Tümör baskılayıcı gen - Tumor suppressor gene

Hücre döngüsü . Birçok tümör baskılayıcı, hasarlı hücrelerin çoğalmasını önlemek için döngüyü belirli kontrol noktalarında düzenlemeye çalışır.

Bir tümör baskılayıcı gen veya anti-onkogen , hücre bölünmesi ve replikasyonu sırasında bir hücreyi düzenleyen bir gendir . Hücre kontrolsüz bir şekilde büyürse kansere neden olur . Bir tümör baskılayıcı gen mutasyona uğradığında, işlevinde bir kayıp veya azalma ile sonuçlanır. Diğer genetik mutasyonlarla birlikte bu, hücrenin anormal şekilde büyümesine izin verebilir. Fonksiyon kaybı , bu gen için aktivasyonu ile karşılaştırıldığında, insan kanser gelişiminde daha önemli olabilir onkogenler .

Tümör baskılayıcı genler (TSG'ler) şu kategorilerde gruplandırılabilir: bekçi genleri , kapı bekçisi genleri ve daha yakın zamanda peyzajcı genler. Bekçi genleri, DNA onarımı yoluyla genomun stabilitesini sağlar ve daha sonra mutasyona uğradığında mutasyonların birikmesine izin verir. Bu arada, kapı bekçisi genleri, hücre döngüsü ilerlemesini inhibe ederek veya apoptozu indükleyerek hücre büyümesini doğrudan düzenler . Son olarak, peyzaj düzenleme genleri, mutasyona uğradıklarında, kontrolsüz çoğalmayı teşvik eden bir ortama neden olabildiklerinde, çevredeki çevreye katkıda bulunarak büyümeyi düzenler. Moleküler biyoloji , genetik ve epigenetik gibi alanlarda tıbbi gelişmeler sağlandıkça sınıflandırma şemaları da gelişmektedir .

Tarih

Onkogenlerin keşfi ve hücre proliferasyonu ve gelişimi ile ilgili hücresel süreçleri deregüle etme yetenekleri , literatürde ilk olarak tümör baskılayıcı genler fikrinin aksine ortaya çıktı. Bununla birlikte, artan tümör büyümesine yol açan genetik mutasyon fikri, hücresel büyümeyi ve hücre gelişimini azaltmada rol oynayan genlerin başka bir olası genetik fikrine yol açtı . Bu fikir, 1969'da Henry Harris tarafından somatik hücre hibridizasyonu ile yapılan deneylere kadar katılaşmadı .

Dr. Harris'in deneylerinde, tümör hücreleri , hibrit hücreler yapmak için normal somatik hücrelerle kaynaştırıldı . Her hücrenin her iki ebeveynden kromozomları vardı ve büyüme üzerine bu hibrit hücrelerin çoğunluğu hayvanlarda tümör geliştirme yeteneğine sahip değildi. Bu hibrit hücrelerde tümör oluşumunun baskılanması, araştırmacıları normal somatik hücre içindeki genlerin tümör büyümesini durdurmak için engelleyici etkilere sahip olduğunu varsaymaya sevk etti . Bu ilk hipotez sonunda Alfred Knudson tarafından retinoblastoma tümör baskılayıcı proteini kodlayan Rb geni olarak bilinen ilk klasik tümör baskılayıcı genin keşfine yol açtı .

Bir çocuk doktoru ve kanser genetikçisi olan Alfred Knudson , retinoblastom geliştirmek için, tümörijeniteye yol açmak için her iki Rb geninin fonksiyonel kopyalarını kaybetmek için iki alelik mutasyonun gerekli olduğunu öne sürdü . Knudson, retinoblastomun genellikle her iki gözde daha genç hastalarda yaşamın erken döneminde geliştiğini, bazı daha nadir vakalarda ise retinoblastomun yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişeceğini ve yalnızca tek taraflı olduğunu gözlemledi. Bu benzersiz gelişme deseni doğru hipotez retinoblastom erken gelişim neden olduğunu için 1971 yılında Knudson ve diğer bazı bilimsel gruplar izin miras bir RB işlev mutasyon biri kaybının germ-line geni daha sonraki takip de novo mutasyon fonksiyonel Rb gen alel . Tek taraflı retinoblastom gelişiminin daha sporadik oluşumunun, tümör baskılayıcı özelliklerini tamamen kaybetmek için gerekli olan iki de novo mutasyon nedeniyle yaşamın çok daha sonraki dönemlerinde geliştiği varsayılmıştır . Bu bulgu, iki vuruş hipotezinin temelini oluşturdu. Tümör baskılayıcı genlerin fonksiyon kaybının artan tümörijeniteye neden olduğunu doğrulamak için, Rb geni için lokusların silinmesinin etkisini gözlemlemek için kromozom 13q14 üzerinde interstisyel delesyon deneyleri yapıldı . Bu silme, retinoblastomda tümör büyümesinin artmasına neden oldu, bu da bir tümör baskılayıcı genin kaybının veya inaktivasyonunun tümörijenisiteyi artırabileceğini düşündürdü .

İki vuruşlu hipotez

Onkogenlerden farklı olarak , tümör baskılayıcı genler genellikle , belirli bir proteini kodlayan her iki alelin bir etki ortaya çıkmadan önce etkilenmesi gerektiğini belirten iki vuruşlu hipotezi takip eder . Gen için yalnızca bir alel hasar görürse, diğeri uygun işlevi korumak için yeterli miktarda doğru proteini üretebilir. Başka bir deyişle, mutant tümör baskılayıcı aleller genellikle çekiniktir , oysa mutant onkogen aleller tipik olarak baskındır .

Tümör baskılama modelleri
İki vuruşlu hipotezin çizimi

AG Knudson tarafından retinoblastom vakaları için önerilmiştir. ABD vakalarının %40'ının germ hattındaki bir mutasyondan kaynaklandığını gözlemledi. Bununla birlikte, etkilenen ebeveynler, hastalığı olmayan çocuklara sahip olabilir, ancak etkilenmeyen çocuklar, retinoblastomlu çocukların ebeveynleri haline geldi. Bu, kişinin mutasyona uğramış bir germ hattını miras alabileceğini ancak hastalığı göstermediğini gösterir. Knudson, retinoblastomun başlangıç ​​yaşının 2. sıra kinetiği izlediğini gözlemledi , bu da iki bağımsız genetik olayın gerekli olduğunu ima etti. Bunun, tek bir geni içeren, ancak bi-alelik mutasyon gerektiren çekinik bir mutasyonla tutarlı olduğunu fark etti. Kalıtsal vakalar, kalıtsal bir mutasyonu ve normal alelde tek bir mutasyonu içerir. Kalıtsal olmayan retinoblastom, her alelde bir tane olmak üzere iki mutasyon içerir. Knudson ayrıca, kalıtsal vakaların genellikle iki taraflı tümörler geliştirdiğini ve bunları, bireylerin yalnızca tek bir tümörden etkilendiği kalıtsal olmayan vakalara kıyasla, yaşamın daha erken dönemlerinde geliştireceğini kaydetti.

Tümör baskılayıcılar için iki vuruş kuralının istisnaları vardır, örneğin p53 gen ürünündeki belirli mutasyonlar . p53 mutasyonları baskın bir negatif olarak işlev görebilir , yani mutasyona uğramış bir p53 proteini, mutasyona uğramamış alelden üretilen doğal proteinin işlevini önleyebilir. İki vuruş kuralını uymayan diğer tümör baskılayıcı genler bu sergileyen vardır haploinsufficiency içinde Ptch'ye dahil medulloblastom ve NF1 nörofibromlara . Bir başka örnek ise , p27 bir alel mutasyona uğratılır nedenleri kanserojen duyarlılık arttığını, bir hücre döngüsü inhibitörüdür.

Fonksiyonlar

Kodlanan proteinlerin çoğu tümör baskılayıcı genler tarafından inhibe hücre çoğalmasını veya hayatta kalma. Tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu bu nedenle negatif düzenleyici proteinleri ortadan kaldırarak tümör gelişimine yol açar . Çoğu durumda, tümör baskılayıcı proteinler, onkogenlerin ürünleri tarafından uyarılan aynı hücre düzenleyici yolakları inhibe eder . Tümör baskılayıcı genler aynı ana işleve sahipken, kopyalanan ürünlerinin gerçekleştirdiği aşağıdakileri içeren çeşitli etki mekanizmalarına sahiptir:

  1. Hücre döngüsünün belirli bir aşamasının gen ekspresyonunu kontrol eden hücre içi proteinler . Bu genler eksprese edilmezse, hücre döngüsü devam etmez ve hücre bölünmesini etkili bir şekilde inhibe eder . (örneğin, pRB ve p16 )
  2. Hücre proliferasyonunu inhibe eden salgılanan hormonlar veya gelişimsel sinyaller için reseptörler veya sinyal transdüserleri (örneğin, transforme edici büyüme faktörü (TGF)-β ve adenomatöz polipozis koli (APC)).
  3. DNA hasarına veya kromozomal kusurlara yanıt olarak hücre döngüsü durmasını tetikleyen kontrol noktası-kontrol proteinleri (örneğin, meme kanseri tip 1 duyarlılık proteini (BRCA1), p16 ve p14 ).
  4. Apoptozu indükleyen proteinler . Hasar onarılamazsa, hücre, organizmanın bir bütün olarak oluşturduğu tehdidi ortadan kaldırmak için programlanmış hücre ölümünü başlatır. (örneğin, p53 ).
  5. Hücre yapışması . Hücre yapışmasına dahil olan bazı proteinler, tümör hücrelerinin dağılmasını önler, temas inhibisyonunun kaybını bloke eder ve metastazı engeller . Bu proteinler metastaz baskılayıcılar olarak bilinir . (örneğin, CADM1 )
  6. DNA'daki hataların onarılmasında rol oynayan proteinler . Bekçi genleri, genomdaki mutasyonların onarılmasında işlev gören proteinleri kodlayarak hücrelerin mutasyonlarla çoğalmasını engeller. Ayrıca, DNA onarımının azalmasından kaynaklanan artan mutasyon oranı, diğer tümör baskılayıcıların artan inaktivasyonuna ve onkogenlerin aktivasyonuna yol açar. (örneğin, p53 ve DNA uyumsuzluğu onarım proteini 2 (MSH2)).
  7. Bazı genler ayrıca tümör baskılayıcılar ve onkogenler olarak da işlev görebilir. Tümör baskılayıcı işlevi olan Proto-onkogenler olarak adlandırılan bu genler, transkripsiyonu hem pozitif hem de negatif olarak düzenleyen “çift ajan” olarak hareket eder . (örneğin, NOTCH reseptörleri , TP53 ve FAS ).

epigenetik etkiler

Bilim adamları Shahjehan A. Wajed ve ark. Tümör baskılayıcılar da dahil olmak üzere genlerin ekspresyonunun, DNA metilasyonu olarak bilinen biyokimyasal değişiklikler yoluyla değiştirilebileceğini belirtir . Metilasyon, memeli genlerinde ekspresyonu yaygın olarak düzenleyen epigenetik modifikasyonların bir örneğidir. Bir metil grubunun ya histon kuyruklarına ya da doğrudan DNA'ya eklenmesi, nükleozomun bu bölgedeki herhangi bir genin transkripsiyonunu kısıtlayarak birbirine sıkıca paketlenmesine neden olur. Bu süreç sadece gen ekspresyonunu engelleme yeteneklerine sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda mutasyon olasılığını da artırabilir. Stephen Baylin, promotör bölgelerinin hipermetilasyon olarak bilinen bir fenomen yaşaması durumunda, daha sonra transkripsiyonel hatalara, tümör baskılayıcı gen susturulmasına, protein yanlış katlanmasına ve nihayetinde kanser büyümesine neden olabileceğini gözlemledi. Baylin et al. azasitidin ve desitabin olarak bilinen metilasyon inhibitörlerini buldu . Bu bileşikler aslında önceden susturulmuş genlerin yeniden ekspresyonunu indükleyerek, tümör hücresinin hücre döngüsünü durdurarak ve onu apoptoza zorlayarak kanser büyümesinin önlenmesine yardımcı olabilir.

Hipermetilasyon tedavilerinin yanı sıra doku hiperplazisinin önlenmesini, tümör gelişimini veya tümörlerin metastatik yayılmasını içeren alternatif tümör baskılama tedavileri ile ilgili mevcut araştırma altında başka klinik deneyler de bulunmaktadır. Wajed ile çalışan ekip, tümör baskılayıcı geni susturabilecek gen modifikasyonu için bir gün erken tedavi seçeneklerini belirlemek için neoplastik doku metilasyonunu araştırdı. DNA metilasyonuna ek olarak, histon deasetilasyonu veya kromatin bağlayıcı proteinler gibi diğer epigenetik modifikasyonlar, DNA polimerazın, tümör baskılayıcı genler içerenler gibi istenen dizileri etkili bir şekilde kopyalamasını önleyebilir.

Klinik önemi

Gen tedavisi , mutasyona uğramış veya silinmiş bir gen tipinin işlevini eski haline getirmek için kullanılır. Tümör baskılayıcı genler, daha az veya hiç ekspresyonla sonuçlanacak şekilde değiştirildiğinde , konakçı için birkaç ciddi problem ortaya çıkabilir. Bu nedenle tümör baskılayıcı genler, gen tedavisi için yaygın olarak çalışılmış ve kullanılmıştır. Genetik materyali hücrelere sokmak için şu anda kullanılan iki ana yaklaşım, viral ve viral olmayan dağıtım yöntemleridir.

viral yöntemler

Genetik materyali aktarmanın viral yöntemi, virüslerin gücünden yararlanır . Genetik materyal değişikliklerine dayanıklı virüsler kullanılarak, tümör baskılayıcı genler için viral gen tedavisi yöntemlerinin başarılı olduğu gösterilmiştir. Bu yöntemde virüslerden vektörler kullanılır. En yaygın olarak kullanılan iki vektör, adenoviral vektörler ve adeno-ilişkili vektörlerdir. Bu tür vektörlerin in vitro genetik manipülasyonu kolaydır ve in vivo uygulama diğer vektörlere kıyasla nispeten güvenlidir. Vektörleri içine dahil edilir önce tümörlerin ev sahibi, bu kontrol o genomları bölümlerini sahip hazırlanır çoğaltma ya mutasyon geçirmiş veya silinmiş. Bu onları yerleştirme için daha güvenli hale getirir . Daha sonra istenilen genetik materyal eklenir ve vektöre bağlanır . Tümör baskılayıcı genlerde ise p53'ü kodlayan genetik materyal başarıyla kullanılmış ve uygulama sonrasında tümör büyümesinde veya proliferasyonunda azalma görülmüştür .

Viral olmayan yöntemler

Genetik materyali aktarmanın viral olmayan yöntemi, viral yöntemden daha az kullanılır. Bununla birlikte, viral olmayan yöntem daha uygun maliyetli, daha güvenli, mevcut bir gen aktarımı yöntemidir ve viral olmayan yöntemlerin daha az konakçı bağışıklık tepkisini indüklediğini ve aktarılabilir genetik materyalin boyutu veya uzunluğu üzerinde hiçbir kısıtlamaya sahip olmadığını belirtmeye gerek yoktur. . Viral olmayan gen terapisi, genetik materyali istenen hücrelere sokmak için kimyasal veya fiziksel yöntemler kullanır . Kimyasal yöntemler öncelikle tümör baskılayıcı gen girişi için kullanılır ve çıplak plazmit veya lipozom kaplı plazmitler olmak üzere iki kategoriye ayrılır . Çıplak plazmit stratejisi, kullanımı kolay yöntemler nedeniyle ilgi topladı. Doğrudan enjeksiyon halinde kas plazmid plazmid genetik malzeme, tümör hücrelerinin genetik malzemesi içine ve tümör baskılayıcı genler için yapılan herhangi bir önceki hasar revert dahil edilebilir mümkün tümörlerin hücre içine alınması için izin verir. Lipozom kaplı plazmit yöntemi, nispeten düşük konakçı bağışıklık tepkisi ürettikleri ve hücresel hedeflemede etkili oldukları için son zamanlarda ilgi çekici olmuştur . Genetik materyalin paketlendiği pozitif yüklü kapsül , hücrelerin negatif yüklü zarlarının ve ayrıca tümör hücrelerinin negatif yüklü DNA'sının elektrostatik olarak çekilmesine yardımcı olur . Bu şekilde, viral olmayan gen tedavisi yöntemleri, tümör baskılayıcı gen işlevini, bu işlevi kısmen veya tamamen kaybetmiş tümör hücrelerine geri kazandırmada oldukça etkilidir.

sınırlamalar

Yukarıda bahsedilen viral ve viral olmayan gen tedavileri yaygın olarak kullanılmaktadır ancak her birinin dikkate alınması gereken bazı sınırlamaları vardır. Bu yöntemlerin sahip olduğu en önemli sınırlama, adenoviral ve adeno-ilişkili vektörlerin, çıplak plazmitlerin veya lipozom kaplı plazmitlerin konakçının tümör hücreleri tarafından alındığı etkinliktir. Konağın tümör hücreleri tarafından uygun alım sağlanamazsa, yeniden yerleştirme, konağın bağışıklık sisteminin bu vektörleri veya plazmitleri tanıması ve bunları yok etmesi gibi sorunları ortaya çıkarır ve bu da gen terapisi tedavisinin genel etkinliğini daha da bozar.

Örnekler

Gen Orijinal İşlev İki Vuruş mu? İlişkili Karsinomlar
Rb DNA replikasyonu, hücre bölünmesi ve ölüm Evet retinoblastom
p53 apoptoz Numara Bilinen tüm malignitelerin yarısı
VHL Hücre bölünmesi, ölümü ve farklılaşması Evet Böbrek kanseri
APC DNA hasarı, hücre bölünmesi, göç, yapışma, ölüm Evet Kolorektal kanser
BRCA2 Hücre bölünmesi ve ölümü ve çift sarmallı DNA kırıklarının onarımı Evet Meme/Yumurtalık Kanseri
NF1 Hücre farklılaşması, bölünmesi, gelişimi, RAS sinyal iletimi Numara Sinir tümörleri, Nöroblastom
PTCH Kirpi sinyali Numara Medulloblastom, Bazal Hücreli Karsinom

  • Retinoblastom proteini (pRb) . pRb , insan retinoblastomunda keşfedilen ilk tümör baskılayıcı proteindi ; bununla birlikte, son kanıtlar, pRb'yi bir tümör-hayatta kalma faktörü olarak da göstermiştir. RB1 geni hücre proliferasyonunu bloke eden, hücre bölünmesini ve hücre ölümünü düzenleyen bir kapı bekçisi gendir. Özellikle pRb hücre döngüsü ilerlemesini önleyen G1 fazında içine S fazına bağlanarak , E2F ve gerekli gen transkripsiyonunu bastıran. Bu, hasar varsa hücrenin DNA'sını kopyalamasını önler.
  • p53. Bir bakıcı gen olan TP53 , "genomun koruyucusu" olarak adlandırılan p53 proteinini kodlar . p53'ün hücrede DNA onarımı, apoptozu indükleme, transkripsiyon ve hücre döngüsünü düzenleme dahil birçok farklı işlevi vardır. Mutasyona uğramış p53, birçok insan kanserinde rol oynar, her yıl 6.5 milyon kanser teşhisinin yaklaşık %37'si p53 mutasyonlarına bağlıdır. Bu, onu yeni kanser tedavileri için popüler bir hedef haline getiriyor. Homozigot p53 kaybı kolon kanserlerinin %65'inde, meme kanserlerinin %30-50'sinde ve akciğer kanserlerinin %50'sinde bulunur. Mutasyona uğramış p53 ayrıca lösemiler, lenfomalar, sarkomlar ve nörojenik tümörlerin patofizyolojisinde yer alır. p53 genindeki anormallikler, çeşitli kanser türlerinin gelişme riskini artıran Li-Fraumeni sendromunda (LFS) kalıtsal olabilir .
  • BCL2. BCL2 , apoptozu indükleyen veya inhibe eden bir protein ailesidir. Ana işlev, mitokondri zarının bileşimini korumak ve sitozole sitokrom c salınımını önlemekle ilgilidir . Sitokrom c mitokondriden salındığında apoptoza başlamak için bir sinyal kaskadı başlatır.
  • SWI/SNF. SWI/SNF , tümörlerin yaklaşık %20'sinde kaybolan bir kromatin yeniden şekillenme kompleksidir. Kompleks, 20 farklı gen tarafından kodlanan 10-15 alt birimden oluşur. Tek tek komplekslerdeki mutasyonlar, kompleksin bir bütün olarak birlikte çalışma yeteneğini tehlikeye atan yanlış katlanmaya yol açabilir. SWI/SNF, DNA'yı yoğunlaştıran, transkripsiyona izin veren veya belirli genler için transkripsiyonun oluşmasını engelleyen nükleozomları hareket ettirme yeteneğine sahiptir . Bu yeteneğin mutasyona uğratılması, genlerin yanlış zamanlarda açılıp kapanmasına neden olabilir.

DNA dizileme maliyeti azalmaya devam ettikçe, daha fazla kanser dizilenebilmektedir. Bu, yeni tümör baskılayıcıların keşfedilmesine olanak tanır ve gelecekte farklı kanserlerin nasıl tedavi edileceği ve iyileştirileceği konusunda fikir verebilir. Diğer tümör baskılayıcı örnekleri arasında pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 ve ST14 , p16 , BRCA2 yer alır .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar