Etanol metabolizması - Ethanol metabolism

Etanol , bir alkol içinde bulunan doğada ve alkollü içecekler , bir metabolize kompleks ile katabolik metabolik yol . İnsanlarda, etanolün önce asetaldehite ve daha sonra asetik asit ve asetil-CoA'ya işlenmesinde birkaç enzim yer alır . Asetil-CoA bir kez oluştuğunda, sonuçta hücresel enerji üreten ve su ve karbondioksit salan sitrik asit döngüsü için bir substrat haline gelir . Enzim varlığı ve mevcudiyetindeki farklılıklar nedeniyle, insan yetişkinleri ve fetüsleri etanolü farklı yollardan işler. Bu enzimlerdeki gen varyasyonu, bireyler arasında katalitik etkinlikte varyasyona yol açabilir. Karaciğer, bu enzimlerin yüksek konsantrasyonu nedeniyle etanolü metabolize eden ana organdır.

İnsan metabolik fizyolojisi

Etanol ve evrim

Ortalama insan sindirim sistemi  , içeriğinin fermantasyonu yoluyla günde yaklaşık 3 g etanol üretir . Etanolün katabolik bozunması bu nedenle yalnızca insanların değil, bilinen tüm organizmaların yaşamı için gereklidir. Etanol'ü oksitlemek için kullanılan enzimlerdeki belirli amino asit dizileri, 3.5  bya'nın üzerinde son ortak ataya geri dönerek korunur (değişmez) . Böyle bir işlev gereklidir, çünkü tüm organizmalar, başta yağ asidi sentezi , gliserolipid metabolizması ve safra asidi biyosentezi olmak üzere çeşitli yollarla küçük miktarlarda alkol üretir . Vücudun alkolleri katabolize etmek için bir mekanizması olmasaydı, vücutta birikir ve toksik hale gelirdi. Bu, aynı zamanda sülfotransferaz tarafından da alkol katabolizmasının evrimsel bir gerekçesi olabilir .

fizyolojik yapılar

Biyolojik sistemlerde temel bir düzenleme teması, özelleşmiş doku ve organlarda artan karmaşıklığın , işlevin daha fazla özgüllüğüne izin vermesidir. Bu, insan vücudunda etanolün işlenmesi için gerçekleşir. Oksidasyon reaksiyonları için gerekli enzimler belirli dokularla sınırlıdır. Özellikle, alkol katabolizmasının birincil bölgesi olan karaciğerde bu tür enzimlerin çok daha yüksek konsantrasyonları bulunur . Genlerdeki varyasyonlar alkol metabolizmasını ve içme davranışını etkiler.

Termodinamik hususlar

enerji termodinamiği

Enerji hesaplamaları

Etanolden karbon dioksit ve suya reaksiyon, üç adımda ilerleyen karmaşık bir reaksiyondur . Aşağıda, her adım için Gibbs serbest oluşum enerjisi , CRC'de verilen ΔG f değerleri ile gösterilmiştir .

Tam tepki:
Cı 2 H 6 O (etanol) → Cı 2 H 4 O (asetaldehit) → Cı 2 H 4 O 2 (asetik asit) → asetil-CoA → 3H 2 O + 2CO 2 .
ΔG f = Σ ΔG fp − ΔG fo

Adım bir

C 2 H 6 O(etanol) + NAD + → C 2 H 4 O(asetaldehit) + NADH + H +
Etanol:-174.8 kJ/mol
Asetaldehit :-127.6 kJ/mol
ΔG f1 =-127.6 kJ/mol +174.8 kJ/mol =47,2 kJ/mol (endergonik)
ΣΔG f =47,2 kJ/mol (endergonik, ancak bu, NAD + ' nın eşzamanlı azalmasını dikkate almaz .)

İkinci adım

C 2 H 4 O(asetaldehit) + NAD + + H 2 O → C 2 H 4 O 2 (asetik asit) + NADH + H +
Asetaldehit:-127.6 kJ/mol
Asetik asit :−389,9 kJ/mol
ΔG f2 =-389,9 kJ/mol +127.6 kJ/mol =−262,3 kJ/mol (
ekzergonik ) ΣΔG f =−262,3 kJ/mol +47,2 kJ/mol =−215.1 kJ/mol ( egzergonik , ancak yine bu, NAD + ' nın indirgenmesini dikkate almaz .)

Adım üç

C 2 H 4 O 2 (asetik asit) + CoA + ATP → Asetil-CoA + AMP + PP i

(Gibbs enerjisi bir durum fonksiyonu olduğundan, termodinamik değerlerin olmaması nedeniyle Asetil-CoA oluşumunu (3. adım) atlıyoruz.)

Asetik asidin oksidasyonu için elimizde:
Asetik asit:−389.9 kJ/mol
3H 2 O + 2CO 2 :−1 500 .1 kJ/mol
ΔG f4 =-1500 kJ/mol +389,6 kJ/mol =−1 110 .5 kJ/mol (
egzergonik ) ΣΔG f =-1 110 .5 kJ / mol -215.1 kJ/mol =-1 325 , 6 kJ/mol (ekzergonik)

Hesaplamaların tartışılması

Alkolün katabolizması sonuna kadar giderse, o zaman çok ekzotermik bir olayımız olur. 1325 kJ/mol enerji. Reaksiyon, içki içtikten sonra idrarla asetik asit atıldığı için meydana gelen metabolik yollarda kısmen durursa, alkolden neredeyse aynı miktarda enerji elde edilemez, aslında sadece215.1 kJ/mol . En azından, enerji verimi ile ilgili teorik limitler şu şekilde belirlenir:-215,1 kJ/mol için-1 325 .6 kJ/mol . Bu reaksiyondaki 1. adımın endotermik olduğuna dikkat etmek de önemlidir.47.2 kJ/mol alkol veya etanol molekülü başına yaklaşık 3 molekül adenozin trifosfat (ATP).

Organik reaksiyon şeması

Reaksiyonun adımları

Reaksiyon yollarının ilk üç adım etanolden yol asetaldehit için asetik asit ile asetil-CoA'nın . Asetil-CoA bir kez oluştuğunda, doğrudan sitrik asit döngüsüne girmekte serbesttir . Bununla birlikte, alkollü koşullar altında, sitrik asit döngüsü, etanol oksidasyonundan türetilen NADH'nin fazlalığı nedeniyle durmuştur. Ortaya çıkan asetat yedeklemesi, asetaldehit dehidrojenaz için reaksiyon dengesini asetaldehite doğru kaydırır . Asetaldehit daha sonra birikir ve hücresel makromoleküllerle kovalent bağlar oluşturmaya başlar ve sonunda hücrenin ölümüne yol açan toksik eklentiler oluşturur. Etanol oksidasyonundan kaynaklanan bu aynı NADH fazlalığı, karaciğerin NADH üreten yağ asidi oksidasyonundan NADH tüketen yağ asidi sentezine doğru hareket etmesine neden olur. Sonuç olarak ortaya çıkan bu lipogenezin , en azından büyük ölçüde alkolik yağlı karaciğer hastalığının patogenezinin altında yattığına inanılmaktadır .

Gen ifadesi ve etanol metabolizması

İnsan yetişkinlerde asetaldehite etanol

İnsan erişkinlerinde etanol , esas olarak hepatik enzim alkol dehidrojenaz IB (sınıf I), beta polipeptit (ADH1B, EC 1.1.1.1) aracılığıyla NAD + kullanılarak asetaldehide oksitlenir . Bu enzimi kodlayan gen, kromozom 4 lokusunda bulunur. Bu gen tarafından kodlanan enzim, alkol dehidrojenaz ailesinin bir üyesidir. Bu enzim ailesinin üyeleri etanol, retinol , diğer alifatik alkoller, hidroksisteroidler ve lipid peroksidasyon ürünleri dahil olmak üzere çok çeşitli substratları metabolize eder . Alfa, beta ve gama alt birimlerinin çeşitli homo ve heterodimerlerinden oluşan bu kodlanmış protein, etanol oksidasyonu için yüksek aktivite sergiler ve etanol katabolizmasında önemli bir rol oynar. Alfa, beta ve gama alt birimlerini kodlayan üç gen, bir gen kümesi olarak genomik bir segmentte tandem olarak düzenlenir.

İnsan fetüslerinde asetaldehite etanol

İnsan embriyolarında ve fetüslerinde, ADH enzimleri insan fetal karaciğerinde henüz önemli bir miktara eksprese edilmediğinden (ADH'nin indüksiyonu sadece doğumdan sonra başlar ve yetişkin seviyelerine ulaşması yıllar alır) olduğundan, etanol bu mekanizma yoluyla metabolize edilmez. Buna göre, fetal karaciğer etanol veya diğer düşük moleküler ağırlıklı ksenobiyotikleri metabolize edemez. Fetüslerde etanol, sitokrom P-450 süper ailesinden (CYP) farklı enzimler tarafından, özellikle CYP2E1 tarafından çok daha yavaş oranlarda metabolize edilir. Düşük fetal etanol klirensi hızı, anne karaciğerindeki yetişkin ADH aktivitesi tarafından etanol anne dolaşımından temizlendikten çok sonra, fetal kompartmanın yüksek etanol seviyelerini koruduğuna dair önemli gözlemden sorumludur. Organogenezin başlamasından sonra (gebeliğin yaklaşık 50 günü) çeşitli insan fetal dokularında CYP2E1 ekspresyonu ve aktivitesi tespit edilmiştir. Etanole maruz kalmanın, fetal ve yetişkin dokularda bu enzimin daha fazla indüklenmesini desteklediği bilinmektedir. CYP2E1, Mikrozomal Etanol Oksitleme Sistemine (MEOS) önemli bir katkıda bulunur ve fetal dokulardaki aktivitesinin, maternal etanol tüketiminin toksisitesine önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Etanol ve oksijen varlığında, CYP2E1'in süperoksit radikallerini serbest bıraktığı ve çoklu doymamış yağ asitlerinin 4-hidroksinonenal (HNE) gibi toksik aldehit ürünlerine oksidasyonunu indüklediği bilinmektedir.

Asetaldehitten asetik aside

Metabolik sürecin bu noktasında ACS alkol puan sisteminden yararlanılır. Etanol konsantrasyonunu hacimden bağımsız olarak, fermantasyon ve reaksiyon koordinatlarına dayalı olarak, β-1,6 bağlantısı üzerinden kademeli olarak standartlaştırır. Asetaldehit oldukça kararsız bir bileşiktir ve askorbik asit ( C vitamini ) veya tiamin ( B1 vitamini ) gibi antioksidanlar tarafından söndürülmezse çok toksik olan serbest radikal yapıları hızla oluşturur . Bu serbest radikaller, embriyonik nöral krest hücrelerine zarar verebilir ve ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. Kronik alkoliklerde böbrek ve karaciğerin bu bileşiklere uzun süre maruz kalması ciddi hasara yol açabilir. Literatür ayrıca, bu toksinlerin, akşamdan kalmalarla ilişkili bazı kötü etkilere neden olmada bir eli olabileceğini düşündürmektedir.

Asetaldehitten asetik aside kimyasal dönüşümle ilişkili enzim, aldehit dehidrojenaz 2 ailesidir ( ALDH2 , EC 1.2.1.3). İnsanlarda, bu enzimi kodlayan gen, kromozom 12, lokus q24.2'de bulunur. Bu gende, insanlar arasında katalitik etkinlikte gözlemlenebilir farklılıklara yol açan bir çeşitlilik vardır.

Asetik asitten asetil-CoA'ya

Asetik asidin asetil-CoA'ya dönüşümü ile iki enzim ilişkilidir . Birincisi açil-CoA sentetaz kısa zincirli aile üyesi 2 ACSS2'dir (EC 6.2.1.1). İkinci enzim, mitokondride lokalize olan asetil-CoA sentaz 2'dir (kafa karıştırıcı bir şekilde ACSS1 olarak da adlandırılır ).

Asetil-CoA, su ve karbondioksite

Asetil-CoA bir kez oluştuğunda normal sitrik asit döngüsüne girer .

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma