X-inaktivasyonu - X-inactivation

Kaplumbağa kabuğu ve patiska kedilerin renklenmesi, X inaktivasyonunun gözle görülür bir tezahürüdür. Bir kürk renklendirme geninin siyah ve turuncu alelleri , X kromozomunda bulunur. Herhangi bir kürk parçası için, bir alel taşıyan bir X kromozomunun inaktivasyonu, diğer aktif alelin kürk rengiyle sonuçlanır.
Mitoz geçiren dişi insan embriyonik hücrelerinde rastgele X kromozomu inaktivasyonunun süreci ve olası sonuçları . 1.Dişi insanın erken evre embriyonik hücresi 2.Maternal X kromozomu 3.Paternal X kromozomu 4.Mitoz ve rastgele X-kromozomu inaktivasyon olayı 5.Paternal kromozom bir yavru hücrede rastgele, anne kromozomu diğer 6 hücrede inaktive edilir .Baba kromozomu her iki yavru hücrede de rastgele inaktive edilir 7.Maternal kromozom her iki yavru hücrede de rastgele inaktive edilir 8.Üç olası rastgele kombinasyon sonucu







Dişi hücrenin çekirdeği. Üst: Her iki X kromozomu da FISH tarafından tespit edilir . Alt: Bir DNA lekesi ( DAPI ) ile boyanmış aynı çekirdek . Barr gövdesi okla gösterilir, etkin olmayan X'i (Xi) tanımlar.
Bir interfaz dişi insan fibroblast hücresi. Oklar , hücre çekirdeğindeki (solda) DNA üzerindeki ( DAPI ) cinsiyet kromatini ve buna karşılık gelen X kromatini (sağda) gösterir.
Solda: DNA (DAPI) lekeli çekirdek. Ok, Barr gövdesinin(Xi) konumunu gösterir. Sağda: DNA ile ilişkili histon proteini tespit edildi
Şekil, yetişkin dişi fareden alınan fibroblast hücrelerinde Xist için birleştirilmiş bir RNA-DNA FISH deneyinden alınan konfokal mikroskopi görüntülerini gösterir ve Xist RNA'nın X-kromozomlarından yalnızca birini kapladığını gösterir. Xist RNA'dan gelen RNA FISH sinyalleri, etkin olmayan X-kromozomunu (Xi) işaretleyen kırmızı renkte gösterilir. Xist lokuslarından gelen DNA FISH sinyalleri, hem aktif hem de aktif olmayan X kromozomlarını (Xa, Xi) işaretleyen sarı renkte gösterilir. Çekirdek ( DAPI lekeli) mavi renkle gösterilmiştir. Şekil şuradan uyarlanmıştır:.

X inaktivasyonu ( İngiliz genetikçi Mary Lyon'dan sonra Lyonizasyon olarak da adlandırılır ), therian dişi memelilerde X kromozomunun kopyalarından birinin inaktive edildiği bir süreçtir . Aktif olmayan X kromozomu, heterokromatin adı verilen transkripsiyonel olarak aktif olmayan bir yapıya paketlenerek susturulur . Olarak hemen hemen tüm dişi memeli, birçok X kromozomu iki kat olan X-inaktivasyon önler bunları, iki X kromozomu gen ürünleri olarak erkeklerde tek (bakınız X kromozomu tek bir kopyasını sahiptirler dozaj telafi ).

İnsanlar gibi plasental memelilerde hangi X kromozomunun inaktive edileceğinin seçimi rastgeledir , ancak bir X kromozomu inaktive edildiğinde, hücrenin ve organizmadaki soyundan gelenlerin (hücre hattı) ömrü boyunca inaktif kalacaktır. Bir organizmada hücre çizgileri arasında eşit olmayan bir şekilde dağılmış olan X inaktivasyonu ( çarpık X inaktivasyonu ) yaygın olarak meydana gelir.

Plasental memelilerdeki rastgele X inaktivasyonundan farklı olarak, keselilerdeki inaktivasyon, yalnızca babadan türetilen X kromozomu için geçerlidir.

mekanizma

Kemirgenlerde X kromozomu aktivasyon döngüsü

Aşağıdaki paragraflar yalnızca kemirgenlerle ilgilidir ve memelilerin çoğunda XI'yi yansıtmaz. X inaktivasyonu, kadın yaşamı boyunca X kromozomunun aktivasyon döngüsünün bir parçasıdır. Yumurta ve döllenmiş zigot başlangıçta maternal transkriptleri kullanır ve tüm embriyonik genom, zigotik genom aktivasyonuna kadar susturulur. Bundan sonra, tüm fare hücreleri , 4-8 hücre evresindeki embriyolarda babadan türetilmiş X kromozomunun erken, damgalanmış bir inaktivasyonuna uğrar . Ekstraembriyonik dokular (doğuran plasenta ve embriyo destekleyen diğer dokular) bu erken baskılı inaktivasyon korumak ve bu şekilde yalnızca maternal X kromozomu bu dokularda aktiftir.

Erken blastosistte , bu ilk damgalanmış X inaktivasyonu, iç hücre kütlesinin hücrelerinde ( embriyonu oluşturan) tersine çevrilir ve bu hücrelerde her iki X kromozomu da tekrar aktif hale gelir. Bu hücrelerin her biri daha sonra bağımsız ve rastgele bir şekilde X kromozomunun bir kopyasını etkisiz hale getirir. Bu inaktivasyon olayı, germ hattı dışında bireyin yaşamı boyunca geri döndürülemez. Mayoz girişinden önce dişi germ hattında, X inaktivasyonu tersine çevrilir, böylece mayozdan sonra tüm haploid oositler tek bir aktif X kromozomu içerir.

genel bakış

Xi işaretleri etkin, Xa aktif X kromozomu. X P babayı, X M ise annenin X kromozomunu belirtir. Yumurta ( X M taşıyan ), bir sperm tarafından (Y veya X P taşıyan) döllendiğinde, diploid bir zigot oluşur. Zigottan yetişkin aşamasına, yeni nesil yumurtalara kadar, X kromozomu aşağıdaki değişikliklere uğrar:

  1. Xi P Xi M zigot → zigotik genom aktivasyonuna uğrayarak şunlara yol açar:
  2. Xa P Xa Mbaskılı (babadan) X-inaktivasyonundan geçiyor, bu da şunlara yol açıyor :
  3. Xi P Xa M → erken blastosist aşamasında X aktivasyonuna uğrayarak aşağıdakilere yol açar:
  4. Xa P Xa M → blastosist aşamasında embriyonik soyda (iç hücre kütlesi) rastgele X inaktivasyonuna uğrayarak:
  5. Xi P Xa M TD Xa P Xi M → gören X reaktivasyon olarak primordiyal üreme hücrelerinde önce mayoz , giden:
  6. Mayotik tutuklamada Xa M Xa P diploid germ hücreleri. Mayoz I sadece yumurtlama ile tamamlandığı için , insan germ hücreleri gelişimin ilk haftalarından ergenliğe kadar bu aşamada bulunur. Mayoz bölünmenin tamamlanması şunlara yol açar:
  7. Xa M VE Xa P haploid eşey hücreleri (yumurtalar).

X aktivasyon döngüsü en iyi farelerde incelenmiştir, ancak insanlarda çok sayıda çalışma vardır. Kanıtların çoğu farelerden geldiği için yukarıdaki şema farelerdeki olayları temsil etmektedir. Mayoz bölünmenin tamamlanması burada açıklık için basitleştirilmiştir. Adım 1-4, in vitro döllenmiş embriyolarda ve farklılaşan kök hücrelerde incelenebilir; X-reaktivasyonu gelişmekte olan embriyoda gerçekleşir ve bunu takip eden (6-7) adım kadın vücudunda gerçekleşir, bu nedenle incelenmesi çok daha zordur.

Zamanlama

Her işlemin zamanlaması türe bağlıdır ve çoğu durumda kesin zaman aktif olarak tartışılır. [Bu tablodaki X inaktivasyonunun insan zamanlamasının tamamı oldukça tartışmalıdır ve ampirik verilerle doğru bir şekilde doğrulanana kadar kaldırılmalıdır]

X kromozomu aktivasyon döngüsündeki ana olayların yaklaşık zamanlaması
İşlem Fare İnsan
1 zigotik genom aktivasyonu 2-4 hücre aşaması 2-8 hücre aşaması
2 Baskılı (baba) X-inaktivasyonu 4-8 hücre aşaması İnsanlarda olup olmadığı belirsiz
3 X aktivasyonu Erken blastosist aşaması Erken blastosist aşaması
4 Embriyonik soyda rastgele X inaktivasyonu (iç hücre kütlesi) Geç blastosist aşaması İmplantasyondan sonra geç blastosist aşaması
5 Mayoz bölünmeden önce ilkel germ hücrelerinde X-reaktivasyonu 4. haftadan 14. haftaya kadar
Hücre nesilleri boyunca inaktivasyon durumunun kalıtımı

Belirli bir X kromozomunu inaktive eden her hücrenin torunları da aynı kromozomu inaktive edecektir. Dişiler X'e bağlı gen için heterozigot olduğunda , kaplumbağa kabuğu kedilerinin renklenmesinde gözlemlenebilen bu fenomen, aynı türdeki çeşitli hücre popülasyonlarının genotipindeki farklılıkları spesifik olarak ifade eden bir terim olan mozaikizm ile karıştırılmamalıdır. bireysel; Farklı bir fenotiple sonuçlanan epigenetik bir değişiklik olan X inaktivasyonu, genotipik düzeyde bir değişiklik değildir . Bireysel bir hücre veya soy için inaktivasyon bu nedenle çarpıktır veya ' rastgele değildir ' ve bu, X'e bağlı genetik bozuklukların kadın 'taşıyıcılarında' hafif semptomlara yol açabilir .

Bir aktif X kromozomunun seçimi

Normal dişiler iki X kromozomuna sahiptir ve herhangi bir hücrede bir kromozom aktif (Xa olarak belirtilir) ve biri aktif olmaz (Xi). Bununla birlikte, fazladan X kromozomu kopyalarına sahip bireyler üzerinde yapılan çalışmalar, ikiden fazla X kromozomu olan hücrelerde hala sadece bir Xa olduğunu ve kalan tüm X kromozomlarının inaktive olduğunu göstermektedir. Bu, kadınlarda X kromozomunun varsayılan durumunun inaktivasyon olduğunu, ancak aktif kalması için her zaman bir X kromozomunun seçildiğini gösterir.

X kromozomu inaktivasyonu zamanı civarında meydana gelen rastgele bir süreç olduğu anlaşılmaktadır gastrülasyon içinde epiblast (embriyo sebebiyet verecek hücreleri) içerir. Maternal ve paternal X kromozomları eşit bir inaktivasyon olasılığına sahiptir. Bu, kadınların erkeklerden yaklaşık %50 daha sık X'e bağlı bozukluklardan muzdarip olmasının bekleneceğini düşündürür (çünkü kadınların iki X kromozomu vardır, erkeklerin ise yalnızca bir kromozomu vardır); ancak gerçekte bu bozuklukların kadınlarda görülme oranı bundan çok daha düşüktür. Bu eşitsizliğin bir açıklaması, inaktive edilmiş X kromozomundaki genlerin %12-20'sinin eksprese olarak kalması ve böylece kadınlara X kromozomu tarafından kodlanan kusurlu genlere karşı ek koruma sağlamasıdır. Bazıları bu eşitsizliğin tercihli (rastgele olmayan) inaktivasyonun kanıtı olması gerektiğini öne sürüyor. Paternal X-kromozomunun tercihli inaktivasyonu, hem keselilerde hem de embriyoyu çevreleyen zarları oluşturan hücre soylarında meydana gelirken, plasental memelilerde ya anneden ya da babadan türetilmiş X-kromozomu farklı hücre dizilerinde etkisiz hale getirilebilir.

X-kromozomu inaktivasyonu için zaman periyodu bu eşitsizliği açıklar. Embriyoya yol açan gastrulasyon sırasında epiblastta inaktivasyon meydana gelir. İnaktivasyon, hücresel düzeyde meydana gelir ve hücre yamalarının aktif olmayan bir maternal X kromozomuna sahip olduğu, diğer yamaların ise aktif olmayan bir paternal X kromozomuna sahip olduğu bir mozaik ekspresyonu ile sonuçlanır. Örneğin, hemofili (X'e bağlı bir hastalık) için dişi bir heterozigoz, karaciğer hücrelerinin yaklaşık yarısının düzgün çalışmasına sahip olacaktır; bu, normal kan pıhtılaşmasını sağlamak için tipik olarak yeterlidir. Şans, önemli ölçüde daha fazla işlevsiz hücreyle sonuçlanabilir; ancak, bu tür istatistiksel uç noktalar olası değildir. Kromozomdaki genetik farklılıklar, bir X kromozomunun inaktivasyona uğrama olasılığını da artırabilir. Ayrıca, bir X-kromozomunun büyümesini engelleyen veya onu yaşayamaz hale getiren bir mutasyona sahip olması durumunda, X'i rastgele inaktive eden hücreler, normal alleli rastgele inaktive eden hücrelere göre seçici bir avantaja sahip olacaktır. Bu nedenle, inaktivasyon başlangıçta rastgele olmasına rağmen, normal bir aleli inaktive eden (mutasyona uğramış aleli aktif bırakan) hücreler sonunda büyüyecek ve neredeyse hepsinin aktifleştirilmiş aynı X kromozomuna sahip olduğu fonksiyonel olarak normal hücrelerle değiştirilecektir.

X kromozomuna bağlanan ve onun inaktivasyonunu önleyen, otozomal olarak kodlanmış bir 'bloke etme faktörü' olduğu varsayılmaktadır. Model, sınırlayıcı bir bloke edici faktör olduğunu varsayar, bu nedenle mevcut bloke edici faktör molekülü bir X kromozomuna bağlandığında, kalan X kromozomu/kromozomları inaktivasyondan korunmaz. Bu model, birçok X kromozomu olan hücrelerde tek bir Xa'nın varlığı ve normal otozom sayısının iki katı olan hücre dizilerinde iki aktif X kromozomunun varlığı ile desteklenir.

X kromozomunda bulunan X inaktivasyon merkezindeki ( XIC ) diziler , X kromozomunun susturulmasını kontrol eder. Varsayımsal bloke etme faktörünün XIC içindeki dizilere bağlanacağı tahmin edilmektedir.

Heterozigot dişilerde X'e bağlı bozuklukların ifadesi

Dişi X heterozigotluğunun etkisi, bir patiska kedinin benzersiz kürk modeli gibi bazı lokalize özelliklerde belirgindir. Bununla birlikte, bu dişilerde hastalık ifadesi gibi lokalize olmayan özelliklerin ifadesini tam olarak anlamak daha zor olabilir.

Erkeklerde X kromozomunun yalnızca bir kopyası bulunduğundan, ifade edilen tüm X-kromozomal genleri (veya popülasyondaki belirli bir gen için birden fazla varyant form olması durumunda aleller ) kromozomun o kopyası üzerinde bulunur. Bununla birlikte dişiler, öncelikle aktif kalan X-kromozomal kopyasında bulunan genleri veya alelleri ifade edecektir. Belirli bir fenotipte bireysel farklılıklara neden olan (yani, o fenotip için popülasyonda gözlemlenen varyasyona neden olan) bir gen veya birden fazla genin durumu göz önüne alındığında, homozigot dişilerde, aleller olarak kromozomun hangi kopyasının inaktive edildiği özellikle önemli değildir. her iki nüshada da aynıdır. Bununla birlikte, nedensel genlerde heterozigot olan dişilerde, kromozomun bir kopyasının diğeri üzerinde etkisiz hale getirilmesi, fenotipik değerleri üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabilir. Bu fenomen nedeniyle, ilgili gen veya genlerde heterozigot olan dişilerde, o gen veya genlerde homozigot olan dişilere göre fenotipik varyasyonda gözlenen bir artış vardır. Fenotipik varyasyonun oynayabileceği birçok farklı yol vardır. Çoğu durumda, heterozigot dişiler asemptomatik olabilir veya X'e bağlı adrenolökodistrofi gibi belirli bir bozukluğun yalnızca küçük semptomlarını gösterebilir .

Heterozigot dişilerde fenotipin farklılaşması, X inaktivasyon çarpıklığının varlığı ile daha da artar. Tipik olarak, her X-kromozomu hücrelerin yarısında susturulur, ancak bir kromozomun tercihli inaktivasyonu meydana geldiğinde bu süreç çarpıktır. Çarpıklığın ya tesadüfen ya da bir kromozomun olumsuz bir mutasyon gibi az ya da çok susturulmasına neden olabilecek bir fiziksel özelliği ile gerçekleştiği düşünülmektedir.

Ortalama olarak, her X kromozomu hücrelerin yarısında inaktive olur, ancak "görünüşte normal" kadınların %5-20'sinde X inaktivasyon eğriliği görülür. Çarpıklığın olduğu durumlarda, çarpıklık oranına bağlı olarak hafiften şiddetliye değişen ifadeyle sonuçlanan geniş bir semptom ifadesi yelpazesi meydana gelebilir. Monozigotik dişi ikizlerin Menkes hastalığının (X'e bağlı bir bozukluk) ekspresyonunda aşırı değişkenliğe sahip olduğu ve bir ikizin ölümüyle sonuçlanan, diğerinin asemptomatik kaldığı , bunun aşırı bir örneği görüldü .

X inaktivasyonu eğriliğinin, inaktivasyona neden olan mekanizmadaki sorunlardan veya kromozomun kendisindeki sorunlardan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte, fenotip ve çarpıklık arasındaki bağlantı hala sorgulanmaktadır ve vaka bazında incelenmelidir. Duchenne ve Becker kas distrofileri (DMD) için heterozigot olan hem semptomatik hem de asemptomatik kadınlara bakan bir çalışma, transkript ifadesi ile çarpık X-İnaktivasyonu arasında belirgin bir bağlantı bulamadı. Çalışma, her iki mekanizmanın da bağımsız olarak düzenlendiğini ve oyunda bilinmeyen başka faktörlerin olduğunu öne sürüyor.

kromozomal bileşen

X kromozomundaki X inaktivasyon merkezi (veya basitçe XIC), X inaktivasyonuna neden olmak için gerekli ve yeterlidir . XIC'yi bir otozom üzerine yerleştiren kromozomal translokasyonlar , otozomun inaktivasyonuna yol açar ve XIC'den yoksun X kromozomları inaktive edilmez.

XIC dört olmayan içeren çevrilen RNA genlerini, Xist , Tsix , JPX ve FTx X inaktivasyonu katılmaktadırlar. XIC ayrıca hem bilinen hem de bilinmeyen düzenleyici proteinler için bağlanma bölgeleri içerir .

Xist ve Tsix RNA'ları

X-etkin olmayan spesifik transkript ( Xist ) geni , kopyalandığı X kromozomunun spesifik susturulmasına aracılık etmekten sorumlu, kodlamayan büyük bir RNA'yı kodlar . Aktif olmayan X kromozomu, Xist RNA tarafından kaplanırken Xa kaplanmaz (Bkz. Sağdaki Şekil). Xist geninden yoksun X kromozomları inaktive edilemez. Xist geninin başka bir kromozoma yapay olarak yerleştirilmesi ve ifade edilmesi, o kromozomun susturulmasına yol açar.

İnaktivasyondan önce, her iki X kromozomu da Xist geninden Xist RNA'yı zayıf bir şekilde eksprese eder. İnaktivasyon süreci sırasında, gelecekteki Xa, Xist'i ifade etmeyi bırakırken, gelecekteki Xi, Xist RNA üretimini önemli ölçüde artırır. Gelecekteki Xi'de, Xist RNA, XIC'den yayılan kromozomu aşamalı olarak kaplar; Xist RNA, Xa'ya lokalize olmaz. Genlerinin susturulması Xi boyunca kısa bir süre Xist RNA tarafından kaplanması sonra meydana gelir.

Xist gibi, Tsix geni de bir proteini kodlamadığına inanılan büyük bir RNA'yı kodlar. Tsix RNA transkripsiyonu antisens Tsix geni Xist geni örtüşen ve bunun anlamı, Xist için transkripsiyonu ters şeridi üzerinde DNA Xist geninden elde edilendir. Tsix, Xist'in negatif düzenleyicisidir; Tsix ekspresyonu olmayan (ve dolayısıyla yüksek seviyelerde Xist transkripsiyonuna sahip olan) X kromozomları, normal kromozomlardan çok daha sık inaktive edilir.

Xist gibi, inaktivasyondan önce, her iki X kromozomu da Tsix geninden Tsix RNA'yı zayıf bir şekilde eksprese eder. X inaktivasyonunun başlangıcında, gelecekteki Xi, Tsix RNA'yı ifade etmeyi bırakır (ve Xist ifadesini arttırır), oysa Xa, birkaç gün boyunca Tsix'i ifade etmeye devam eder.

Rep A, X inaktivasyonu için başka bir uzun kodlamayan RNA, Xist ile çalışan, kodlamayan uzun bir RNA'dır. Rep A, Xist'in antisensi olan Tsix'in işlevini, Xite ifadesinin ortadan kaldırılmasıyla bağlantılı olarak engeller. PRC2'yi çekerek ve böylece X kromozomlarından birini inaktive ederek Tsix bölgesinin metilasyonunu destekler.

susturma

Aktif olmayan X kromozomu, aktif X kromozomunun aksine genlerinin çoğunu ifade etmez. Bu, Xi DNA'sını sıkıştıran ve çoğu genin ekspresyonunu önleyen baskıcı heterokromatin tarafından Xi'nin susturulmasından kaynaklanmaktadır .

Xa ile karşılaştırıldığında, Xi, yüksek düzeyde DNA metilasyonu , düşük düzeyde histon asetilasyonu , düşük düzeyde histon H3 lisin-4 metilasyonu ve yüksek düzeyde histon H3 lisin-9 metilasyonu ve yerleştirilen H3 lisin-27 metilasyon işaretine sahiptir. tarafından Xist tarafından işe PRC2 kompleksi gen susturulmasının ile ilişkili her hangi. PRC2 , DNA hasar tepkisi de dahil olmak üzere çeşitli işlemlerde kromatin sıkışmasını ve kromatin yeniden şekillenmesini düzenler . Ek olarak, makroH2A ( H2AFY ) olarak adlandırılan bir histon varyantı , yalnızca Xi boyunca nükleozomlarda bulunur.

Barr gövdeleri

Xi gibi heterokromatinde paketlenmiş DNA , Xa gibi ökromatinde paketlenmiş DNA'dan daha yoğundur . Aktif olmayan X, çekirdek içinde Barr gövdesi adı verilen ayrı bir gövde oluşturur . Barr gövdesi genellikle çekirdeğin çevresinde bulunur, hücre döngüsü içinde geç çoğalır ve Xi'yi içerdiğinden heterokromatin modifikasyonları ve Xist RNA'yı içerir.

Aktif olmayan X kromozomunda ifade edilen genler

X kromozomu boyunca genlerin bir kısmı, Xi'deki inaktivasyondan kaçar. Xist geni, Xi üzerinde yüksek seviyelerde ifade edilir ve Xa üzerinde ifade edilmez. Diğer birçok gen, inaktivasyondan kaçar; bazıları Xa ve Xi'den eşit olarak ifade edilir ve diğerleri her iki kromozomdan ifade edilirken hala ağırlıklı olarak Xa'dan ifade edilir. İnsan Xi'deki genlerin dörtte birine kadar kaçma yeteneğine sahiptir. Fare üzerinde yapılan araştırmalar, herhangi bir hücre tipinde genlerin %3 ila %15'inin inaktivasyondan kurtulduğunu ve kaçan gen kimliğinin dokular arasında değiştiğini göstermektedir.

İnaktivasyondan kaçan genlerin çoğu, X kromozomunun çoğunluğunun aksine, Y kromozomunda da bulunan genleri içeren X kromozomunun bölgeleri boyunca bulunur . Bu bölgelere psödootozomal bölgeler denir , çünkü cinsiyet kromozomlarındaki genlerin çoğunluğunun aksine, her iki cinsiyetten bireyler bu bölgelerdeki her genin iki kopyasını (bir otozom gibi) alır. Her iki cinsiyetten bireyler bir psödootozomal bölgede her genin iki kopyasını alacağından , dişiler için herhangi bir dozaj telafisine gerek yoktur, bu nedenle DNA'nın bu bölgelerinin X inaktivasyonundan kaçmak için mekanizmalar geliştirdiği varsayılır. Xi'nin psödootozomal bölgelerinin genleri, Xi'nin tipik modifikasyonlarına sahip değildir ve çok az Xist RNA'sına bağlıdır.

Aktif olmayan X boyunca susturulmamış genlerin varlığı, Turner sendromu (X0) veya Klinefelter sendromu (XXY) gibi anormal sayıda X kromozomu olan insanlarda kusurları açıklar . Teorik olarak, X inaktivasyonu, etkilenen bireyler ile normal kromozom tamamlayıcısı olan bireyler arasındaki gen dozajındaki farklılıkları ortadan kaldırmalıdır. Bununla birlikte, etkilenen bireylerde, X inaktivasyonu eksiktir ve bu susturulmamış genlerin dozajı, bir otozomal anöploidiye benzer şekilde, X inaktivasyonundan kaçarken farklılık gösterecektir .

X inaktivasyonundan kaçışı kontrol eden kesin mekanizmalar bilinmemektedir, ancak susturulmuş ve kaçış bölgelerinin farklı kromatin işaretlerine sahip olduğu gösterilmiştir. X inaktivasyonundan kaçışın, kaçan kromozomal alanlar içindeki uzun kodlamayan RNA'nın (lncRNA) ekspresyonuna aracılık edebileceği öne sürülmüştür .

deneysel biyolojide kullanır

Stanley Michael Gartler , kanserlerin klonal kökenini göstermek için X kromozomu inaktivasyonunu kullandı. Cinsiyete bağlı G6PD geninin izoenzimleri için heterozigot dişilerden alınan normal dokuların ve tümörlerin incelenmesi , bu tür bireylerden alınan tümör hücrelerinin sadece bir G6PD formunu eksprese ettiğini, oysa normal dokuların iki farklı fenotipi eksprese eden neredeyse eşit bir hücre karışımından oluştuğunu gösterdi. Bu model, bir popülasyonun değil, tek bir hücrenin kansere dönüştüğünü gösterir. Bununla birlikte, bu modelin birçok kanser türü için yanlış olduğu kanıtlanmıştır, bu da bazı kanserlerin kökeninin poliklonal olabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, X kromozomu üzerinde bulunan polimorfik insan androjen reseptörünün (HUMARA) metilasyon (inaktivasyon) durumunun ölçülmesi, kadın kanser biyopsilerinde klonaliteyi değerlendirmek için en doğru yöntem olarak kabul edilir. Bu yöntemle çok çeşitli tümörler test edildi, bazıları, örneğin renal hücreli karsinom, monoklonal bulunurken, diğerleri (örneğin mezotelyoma) poliklonal olarak rapor edildi.

Araştırmacılar ayrıca otozomal kromozomların aktivitesini susturmak için X-kromozomu inaktivasyonunu kullanmayı da araştırdılar. Örneğin, Jiang ve ark. Xist geninin bir kopyasını, trizomi 21 ( Down sendromu ) olan bir bireyden elde edilen kök hücrelerde kromozom 21'in bir kopyasına yerleştirdi . Eklenen Xist geni, Barr vücut oluşumunu indükler, kararlı heterokromatin modifikasyonlarını tetikler ve kromozom 21'in ekstra kopyasındaki genlerin çoğunu susturur. Bu modifiye edilmiş kök hücrelerde, Xist aracılı gen susturma, Down ile ilişkili bazı kusurları tersine çevirir gibi görünmektedir. sendrom.

Tarih

1959'da Susumu Ohno , memelilerin iki X kromozomunun farklı olduğunu gösterdi: biri otozomlara benziyordu ; diğeri yoğunlaştırılmış ve heterokromatikti. Bu bulgu, iki araştırmacı grubuna bağımsız olarak, X kromozomlarından birinin inaktive edildiğini ileri sürdü.

1961'de Mary Lyon , tüy rengi genleri için heterozigot dişi farelerin benekli fenotipini açıklamak için bir dişi X kromozomunun rastgele inaktivasyonunu önerdi . Lyon hipotezi, dişi hücrelerde X kromozomunun bir kopyasının yüksek oranda yoğunlaştığı ve X kromozomunun yalnızca bir kopyasına sahip farelerin kısır dişiler olarak geliştiği bulgularını da açıklıyordu. Bu , glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği için heterozigot dişiler üzerinde çalışan Ernest Beutler'e , bu tür heterozigotlarda iki kırmızı hücreli eritrosit popülasyonu olduğunu önerdi : kırmızı hücrenin öncü hücresinin çekirdeği), normal veya kusurlu G6PD alelini içerir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar