HHV Gecikme İlişkili Transkript - HHV Latency Associated Transcript
HHV Gecikme İlişkili Transkript ( HHV LAT ) uzunluktadır RNA uzun süreli veya barındırma hücrelerinde biriken latent , İnsan Herpes Virüsü (HHV) enfeksiyonları. LAT RNA, viral DNA'nın belirli bir bölgesinden genetik transkripsiyon ile üretilir . LAT, viral genomu düzenler ve enfekte olmuş konakçı hücrenin normal aktivitelerine müdahale eder.
Herpes virüsü, bir rezervuar virüs popülasyonunun konakçı sinir hücrelerinde uzun süre hayatta kaldığı yaşam boyu enfeksiyon oluşturabilir . Bu tür uzun süreli Herpes enfeksiyonu, gizli enfeksiyon olarak bilinen bir hücresel enfeksiyon modu gerektirir . Gizli enfeksiyon sırasında, konakçı hücrenin metabolizması bozulur. Enfekte hücre normalde organize bir ölüme maruz kalırken veya bağışıklık sistemi tarafından uzaklaştırılırken , LAT üretiminin sonuçları bu normal süreçlere müdahale eder.
Gecikme, litik enfeksiyondan ayırt edilir ; litik enfeksiyonda birçok Herpes virüsü partikülü üretilir ve daha sonra konak hücreyi patlatır veya parçalar . Litik enfeksiyon bazen "üretken" enfeksiyon olarak bilinir. Gizli hücreler, virüsü uzun süreler boyunca barındırır, daha sonra bazen semptomatik Herpes semptomlarının tekrarlamasına yol açabilen üretken enfeksiyona dönüşür .
Gecikme sırasında, enfekte hücrelerde biriken LAT hariç, Herpes DNA'sının çoğu inaktiftir. LAT'yi kodlayan HHV DNA bölgesi, LAT-DNA olarak bilinir. Eklemeden sonra LAT, 8.3 kb LAT-DNA'dan üretilen 2.0 kilobazlık bir transkripttir (veya intron ). LAT-DNA içeren DNA bölgesi, Gecikme İlişkili Transkript Bölgesi olarak bilinir .
LAT esas olarak iki işlevi yerine getirir: apoptozu baskılar, böylece latent olarak enfekte olmuş konakçı hücreler rezervuar için hayatta kalır ve latent enfeksiyon sırasında litik genlerin ekspresyonunu bastırır.
litik gen regülasyonu
HHV Enfekte Hücre Polipeptidi 0 (ICP0) geni, litik enfeksiyon sırasında çok erken eksprese edilir ve bu nedenle ani-erken Herpes geni olarak adlandırılır . 1991'de Farrell ve meslektaşları 2.0 kb LAT intronunun 5' ucunda ICP0 geni için 750 bazlı bir antisens RNA tamamlayıcısı ile sona erdiğini bildirdi.
2005 yılında, Harvard Tıp Okulu'ndan Qing-Yin Wang ve meslektaşları, LAT-negatif ve LAT-pozitif virüs suşlarını karşılaştıran tahlilleri kullanarak, nöronlarda LAT ifadesinin, ICP4 ve Timidin Kinaz dahil olmak üzere birçok litik gen ürününün ifadesini bastırdığı sonucuna vardılar. LAT ekspresyonu Histonlarda değişikliklere neden olur , böylece viral DNA'nın bölümlerini heterokromatin olarak bilinen üretken olmayan bir forma dönüştürür .
Simian varicella virüsü (SVV), SVV LAT olarak bilinen bir HHV LAT homologunu ve SVV-ORF61 (Açık Okuma Çerçevesi) olarak bilinen bir HHV ICP0 analogunu ifade eden bir Varicellovirüstür ( Alfaherpesvirinae Alt Ailesinin bir Cinsi ). SVV LAT, SVV-ORF61'in bir antisens kopyasını içerecek ve gecikme sırasında SVV LAT ifadesinin, ORF61 ve diğer hemen erken SVV gen ürünlerinin ifadesini aşağı regüle edeceği şekilde kodlanmıştır.
kromatin izolatörü
LAT DNA, aktive edilmiş LAT-DNA ile kromatin izolatörü olarak adlandırılan aktif olmayan litik viral DNA arasında bir aktivasyon sınırı içerir . CCCTC bağlayıcı faktör ( CTCF ), bazı insan hücrelerinde doğal olarak oluşan bir çinko parmak proteinidir. CTCF, hücre çekirdeğine lokalizedir. CTCF'nin hedef DNA dizileri veya motifleri ile bağlanarak insan lineer dsDNA'sının ekspresyonunu doğal olarak düzenlediği gösterilmiştir . CTCF DNA bağlanma transkripsiyon hazır oluşumuna neden olabilir ökromatin ile histon H3 -acetylating bağlı CTCF için sonuçlar bağlama aktivitesi. Histonun asetilasyonu, DNA'nın RNA'ya ve daha sonra protein ürünlerine transkripsiyonunu destekler .
Mart 2006'da Florida Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yapılan bir araştırma, Herpes virüsü genomunun ekspresyonunun, kısmen CTCF'nin CTCF-bağlama motiflerine bağlanmasıyla düzenlenebileceğini göstermiştir . Araştırmacılar, HHV DNA üzerinde dizi analizi ve kantitatif genomik tahliller kullandılar. U. Florida çalışmasında, LAT bölgesinin 1.5k-bp (baz çifti) bölgesi içinde bir CTCF bağlayıcı bölge içerdiği ve "kromatin yalıtkanı benzeri bir element" içerdiği bulundu. Wistar Enstitüsü'nde yürütülen bir Mayıs 2007 çalışması , LAT CTCF-bağlama motifini LAT intronunun 800-bp'lik bir dizisine lokalize etti ve bölgenin, aksi takdirde litik protein HHV Enfekte Hücre Polipeptidini üretecek olan bastırılmış kromatinden aktifleştirilmiş LAT kromatini izole ettiğini gösterdi. 0 (ICP0) .
Hücresel yolların girişimi
HSV-1 LAT'ın bir bölümünün, mir-LAT olarak adlandırılan enterferans yapan bir mikro RNA'dan (miRNA) oluştuğu iddia edildi . Bu miRNA'nın Transforming Growth Factor -β1 (TGF-β1) ve SMAD3'ü aşağı regüle ettiği gösterilmiştir . Bu etkiler apoptozu veya normal programlanmış hücre ölümünü engeller . Bununla birlikte, HSV apoptozu aşağı regüle etmesine rağmen, belirli miRNA deneysel bir eser olarak görülmeye başlandı ve sonuç olarak kağıt geri çekildi.
Diğer araştırmalar, LAT'ın ilk 4.658 nükleotidinden elde edilen ürünlerin kaspaz -8 ve kaspaz-9 hücresel ölüm faktörlerini inhibe ettiğini gösterdi . Ayrıntılı araştırmalar göstermiştir ki, TGF-p1 ve Smad3 ekspresyonuna olmayan müdahale RNA'yı üreten, ama ekspresyonunu azaltmak LAT HHV-8 Trombospondin -1 proteini (THBS-1). Buna karşılık, THBS-1'in aşağı regülasyonu, apoptozu baskılayarak TGF-β1 ve SMAD3 üretimini azaltır.
Protein ürünleri
LAT-DNA'nın ekson kısımları, HHV gecikmesi ile ilgili proteinler veya LR-ORF1 ve LR-ORF2 olarak adlandırılan 17 amino asit uzunluğunda tekrarlara sahip iki protein ürünü üretir. Küçük, bu iki protein hakkında az şey bilinmektedir ( P17588 ve P17589 HHV-1; K4PBJ5 ve Q77CA8 BHV-1), sığır herpesvirüs-1 (BHV-1) 'de ORF2 kaybı gecikme oluşmasına müdahale görünmektedir, ancak. ORF2'nin DNA bağlama özelliklerine sahip olduğu gösterilmiştir. Apoptozun inhibisyonundan sorumlu görünüyor.