Kesirli öldürme - Fractional kill
Olarak onkoloji , bir yuvarlak olması kemoterapi tüm öldürmez hücreleri bir in tümör olarak adlandırılan tam olarak anlaşılamamıştır olgudur fraksiyonel öldürmek veya fraksiyonel hücre ölümü .
Kesirli öldürme hipotezi, belirli bir süre boyunca uygulanan tanımlanmış bir kemoterapi konsantrasyonunun, mutlak hücre sayısından bağımsız olarak bir popülasyondaki hücrelerin sabit bir kısmını öldüreceğini belirtir. Katı tümörlerde, tümörün ilaca zayıf erişimi, öldürülen tümör hücrelerinin fraksiyonunu sınırlayabilir, ancak fraksiyonel öldürme hipotezinin geçerliliği, löseminin hayvan modellerinde ve ayrıca ilacın kullanıldığı insan lösemi ve lenfoma modellerinde kurulmuştur. erişim sorunu daha azdır.
Her tedavide hücrelerin sadece bir kısmı öldüğünden, tümörün boyutunu küçültmeye devam etmek için tekrarlanan dozlar uygulanmalıdır. Mevcut kemoterapi rejimleri, ilaç tedavisini döngüler halinde uygular ve tedavilerin sıklığı ve süresi hastaya toksisite nedeniyle sınırlıdır. Amaç, ardışık kesirli öldürmelerle tümör popülasyonunu sıfıra indirmektir. Örneğin, kemoterapi döngüsü başına %99 öldürme olduğu varsayıldığında, 10 11 hücreli bir tümör, altı tedavi döngüsü ile bir hücreden daha azına indirgenecektir: 10 11 * 0.01 6 < 1. Bununla birlikte, tümör aynı zamanda tedavi sırasında yeniden büyüyebilir. tedaviler arasındaki aralıklar, her bir fraksiyonel öldürmenin net azalmasını sınırlandırır.
Kesirli öldürmenin belirtilen nedeni: hücre döngüsü etkileri
Tedaviye yanıt olarak tümörlerin fraksiyonel öldürülmesinin , kemoterapi ilaçlarının hücre döngüsü özgüllüğünden kaynaklandığı varsayılmaktadır . Ara-C olarak da bilinen bir DNA sentezi inhibitörü olan sitarabin , klasik hücre döngüsü fazına özgü ajan olarak belirtilir. Kemoterapi dozlama programları, sitarabin'in yalnızca hücre döngüsünün DNA sentezi (S) fazında etkili olmasının beklendiği gerçeğine dayanarak optimize edilmiştir . Bununla tutarlı olarak, lösemi hastaları, 24 saatte bir yerine 12 saatte bir verilen sitarabin tedavilerine daha iyi yanıt verir. Bu bulgu, bu lösemi hücrelerinde S fazının 18-20 saat sürmesi ve 24 saatte bir verilmesi durumunda bazı hücrelerin ilacın sitotoksik etkisinden kurtulmasını sağlamasıyla açıklanabilir. Ancak, aşağıda açıklandığı gibi alternatif açıklamalar mümkündür.
Hücre döngüsü fazına özgü olduğu belgelenen ilaçlarda hücre döngüsü etkisinin olmaması
Hücrelerin hücre döngüsünün belirli bir noktasından apoptoza girip girmediği konusunda çok az doğrudan bilgi mevcuttur . Bu konuyu ele alan bir çalışmada , her birinin etkilerini hücre döngüsünün belirli bir aşamasında gösterdiği belgelenmiş olan aktinomisin D1 , kamptotesin veya afidikolin ile muamele edilmiş senkronize hücrelerin akış sitometrisi veya elüsyonu kullanılmıştır . Şaşırtıcı bir şekilde, yazarlar, ajanların her birinin hücre döngüsünün tüm aşamalarında apoptozu indükleyebildiğini bulmuşlardır; bu, ilaçların apoptozu indüklediği mekanizmanın, ilaçların biyokimyasal hedeflerinden bağımsız olabileceğini düşündürmektedir. Aslında, sitarabin'in S-faz özgüllüğüne ilişkin literatürde bir iz, sitarabin'in daha sonraki makalelerin referans gösterdiği, bildirilen biyokimyasal etki alanına dayalı olarak S-faz özgüllüğünü basitçe varsayan çalışmalara yol açar. Kamptotesin için hücre döngüsü etkisinin olmaması da yakın zamanda bir canlı hücre mikroskobu çalışmasında rapor edilmiştir.
Protein seviyelerinde hücreden hücreye varyasyon
Spencer ve ark. protein konsantrasyonlarındaki hücreden hücreye değişkenliğin, TRAIL (TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligand) ile tedavi durumunda fraksiyonel öldürmeye katkıda bulunabileceği olasılığını yükseltir . TRAIL, şu anda bir kanser tedavisi olarak geliştirilmekte olan insan vücuduna özgü bir liganddır. Spencer ve ark. Homojen ortamlarda yetiştirilen genetik olarak özdeş popülasyonlarda bile, birkaç hücre hattında tek bir hücre seviyesinde gözlemlenen fraksiyonel öldürme. Bu makale, bu hücre dizilerinin ikisindeki geleneksel açıklamayı (hücre döngüsü etkileri) dışladı ve hücresel başlangıç koşullarındaki rastgele varyasyonun bazı hücrelerin ölmesine ve diğerlerinin hayatta kalmasına neden olduğu hipotezini destekleyen kanıtlar sağladı.