Argininaz - Arginase

Argininaz
2pha humanarginase.png
İnsan argininin şerit diyagramı I trimer. PDB girişi 2pha
Tanımlayıcılar
EC no. 3.5.3.1
CAS Numarası. 9000-96-8
Veritabanları
IntEnz IntEnz görünümü
BRENDA BRENDA girişi
ExPASy NiceZyme görünümü
KEGG KEGG girişi
MetaCyc metabolik yol
PRIAM profil
PDB yapıları RCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontolojisi AmiGO / QuickGO
Karaciğer arginazı
1hq5.jpg
Tanımlayıcılar
Sembol ARG1
NCBI geni 383
HGNC 663
OMIM 608313
RefSeq NM_000045
UniProt P05089
Diğer veri
EC numarası 3.5.3.1
Yer yer Chr. 6 q23
Argininaz, tip II
Tanımlayıcılar
Sembol ARG2
NCBI geni 384
HGNC 664
OMIM 107830
RefSeq NM_001172
UniProt P78540
Diğer veri
EC numarası 3.5.3.1
Yer yer Chr. 14 q24.1

Enzim ( EC 3.5.3.1 , arginin amidinase , canavanase , L-arjinaz , arginin transamidinase ) a, manganez -içeren enzim . Bu enzim tarafından katalize edilen reaksiyon: arginin + H 2 O → ornitin + üre . Nihai olan enzim bir üre döngüsü . Hayatın her alanında her yerde bulunur.

Yapı ve işlev

Argininaz , üreohidrolaz enzim ailesine aittir .

Arginaz , memelilerde vücudun zararlı amonyağı attığı bir dizi biyokimyasal reaksiyon olan üre döngüsündeki beşinci ve son adımı katalize eder . Spesifik olarak arginaz, L- argininini L- ornitine ve üreye dönüştürür . Memeli arginazı bir trimer olarak aktiftir, ancak bazı bakteriyel arginazlar heksameriktir. Enzim, uygun işlevi sürdürmek için iki molekül metal manganez kümesi gerektirir. Bu Mn 2+ iyonları su ile koordine olur, molekülü yönlendirir ve stabilize eder ve suyun bir nükleofil olarak hareket etmesine ve L-argininine saldırmasına izin vererek onu ornitin ve üreye hidrolize eder.

Çoğu memelide, bu enzimin iki izozimi mevcuttur; birincisi, Argininaz I, üre döngüsünde işlev görür ve esas olarak hepatositlerin (karaciğer hücreleri) sitoplazmasında bulunur. İkinci izozim, Argininaz II, hücre içi arginin / ornitin seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynar. En çok böbrek ve prostatta olmak üzere vücuttaki çeşitli dokuların mitokondrilerinde bulunur. Makrofajlarda, emziren meme bezlerinde ve beyinde daha düşük seviyelerde bulunabilir. İkinci izozim, diğer üre döngüsü enzimlerinin yokluğunda bulunabilir.

Mekanizma

Aktif bölge, Glu227 ile guanidin grubu arasında hidrojen bağıyla L-arginin yerinde tutar. Bu bağlanma, guanidin grubundaki metalle ilişkili hidroksit iyonunun nükleofilik saldırısı için L-argininini yönlendirir. Bu, dört yüzlü bir ara ürünle sonuçlanır. Mangan iyonları tetrahedral bir ara madde olarak hidroksil grubu, hem de gelişmekte olan sp hem stabilize etmek üzere etki 3 NH üzerinde yalnız elektron çifti 2 oluşturulur tetrahedral bir ara madde olarak bir grup.

Arginase'in aktif bölgesi olağanüstü derecede özeldir. Substrat yapısını ve / veya stereokimyayı değiştirmek, enzimin kinetik aktivitesini ciddi şekilde düşürür. Bu özgüllük, substrat ve enzim arasındaki yüksek sayıda hidrojen bağından kaynaklanır; hem alfa karboksilat grubu üzerindeki dört alıcı konumu hem de alfa amino grubu üzerindeki üç konumu doyuran doğrudan veya su ile kolaylaştırılmış hidrojen bağları mevcuttur. NO biyosentezinin bir ara ürünü olan N-hidroksi-L-arginin (NOHA), orta derecede bir arginaz inhibitörüdür. Enzim ile kompleksinin kristal yapısı, metal köprü oluşturan hidroksit iyonunun yerini aldığını ve iki çekirdekli manganez kümesini köprülediğini ortaya koymaktadır.

Ek olarak, 2 (S) -amino-6-boronoheksonik asit (ABH), aynı zamanda doğal substratın katalizinde oluşana benzer bir tetrahedral ara ürün oluşturan bir L-arginin analoğudur ve insan arginaz I'in güçlü bir inhibitörüdür.

Cinsel tepkide rol

Argininaz II, hem erkeklerin hem de kadınların üreme organlarındaki kaslar gibi düz kas dokusunda nitrik oksit (NO) sentaz ile birlikte eksprese edilir . Bu kasların kasılması ve gevşemesi, düz kas dokusunun hızlı gevşemesine neden olan ve normal cinsel tepki için gerekli doku kanlanmasını kolaylaştıran NO sentazına atfedilmiştir. Bununla birlikte, NO sentaz ve arginaz aynı substrat (L-arginin) için rekabet ettiğinden, aşırı eksprese edilen arginaz, NO sentaz aktivitesini ve NO'ya bağlı düz kas gevşemesini, aksi takdirde NO için mevcut olacak olan L-arginin substrat havuzunu tüketerek etkileyebilir. sentaz. Aksine, ABH veya diğer boronik asit inhibitörleri ile arginazın inhibe edilmesi, normal hücresel arginin seviyelerini koruyacak, böylece normal kas gevşemesine ve cinsel tepkiye izin verecektir.

Argininaz, hem erkek ereksiyon işlevinde hem de kadın cinsel uyarılmasında kontrol edici bir faktördür ve bu nedenle her iki cinste cinsel işlev bozukluğunun tedavisi için potansiyel bir hedeftir. Ek olarak, diyetin ilave L-arginin ile takviye edilmesi, her enzim için ekstra substrat sağlayarak arginaz ve NO sentaz arasındaki rekabet miktarını azaltacaktır.

Patoloji

Argininaz eksikliği tipik olarak, argininin karaciğer izoformu olan arginin I fonksiyonunun azalması anlamına gelir. Bu eksikliğe genellikle hiperarjininemi veya arginemi adı verilir . Bozukluk kalıtsal ve otozomal resesiftir. Karaciğer hücrelerinde azalmış arginaz aktivitesi ile karakterizedir . Kalıtımsal kusurların en nadir olarak kabul edilir ureagenesis . Diğer üre döngüsü bozukluklarından farklı olarak argininaz eksikliği, üreagenezi tamamen engellemez. Argininaz fonksiyonunun devamı için önerilen bir neden, arginaz I eksikliği olan deneklerin böbreklerinde artmış arginaz II aktivitesi ile önerilmektedir. Araştırmacılar, arginin birikiminin, arginin II ekspresyonunu artırdığına inanıyor. Böbrekteki enzimler daha sonra üreagenezi katalize edecek ve karaciğerdeki argininaz I aktivitesindeki bir azalmayı bir şekilde telafi edecektir. Kan dolaşımından fazla arginin ve amonyağı uzaklaştırmanın bu alternatif yöntemi nedeniyle , arginaz eksikliği olan denekler, diğer üre döngüsü kusurlarına sahip olanlara göre daha uzun ömre sahip olma eğilimindedir.

Bozukluğun semptomları arasında nörolojik bozukluk, demans , büyüme geriliği ve hiperamonyemi yer alır. Hastalığın bazı semptomları diyet kısıtlamaları ve farmasötik gelişmeler yoluyla kontrol edilebilirken , şu anda hiçbir tedavi veya tamamen etkili tedavi mevcut değildir.

Referanslar

Dış bağlantılar