EN İYİ 1 - TOP1

EN İYİ 1
Protein TOP1 PDB 1a31.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar TOP1 , TOPI, topoizomeraz (DNA) I, DNA topoizomeraz I
Harici kimlikler OMIM : 126420 MGI : 98788 HomoloGene : 2467 GeneCards : TOP1
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_003286

NM_009408

RefSeq (protein)

NP_003277

NP_033434

Konum (UCSC) Chr 20: 41.03 – 41.12 Mb Chr 2: 160.65 – 160.72 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

DNA topoizomeraz 1 , insanlarda TOP1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir . Bu bir DNA topoizomeraz , tek bir DNA zincirinin geçici kırılmasını ve yeniden birleşmesini katalize eden bir enzimdir .

İşlev

Bu gen, transkripsiyon sırasında DNA'nın topolojik durumlarını kontrol eden ve değiştiren bir enzim olan bir DNA topoizomerazını kodlar. Bu enzim, tek bir DNA zincirinin geçici olarak kırılmasını ve yeniden birleşmesini katalize eder ve bu, kırık ipliğin sağlam iplik etrafında dönmesine izin verir, böylece DNA'nın topolojisini değiştirir. Bu gen, kromozom 20'de lokalizedir ve 1 ve 22 kromozomlarında bulunan psödojenlere sahiptir.

mekanizma

Champoux tarafından gözden geçirildiği gibi, TOP1 de dahil olmak üzere tip IB topoizomerazlar, aktif bölge tirozinin 5' fosfat ucundan ziyade bölünmüş ipliğin 3' fosfat ucuna bağlandığı kovalent bir ara madde oluşturur.

Ökaryotik topoizomerazlar I'in , nickten -4'ten -1'e uzanan bir nükleotid dizisini tercih ederek DNA'yı çentiklediği bulundu. Kesilecek iplikteki tercih edilen nükleotidler, enzimin -1 T tortusuna kovalent olarak bağlı olduğu 5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3'tür, ancak bazen bir C tortusu -1 konumunda bulunur.

İnsanların TOP1 proteini dört bölgeye ayrılmıştır. N-terminal 214 amino asit gevşemesi için gereksiz olan üstüne sarılma aktivitesi in vitro ve dört vardır nükleer lokalizasyon sinyalleri ve için siteler diğer hücresel proteinler ile etkileşimine , N-terminal alanı içinde. N-terminal alanını, aktif bölge tirozin hariç tüm katalitik kalıntıları içeren yüksek oranda korunmuş 421 amino asit çekirdek alanı takip eder . Bunu, 77 amino asitten oluşan kötü korunmuş bir bağlayıcı alan takip eder. Son olarak 53 amino asitlik bir C-terminal alanı vardır. Aktif bölge Tyr 723 C-terminal alanı içinde yer alır.

Pommier ve Seol ve diğerleri tarafından daha da özetlendiği gibi, TOP1 , DNA fosfodiester omurgasına saldıran nükleofil olarak aktif bölge tirozini kullanarak bir transesterifikasyon reaksiyonu ile DNA'yı parçalar. TOP1, kırık zincirin 3' ucuna kovalent olarak bağlandıktan sonra, DNA'nın sağlam iplik etrafında kontrollü dönüşü ile DNA'nın süper-sarılması gevşetilir. Daha sonra, kırık DNA zincirinin 5' hidroksil ucu, fosfotirozil bağını tersine çevirerek TOP1'in salınmasını ve DNA'nın yeniden bağlanmasını mümkün kılar . Çentikleme ve kapanma reaksiyonları hızlıdır ve saniyede yaklaşık 100 döngü meydana gelebilir.

inhibisyon

Bölünmüş bir DNA tek zincirinin 3' ucundaki kısaca bağlı, kovalent olarak bağlı TOP1-DNA yapısı, bir TOP1-DNA bölünme kompleksi veya TOP1cc olarak adlandırılır. TOP1cc, TOP1 inhibitörlerinin spesifik bir hedefidir . TOP1'i hedef aldığı gösterilen ilk inhibitörlerden biri irinotekandır . İrinotekan, Çin ağacı Camptotheca acuminata'dan elde edilen sitotoksik doğal alkaloid kamptotesinin bir analoğudur . İrinotekan, özellikle metabolik ürünü SN-38 ile etkilidir . İrinotekan ve SN-38 , DNA dizisinde bir guanin +1'e sahip olan TOP1-DNA bölünme komplekslerinin bir alt kümesini yakalayarak etki eder. Bir irinotekan veya SN-38 molekülü, topoizomerazın neden olduğu bölünme bölgesini çevreleyen baz çiftlerine karşı istiflenir ve TOP1 enzimini zehirler (inaktive eder). Kamptotesin makalesi , kamptotesinin diğer analoglarını listeler ve Topoizomeraz inhibitörü makalesi , TOP1'i inhibe eden diğer bileşikleri listeler.

Yengeç Burcu

1985'ten beri TOP1, insan kanserlerinin tedavisi için bir hedef olarak biliniyor. TOP1'i inhibe eden kamptotesin analogları irinotekan ve topotekan , klinik uygulamada kullanılan en etkili FDA onaylı antikanser kemoterapötik ajanlar arasındadır. KRAS mutant küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde TOP1'in daha yüksek ekspresyonu ve hayatta kalma ile korelasyon, TOP1 inhibitörlerinin KRAS mutant tümörlü hastaları tedavi etmek için uygulandığında artan fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir.

sentetik öldürücülük

Sentetik öldürücülük , iki veya daha fazla genin ekspresyonundaki eksikliklerin bir kombinasyonu hücre ölümüne yol açtığında ortaya çıkar, oysa bu genlerden sadece birinde bir eksiklik olmaz. Eksiklikler mutasyon , epigenetik değişiklik veya bir genin ifadesinin inhibisyonu yoluyla ortaya çıkabilir .

TOP1'in irinotekan inaktivasyonu, bazı spesifik DNA onarım genlerinin ekspresyonundaki eksikliklerle kombinasyon halinde sentetik olarak öldürücü görünmektedir.

TOP1'in irinotekan inaktivasyonu, kolon kanserli hastalarda DNA onarım WRN geninin eksik ekspresyonu ile sentetik olarak öldürücüydü . 2006 yılında yapılan bir çalışmada, 45 hastada hipermetillenmiş WRN gen promotörleri (susturulmuş WRN ekspresyonu) olan kolonik tümörler vardı ve 43 hastada metillenmemiş WRN gen promotörleri olan tümörler vardı , bu nedenle WRN protein ekspresyonu yüksekti. İrinotekan, hipermetile WRN promotörleri olan hastalarda (39.4 aylık sağkalım), metillenmemiş WRN promotörleri olan hastalardan (20,7 ay sağkalım) daha güçlü bir şekilde faydalı olmuştur . UYR gen promotör bölgesinin yaklaşık 38% hipermetile olan kolorektal kanserler .

TOP1'in irinotekan inaktivasyonu, DNA onarım geni MRE11'in eksik ekspresyonu ile sentetik olarak öldürücü olabilir . Evre III kolon kanserli 1.264 hasta ile yakın zamanda yapılan bir çalışma. Hastalar postoperatif haftalık adjuvan bolus 5-florourasil/lökovorin (FU/LV) veya irinotekan+FU/LV ile tedavi edildi ve 8 yıl boyunca takip edildi. MRE11 geninin DNA dizisindeki bir timidin dizisinin silinmesi nedeniyle tümörlerin yüzde 11'i DNA onarım enzimi MRE11 için eksikti . Tedavi protokolünde FU/ LV'ye irinotekanın eklenmesi, MRE11 eksikliği olan hastaların, vahşi tip MRE11'li hastalardan daha iyi uzun süreli hastalıksız sağkalıma sahip olmasına neden oldu (etki küçük olsa da), irinotekan- indüklenen TOP1 inaktivasyonu ve MRE11 eksikliği.

Kanserlerde yaygın olan diğer genetik veya epigenetik DNA onarım eksiklikleri ile irinotekanın sentetik öldürücülüğünü gösteren bir dizi klinik öncesi çalışma vardır . Örneğin, DNA onarım geni ATM çoğu kanserde sıklıkla hipermetillenir (susturulur) (bakınız kanserlerde ATM'nin hipermetilasyonu ). 2016 yılında yapılan bir araştırma, mide kanseri hücrelerinde in vitro ve bir fare modelinde ATM proteininin düşük ekspresyonunun, yüksek ATM ekspresyonuna sahip hücrelere kıyasla irinotekan tarafından inaktivasyona duyarlılığın artmasına neden olduğunu gösterdi. Bu, irinotekan aracılı TOP1 eksikliği ile ATM eksikliğinin sentetik öldürücülüğünü gösterir.

Bir başka klinik öncesi çaba, N-myc aşağı yönde düzenlenmiş gen 1 ( NDRG1 ) ekspresyonu eksikliği ile sentetik olarak öldürücü olabilecek bir bileşik bulmak için bir tarama çalışmasıydı . NDRG1 , prostat kanserinde metastaz baskılayıcı bir gendir ve DNA onarımında rolü olduğu görülmektedir. 3360 bileşiğin taranması, irinotekan aracılı TOP1 eksikliğinin (ve bir başka bileşik, setrimonyum bromür) prostat kanseri hücrelerinde NDRG1 eksikliği ile sentetik öldürücülük sergilediğini ortaya çıkardı.

DNA onarımı

İnsan HeLA hücrelerinin UVB ışımasına maruz kalması , topoizomeraz I ve DNA arasındaki kovalent komplekslerin oluşumunu spesifik olarak uyarır . Topoizomeraz I'in , UVB'nin neden olduğu ve diğer DNA hasarlarını ortadan kaldıran bir süreç olan nükleotid eksizyon onarımında doğrudan bir rolü olduğu görülmektedir.

Etkileşimler

TOP1'in şunlarla etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar