Ağrı - Agrin
| Agrin NtA alan adı | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tanımlayıcılar | |||||||||
| Sembol | NTA | ||||||||
| Pfam | PF03146 | ||||||||
| InterPro | IPR004850 | ||||||||
| SCOP2 | 1jc7 / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Agrin , en iyi karakterize edilen rolü embriyogenez sırasında nöromüsküler kavşağın gelişiminde olan büyük bir proteoglikandır . Agrin, sinaptogenez sırasında asetilkolin reseptörlerinin toplanmasına katılımına dayanarak adlandırılmıştır . İnsanlarda bu protein, AGRN geni tarafından kodlanır .
Bu proteinin proteaz inhibitörlerine homolog dokuz alanı vardır. Diğer dokularda ve gelişimin diğer aşamalarında da işlevleri olabilir. Glomerüler bazal membranda önemli bir proteoglikan bileşenidir ve renal filtrasyon ve hücre-matriks etkileşimlerinde rol oynayabilir.
Agrin hedefli otoantikorlar, miyastenia graviste seyrek olarak gözlenmiştir .
keşif
Agrin ilk olarak Stanford Üniversitesi'ndeki UJ McMahan laboratuvarı tarafından tanımlandı.
Hareket mekanizması
İnsanlarda gelişim sırasında motor nöron aksonlarının büyüyen ucu agrin adı verilen bir protein salgılar. Salgılandığında, agrin iskelet kası yüzeyindeki birkaç reseptöre bağlanır. Nöromüsküler kavşağın (NMJ) oluşumu için gerekli görünen reseptöre MuSK reseptörü (Kas spesifik kinaz) denir . MuSK bir reseptör tirozin kinazdır - yani, kendi üzerinde ve reseptörün sitoplazmik alanını bağlayan proteinler üzerindeki belirli tirozinlere fosfat moleküllerinin eklenmesine neden olarak hücresel sinyalleşmeyi indükler.
MuSK'ya ek olarak, agrin, kas yüzeyinde distroglikan ve laminin dahil olmak üzere diğer birçok proteini bağlar . NMJ'yi stabilize etmek için bu ek bağlama adımlarının gerekli olduğu görülmektedir.
NMJ oluşumunda Agrin ve MuSK'nın gerekliliği, öncelikle nakavt fare çalışmaları ile gösterilmiştir. Her iki protein için de eksik olan farelerde, nöromüsküler kavşak oluşmaz. Diğer birçok protein de NMJ'yi içerir ve bütünlüğünü korumak için gereklidir. Örneğin MuSK , Wnt sinyal yolunda bulunan " darmadağınık " (Dvl) adlı bir proteini de bağlar . Dvl'nin inhibisyonu kümelemeyi engellediğinden, AChR'lerin MuSK aracılı kümelenmesi için Dvl ayrıca gereklidir.
sinyalizasyon
Sinir, agrin salgılayarak MuSK reseptörünün fosforilasyonuna neden olur .
MuSK reseptörünün kümelenme için gerekli olan kazein kinaz 2'yi işe aldığı görülüyor .
Adlı bir protein rapsyn sonra ilave kümeleme indükleme, birincil MuSK skafold için işe asetilkolin reseptörleri (AChR). Bu ikincil iskele olarak düşünülür. Dok-7 adlı bir proteinin ikincil yapı iskelesinin oluşumu için ek olarak gerekli olduğu gösterilmiştir; görünüşe göre MuSK fosforilasyonundan sonra ve asetilkolin reseptörleri kümelenmeden önce toplanır.
Yapı
Agrin'in birincil yapısı içinde üç potansiyel heparan sülfat (HS) bağlanma bölgesi vardır, ancak bunlardan sadece ikisinin, protein eksprese edildiğinde HS zincirleri taşıdığı düşünülmektedir.
Aslında, bir çalışma, sentetik ajanları indükleyerek en az iki bağlanma bölgesinin gerekli olduğu sonucuna varmıştır. Agrin fragmanları, MuSK reseptörünün fosforilasyonunun yanı sıra asetilkolin reseptör agregasyonunu indüklediğinden, araştırmacılar onları birleştirdi ve varyantın fosforilasyonu tetiklemediğini buldu. Ayrıca, agrinin G3 alanının çok plastik olduğu, yani daha iyi bir uyum için bağlayıcı ortaklar arasında ayrım yapabileceği gösterilmiştir.
Agrin proteinine kovalent olarak bağlanan heparan sülfat glikozaminoglikanların AChR'nin kümelenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. İskelet kası hücre kültürüne klorat eklenmesi yoluyla doğru heparan sülfat oluşumuna müdahale, spontan asetilkolin reseptör (AChR) kümelenme sıklığında bir azalmaya neden olur. Yalnızca doğrudan agrin protein çekirdeğine bağlanmak yerine ikincil yapı iskelesinin bir takım bileşenlerinin heparan sülfat yan zincirleri ile etkileşime girmesi olabilir.
Glomerüler veya alveolar bazal membranda agrine bağlı HS için vaskülatür içinde anyonik makromoleküllerin tutulmasında bir rol de öne sürülmüştür .
Araştırma
Agrin osteoartrit ile ilişkili olarak araştırılmaktadır. Ek olarak, Hippo sinyal yolunu aktive etme yeteneği ile agrin, tümör mikroçevresinde anahtar bir proteoglikan olarak ortaya çıkmaktadır .
Referanslar
Dış bağlantılar
- UCSC Genom Tarayıcısında insan AGRN genom konumu ve AGRN gen ayrıntıları sayfası .