T yardımcı hücre - T helper cell

T yardımcı hücre tarafından makrofaj veya B hücresinin aktivasyonu

T yardımcı hücreleri ( T h hücreleri olarak da bilinen), CD4 + hücreleri ya da CD4-pozitif hücreler , bir tür T hücresi içinde önemli bir rol oynamaktadır , bağışıklık sisteminin , özellikle de, adaptif bağışıklık sisteminin . Adından da anlaşılacağı gibi, sitokinler , bu sitokinler için reseptörleri ifade eden hedef hücrelerin davranışını değiştiren küçük protein aracıları salarak diğer bağışıklık hücrelerinin aktivitesine "yardımcı olurlar" . Bu hücreler , immünolojik hasarın doğasına bağlı olarak ( virüse karşı hücre dışı bakteriye karşı hücre içi bakteriye karşı helminte karşı mantara karşı protist) bağışıklık tepkisini uygun türde polarize etmeye yardımcı olur . Genellikle B hücresi antikor sınıfı geçişinde , dendritik hücrelerde çapraz toleransın kırılmasında , sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonunda ve büyümesinde ve makrofajlar ve nötrofiller gibi fagositlerin bakterisidal aktivitesini maksimize etmede temel olarak kabul edilirler .

Olgun T h hücreleri, yüzey proteini CD4'ü eksprese eder ve CD4 + T hücreleri olarak adlandırılır . Bu tür CD4 + T hücreleri, genellikle, bağışıklık sistemi içinde yardımcı T hücreleri olarak önceden tanımlanmış bir role sahipmiş gibi muamele edilir . Örneğin, antijen sunan bir hücre , MHC sınıf II proteinleri üzerinde bir peptit antijeni gösterdiğinde , bir CD4 + hücresi, hücre-hücre etkileşimlerinin bir kombinasyonu (örneğin, CD40 (protein) ve CD40L ) ve sitokinler yoluyla bu hücrelere yardımcı olacaktır .

CD40 ligandı veya CD40L olarak da adlandırılan CD154 ,temasa bağlı bir süreçte T hücresi yardımcı işlevine aracılıkeden bir hücre yüzeyi proteinidir ve moleküllerin TNF süper ailesinin bir üyesidir. Hedef hücre tipine bağlı olarak birçok etkiye yol açan antijen sunan hücreler (APC)üzerindeki CD40'a bağlanır. CD154, birlikte uyarıcı bir molekül görevi görür ve T foliküler yardımcı hücreler (T FH hücreleri) olarakadlandırılan T hücrelerinin bir alt kümesinde özellikle önemlidir. T FH hücrelerinde, CD154, B hücresi yüzeyinde CD40'ı bağlayarak ve dolayısıyla hücre-hücre iletişimini kolaylaştırarak B hücresi olgunlaşmasını ve işlevinidestekler. Bu gendeki bir kusur, immünoglobulin sınıf değişimine girememe ile sonuçlanırve hiper IgM sendromu ile ilişkilidir. CD154'ün yokluğu ayrıca germinal merkezlerin oluşumunu da durdururve bu nedenle,patojenlerin gelecekteki tehdidine karşı koruma sağlayan yüksek afiniteli antikorların üretilmesine izin veren adaptif bağışıklık sisteminde önemli bir süreç olanantikor afinite olgunlaşmasını yasaklar.

Yardımcı T hücrelerinin toplu olarak önemi, öncelikle CD4 + T hücrelerini enfekte eden (ancak CD4 eksprese eden makrofajlar gibi bağışıklık sisteminin diğer önemli hücrelerini enfekte edebilen) bir virüs olan HIV'den görülebilir . HIV enfeksiyonunun ileri aşamalarında, fonksiyonel CD4 + T hücrelerinin kaybı , edinilmiş immün yetmezlik sendromu ( AIDS ) olarak bilinen enfeksiyonun semptomatik aşamasına yol açar . HIV, kanda veya diğer vücut sıvılarında erken tespit edildiğinde, antiretroviral tedaviye uygun şekilde uyulması, HIV'in AIDS'e ilerlemesini önleyecek ve vücudun kendi CD4 hücre sayısını doğal olarak eski haline getirmesine izin verecektir (bireylerin küçük bir kısmı, uzun süreli kontrol sağlayabilmektedir). " Elit kontrolörler " veya " uzun vadeli ilerlemeyenler " olarak adlandırılan antiretroviral tedavinin yardımı olmadan zamanla T hücre seviyelerinde önemli bir düşüş olmaksızın viral yük . HIV, ikincil bir immün yetmezlik bozukluğunun bir örneğidir . Birincil immün yetmezlikler , enfeksiyonların yeterli temizlenmesini önleyen immünolojik kusurlarla sonuçlanan genetik durumlardır ve T hücre eksiklikleri özellikle yıkıcıdır. Bir örnek, birçok nedeni olan ve nedene bağlı olarak kesin fenotipinde değişiklik gösteren SCID'dir (ciddi kombine immün yetmezlik) . SCID'nin çoğu formu hem T hem de B hücre soylarının yokluğu ile sonuçlansa da, atipik SCID (kısmen) normal düzeyde B hücreleri ancak derin T hücresi eksikliği ile karakterize edilir. Bununla birlikte, yardımcı T hücrelerinin eksikliği nedeniyle, B hücrelerinin işlevi büyük ölçüde bozulmuştur.

O T inceleyen anlamak önemlidir h onlar (bunun altında üzerine detaylanmaktadır) işlevi ve ortak hücreleri ile etkileşimi açısından son derece çeşitlidir çünkü monolitik immünolojik varlık olarak hücreleri temelsizdir. Genel olarak, olgun naif T hücreleri (timustaki gelişimin kontrol noktalarından geçen ancak aynı kökenli antijenleriyle henüz karşılaşmamış olanlar), bir efektör modül elde etmek için profesyonel antijen sunan hücreler tarafından uyarılır. Bunlar, soyu belirleyen (veya soyu belirleyen) bir transkripsiyon faktörünün ( terim çok indirgeyici olduğu için eleştirilmiş olsa da ana düzenleyici olarak da adlandırılır) varlığı ile tanımlanır . Transkripsiyon faktörünü belirleyen bir soydaki fonksiyon kaybı, konakçının sağlığı için yıkıcı olabilen karşılık gelen yardımcı T hücresi sınıfının yokluğu ile sonuçlanır. Örneğin, geleneksel, regülatör T hücreleri (T Reg hücreleri) ekspresyonu ile tanımlanır FoxP3 (Forkhead Kutu P3) ve adı verilen bir durumda, bu transkripsiyon faktörü sonuçlarının fonksiyon kaybı (immunodysregulation poliendokrinopati enteropati X'e bağlı) sendromu IPEX olan fulminan otoimmün hastalığın yanı sıra şiddetli doku hasarına neden olan kontrol dışı bağışıklık tepkileri ile karakterize edilir (bunun oto-bağışıklık hastalığı olduğunu ve sadece otoreaktivitenin varlığının olmadığını unutmayın), çünkü bu yardımcı T hücreleri popülasyonu onları bastırmak için mevcut değildir. Bazı durumlarda, soyu belirleyen transkripsiyon faktörünün daha yukarısında bir fonksiyon kaybı mutasyonu meydana gelebilir. Örneğin, Hiper IgE sendromunda , STAT3 geninde , TGF-β ve TH 17 hücrelerini belirleyen IL-6 veya IL-21 kombinasyonuna yanıt olarak RORγT transkripsiyon faktörünün indüklenmesinden sorumlu olan bir mutasyon vardır . Bu hücrelerin yokluğunun bir sonucu olarak, hastalar ciddi mantar enfeksiyonlarına sahiptir ve piyojenik bakteriyel patojenlere yanıt vermekte güçlük çekerler (ancak STAT3 diğer sinyal yollarında da yer aldığından, başka immünolojik kusurları da vardır). STAT3 eksikliği ayrıca T FH hücreleri üretme yeteneğini de tehlikeye atar .

Saf yardımcı T hücrelerinin aktivasyonu

T-hücresine bağlı B-hücresi aktivasyonu, TH2-hücresi (solda) B-hücresi (sağda) ve Janeway ve diğerleri, Immunologie'ye göre (Berlin, 2002) kendi kendine yapılan birkaç etkileşim molekülünü gösterir.

Aşağıdaki T hücresi gelişiminde de timus , bu hücreler için timus ve evden çıkışını (son timik göçmen (RTE) olarak da adlandırılır) , ikincil lenfoid organların (; SLO dalak ve lenf düğümleri ). Not olarak, T hücrelerinin yalnızca çok küçük bir azınlığı timustan çıkar (tahminler genellikle %1-5 arasında değişir, ancak bazı uzmanlar bunun bile cömert olduğunu düşünür). SLO'da RTE'nin olgunlaşması, olgun naif T hücrelerinin üretilmesiyle sonuçlanır (naif , yanıt vermek üzere programlandıkları antijene hiçbir zaman maruz kalmadıkları anlamına gelir ), ancak naif T hücreleri artık RTE ekspresyonundan yoksundur veya aşağı regüle (azaltılmış) vardır. CD31 , PTK7 , Kompleman Reseptörü 1 ve 2 ( CR1 , CR2 ) ve interlökin 8 (IL-8) üretimi gibi ilgili yüzey belirteçleri . Tüm T hücreleri gibi, T hücresi reseptörü - CD3 kompleksini ifade ederler . T hücresi reseptörü (TCR), hem sabit hem de değişken bölgelerden oluşur. Değişken bölge, T hücresinin hangi antijene yanıt verebileceğini belirler. CD4 + T hücreleri, Sınıf II MHC için bir afiniteye sahip TCR'lere sahiptir ve CD4, timusta olgunlaşma sırasında MHC afinitesinin belirlenmesinde rol oynar . Sınıf II MHC proteinleri genellikle yalnızca profesyonel antijen sunan hücrelerin (APC'ler) yüzeyinde bulunur . Profesyonel antijen sunan hücreler, temel olarak dendritik hücreler , makrofajlar ve B hücreleridir , ancak dendritik hücreler, yapısal olarak (her zaman) MHC Sınıf II'yi eksprese eden tek hücre grubudur . Bazı APC'ler, foliküler dendritik hücreler gibi doğal (veya işlenmemiş) antijenleri de yüzeylerine bağlar (bunlar , bağışıklık sisteminin dendritik hücreleriyle aynı hücre tipi değildir , daha ziyade hematopoietik olmayan bir kökene sahiptir ve genel olarak MHC'den yoksundur). Sınıf II, yani bunlar gerçek profesyonel antijen sunan hücreler değildir; bununla birlikte, foliküler dendritik hücreler, kendilerine bağlanan eksozomlar yoluyla MHC Sınıf II proteinlerini alabilir). T hücreleri, antijenlerin , MHC Sınıf II (CD4 ifade ettikleri için yardımcı T hücreleri durumunda) veya MHC sınıf I ( CD8 ifade eden sitotoksik T hücreleri durumunda) üzerinde doğrusal epitoplar oluşturan kısa parçalar halinde işlenmesini gerektirir . MHC Sınıf II bağlama cepleri, tuttukları peptitlerin uzunluğuna göre esnektir. Genel olarak, toplamda yaklaşık 12-16 amino asitlik bir uzunluk oluşturan, ancak 25 kadar amino asit tuttukları bilinen, birkaç yan amino asit içeren 9 çekirdek amino asit kalıntısı vardır. Karşılaştırıldığında, MHC Sınıf I proteinleri genellikle 9-10 peptit uzunluğundadır. Saf T hücrelerinin aktivasyonu, aşağıda ayrıntılı olarak açıklanan 3-sinyal modeli açısından yaygın olarak açıklanır.

Aktivasyon (sinyal 1)

Antijen sunumu, saf CD8+ ve CD4+ T hücrelerini sırasıyla olgun "sitotoksik" CD8+ hücreleri ve "yardımcı" CD4+ hücreleri olmaları için uyarır .

Bir bağışıklık tepkisi sırasında, profesyonel antijen sunan hücreler (APC'ler ), işleme tabi tutulan antijenleri (tipik olarak bakteri veya virüsler ) endositozlar ve daha sonra enfeksiyon bölgesinden lenf düğümlerine giderler . Tipik olarak, sorumlu APC bir dendritik hücredir. Antijen uygun moleküler paternler (bazen sinyal 0 olarak da bilinir) ifade ederse, dendritik hücrenin olgunlaşmasını indükleyebilir, bu da T hücrelerini (bkz. Lenf düğümlerinde bir kez, APC'ler, Sınıf II MHC'ye bağlanan antijen peptitlerini sunmaya başlar ve peptit/MHC kompleksine karşı spesifik TCR'leri eksprese eden CD4 + T hücrelerinin aktive olmasına izin verir .

Bir T h hücresi, bir APC üzerindeki antijenle karşılaştığında ve onu tanıdığında, TCR - CD3 kompleksi, profesyonel APC'lerin yüzeyinde bulunan peptit-MHC kompleksine güçlü bir şekilde bağlanır. TCR kompleksinin bir yardımcı reseptörü olan CD4 , ayrıca MHC molekülünün farklı bir bölümüne bağlanır. Bir yardımcı T hücresinin aktivasyonu için bu etkileşimlerin yaklaşık 50'sinin gerekli olduğu tahmin edilmektedir ve T hücresinin TCR-CD3-CD4 kompleksleri ile dendritik hücrenin MHC Sınıf II proteinleri arasında mikrokümeler olarak bilinen düzeneklerin oluştuğu gözlemlenmiştir. temas bölgesinde. Bunların hepsi bir araya geldiğinde, CD4, CD3 gama, delta, epsilon ve zeta zincirlerinde bulunan immünotirozin aktivasyon motiflerini (ITAM'ler) fosforile eden Lck adlı bir kinazı işe alabilir . ZAP-70 proteini , SH2 alanı yoluyla bu fosforlanmış ITAM'ları bağlayabilir ve daha sonra kendisi fosforile olur, burada T hücresi aktivasyonu için gerekli olan aşağı akış sinyalini düzenler. Lck aktivasyonu, CD45 ve Csk'nin karşıt eylemleri tarafından kontrol edilir . CD45, C-terminal kuyruğunda bir tirozini fosforile ederek Lck'yi aktive ederken, Csk bu bölgede Lck'yi fosforile eder. CD45'in kaybı, bir SCID formu üretir, çünkü Lck'nin etkinleştirilmemesi, uygun T hücresi sinyalleşmesini engeller. Bellek T hücreleri de bu yolu kullanır ve daha yüksek Lck ekspresyonu seviyelerine sahiptir ve bu hücrelerde Csk'nin işlevi inhibe edilir.

Antijen-MHC'nin TCR kompleksine ve CD4'e bağlanması, T h hücresi aktivasyonu sırasında APC ve T h hücresinin yapışmasına da yardımcı olabilir , ancak T hücresi üzerindeki integrin proteini LFA-1 ve APC üzerindeki ICAM birincil moleküllerdir. Bu hücre etkileşiminde yapışmanın

CD45 nispeten hantal dışı bölgesi hücre etkileşimleri sırasında oynadığı rol ne bilinmemektedir, ancak CD45 boyutunda değişiklik T bağlı olduğu çeşitli izoformlan sahip h hücrenin aktivasyonu ve olgunlaşma durumuna. Örneğin, T h aktivasyonunu takiben CD45'in uzunluğu kısalır (CD45RA + ila CD45RO + ), ancak uzunluktaki bu değişikliğin aktivasyonu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Daha büyük CD45RA'nın antijen-MHC molekülü için T hücresi reseptörünün erişilebilirliğini azaltabileceği ve böylece aktivasyon için T hücresinin afinitesinde (ve özgünlüğünde) bir artış gerektireceği öne sürülmüştür. Bununla birlikte, aktivasyon gerçekleştikten sonra, CD45 kısalır, daha kolay etkileşimlere ve efektör T yardımcı hücresi olarak aktivasyona izin verir.

Hayatta kalma (sinyal 2)

İlk TCR/CD3 sinyalini aldıktan sonra, saf T hücresi, Sinyal 2 olarak bilinen ikinci bir bağımsız biyokimyasal yolu aktive etmelidir. Bu doğrulama adımı, bir T hücresinin yabancı bir antijene yanıt vermesini sağlamak için koruyucu bir önlemdir. Bu ikinci sinyal, ilk antijen maruziyeti sırasında mevcut değilse, T hücresi bunun oto-reaktif olduğunu varsayar. Bu, hücrenin anerjik hale gelmesiyle sonuçlanır (Sinyal 1'in korunmasız biyokimyasal değişikliklerinden enerji üretilir). Anerjik hücreler, daha sonra her iki sinyal de mevcut olsa bile, gelecekte herhangi bir antijene yanıt vermeyecektir. Bu hücrelerin genellikle apoptoza girene kadar vücutta hiçbir değeri olmadan dolaştıklarına inanılır .

İkinci sinyal, CD4 + T hücresi üzerindeki CD28 ile profesyonel APC'ler üzerindeki CD80 (B7.1) veya CD86 (B7.2) proteinleri arasındaki bir etkileşimi içerir . Hem CD80 hem de CD86, CD28 reseptörünü aktive eder. Bu proteinler aynı zamanda yardımcı uyarıcı moleküller olarak da bilinir .

Doğrulama aşaması, saf yardımcı T hücrelerinin aktivasyonu için gerekli olsa da, bu aşamanın önemi en iyi şekilde CD8 + sitotoksik T hücrelerinin benzer aktivasyon mekanizması sırasında gösterilir . Saf CD8 + T hücrelerinin yabancı kaynaklara karşı gerçek bir önyargısı olmadığı için, bu T hücreleri, yabancı bir antijeni tanıdıklarını doğrulamak için CD28'in aktivasyonuna güvenmelidir (çünkü CD80/CD86 sadece aktif APC'ler tarafından eksprese edilir). CD28, konak antijenlerine karşı T hücresi oto-bağışıklığı riskini azaltmada önemli bir rol oynar.

Saf T hücresi her iki yolu da aktive ettiğinde, Sinyal 1 tarafından indüklenen biyokimyasal değişiklikler değiştirilir ve hücrenin anerjiye maruz kalmak yerine aktive olmasına izin verir. İkinci sinyal daha sonra eskidir; gelecekteki aktivasyon için sadece ilk sinyal gereklidir. Bu, öğrenilmiş bağışıklığın bir örneği olan bellek T hücreleri için de geçerlidir . Yeniden enfeksiyondan sonra daha hızlı tepkiler oluşur, çünkü bellek T hücreleri zaten onaydan geçmiştir ve efektör hücreleri çok daha erken üretebilir.

Farklılaşma (sinyal 3)

İki sinyal aktivasyonu tamamlandıktan sonra T yardımcı hücresi ( Th ) kendisinin çoğalmasına izin verir . Bunu , otokrin bir şekilde kendi üzerinde etki eden interlökin 2 (IL-2) adı verilen güçlü bir T hücresi büyüme faktörünü serbest bırakarak başarır . Aktive edilmiş T hücreleri ayrıca IL-2 reseptörünün ( CD25 veya IL-2R) alfa alt birimini de üreterek, IL-2 ile bağlanabilen tam işlevsel bir reseptörü mümkün kılar ve bu da T hücresinin proliferasyon yollarını aktive eder.

Otokrin veya parakrin IL-2 salgılaması, bu aynı T bağlanabilen h hücre ya da T, komşu h ', IL-2R, böylece çoğalma ve klonal genişleme tahrik ile s. Hem aktivasyon hem de çoğalma sinyallerini alan T h hücreleri, daha sonra IL-2, IL-4 ve interferon gama (IFN-y) salgılayan T h 0 hücreleri (T yardımcı 0) hücresi haline gelecektir . T h 0 hücreleri daha sonra sitokin ortamına bağlı olarak T h 1 veya T h 2 hücrelerine farklılaşacaktır . IFN-y, T h 1 hücre üretimini tahrik ederken IL-10 ve IL-4, T h 1 hücre üretimini inhibe eder . Bunun aksine, IL-4, sürücü T h 2 hücre üretimi ve IFN-γ inhibe T h 2 hücreleri. Bu sitokinler pleiotropiktir ve bağışıklık tepkisinin diğer birçok işlevini yerine getirir.

efektör işlevi

1991'de üç grup, T hücresi yardımcı fonksiyonunun moleküler temeli olan CD154'ü keşfettiğini bildirdi. Columbia Üniversitesi'nden Seth Lederman , CD4 + T hücrelerinde geçici olarak eksprese edilen 32 kDa yüzey proteinini karakterize eden, insan hücrelerinde temasa bağlı T hücresi yardımcı fonksiyonunu inhibe eden bir murin monoklonal antikoru 5c8 üretti . Immunex'ten Richard Armitage, CD40-lg ile bir ekspresyon kütüphanesini tarayarak CD154'ü kodlayan bir cDNA'yı klonladı. Dartmouth Tıp Okulu'ndan Randolph Noelle, murin T hücreleri üzerinde 39 kDa'lık bir proteini bağlayan ve yardımcı işlevi engelleyen bir antikor üretti.

Efektör T hücre yanıtının belirlenmesi

Yardımcı T hücreleri, çeşitli bağışıklık hücrelerini etkileme yeteneğine sahiptir ve oluşturulan T hücresi yanıtı ( sitokinler gibi hücre dışı sinyaller dahil ), enfeksiyondan başarılı bir sonuç için gerekli olabilir. Yardımcı T hücrelerinin etkili olabilmesi için, hangi sitokinlerin bağışıklık sisteminin konakçı için en yararlı veya faydalı olmasına izin vereceğini belirlemesi gerekir. Yardımcı T hücrelerinin bağışıklık sorunlarına nasıl tepki verdiğini tam olarak anlamak, şu anda immünolojide büyük ilgi görmektedir , çünkü bu tür bilgiler, hastalıkların tedavisinde ve aşılamanın etkinliğinin arttırılmasında çok yararlı olabilir .

T h 1/T h 2 modeli

Efektör T hücrelerine dönüşen çoğalan yardımcı T hücreleri, T h 1 ve T h 2 hücreleri (sırasıyla Tip 1 ve Tip 2 yardımcı T hücreleri olarak da bilinir) olarak bilinen iki ana hücre alt tipine farklılaşır .

T h 1 yardımcı hücreler artan yol hücre aracılı tepki (esas tarafından makrofaj ve sitotoksik T hücreleri tipik olarak, hücre içi bakteri ve tek hücreli canlılara karşı). Polarize edici sitokin IL-12 tarafından tetiklenirler ve efektör sitokinleri IFN-y ve IL-2'dir. T h 1 bağışıklığının ana efektör hücreleri , makrofajların yanı sıra CD8 T hücreleri, IgG B hücreleri ve IFN-y CD4 T hücreleridir. Anahtar T h 1 transkripsiyon faktörleri STAT4 ve T-bet'tir. CD4 T hücreleri tarafından salgılanan IFN-y, makrofajları fagosite etmek ve hücre içi bakteri ve protozoayı sindirmek için aktive edebilir. Ek olarak, IFN-y, hücre içi bakterileri ve protozoaları doğrudan öldürmek için nitrik oksit serbest radikalleri üretmek için iNOS'u (uyarılabilir nitrik oksit sentaz) aktive edebilir . Otoantijenlere karşı T h 1 aşırı aktivasyonu, Tip IV veya gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olacaktır . Tüberkülin reaksiyonu veya Tip 1 diyabet, bu otoimmünite kategorisine aittir.

T h 2 yardımcı hücreler bir yol bir humoral immün tepkisi , tipik olarak hücre dışı parazitlere karşı, helmintler . Polarize edici sitokinler IL-4 ve IL-2 tarafından tetiklenirler ve efektör sitokinleri IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 ve IL-25'tir. Ana efektör hücreler, eozinofiller, bazofiller ve mast hücrelerinin yanı sıra B hücreleri ve IL-4/IL-5 CD4 T hücreleridir. Anahtar T h 2 transkripsiyon faktörleri STAT6 ve GATA3'tür . IL-4, T pozitif geri besleme sitokindir h 2 hücre farklılaşmasının. Ayrıca, IL-4, B-hücrelerini IgE antikorları üretmesi için uyarır ve bu da mast hücrelerini histamin , serotonin ve lökotrien salgılayarak bronko-konstriksiyona, bağırsak peristaltizmine, helmintleri dışarı atmak için mide sıvısı asitleşmesine neden olur. CD4 T hücrelerinden IL-5, helmintlere saldırmak için eozinofilleri aktive edecektir. IL-10, T h 1 hücre farklılaşmasını ve dendritik hücrelerin işlevini baskılar . T h antijene karşı 2 aşırı aktivasyonu neden olur Tip I hipersensitivite IgE aracılı alerjik bir reaksiyondur. Alerjik rinit, atopik dermatit ve astım, bu aşırı aktivasyon kategorisine aittir. Farklı sitokinleri eksprese etmeye ek olarak, T h 2 hücreleri ayrıca hücre yüzeyi glikanlarında (oligosakkaritler) T h 1 hücrelerinden farklıdır , bu da onları bazı hücre ölümü indükleyicilerine karşı daha az duyarlı hale getirir.

Yardımcı T hücreleri için T h 1/T h 2 modeli. Bir antijen, bir APC tarafından alınır ve işlenir . Ondan T hücrelerine parçalar sunar. Üstteki T h 0, bir T yardımcı hücresidir. Parça kendisine MHC2 tarafından sunulur . IFN-y, interferon y ; TGF-β, dönüştürücü büyüme faktörü β ; mø, makrofaj ; IL-2, interlökin 2 ; IL-4, interlökin 4
Th1/Th2 ikilemi
Tip 1/ T h 1 Tip 2/ T h 2
Ana ortak hücre tipi Makrofaj , CD8 + T hücresi B-hücresi , eozinofil , mast hücresi
üretilen sitokinler İnterferon gama (IFNy) ve TNF-p . Aktifleştirilmiş T h 1 hücresinde interlökin 2 ve interlökin 10 üretimi rapor edilmiştir . İnterlökin 4 , interlökin 5 , interlökin 6 , interlökin 9 , interlökin 10 , interlökin 13
Bağışıklık uyarımı teşvik edildi Hücresel bağışıklık sistemi . Makrofajların öldürme etkinliğini ve sitotoksik CD8 + T hücrelerinin çoğalmasını en üst düzeye çıkarır . Opsonize edici bir antikor olan IgG'nin üretimini de destekler. Hümoral bağışıklık sistemi . B-hücrelerini çoğalmaya, B-hücresi antikor sınıfı geçişini indüklemeye ve nötralize edici antikor üretimini (IgG, IgM ve IgA ile IgE antikorları) artırmak için uyarır .
Diğer fonksiyonlar Tip 1 sitokin IFN-y üretimini arttırır interlökin 12 dendritik hücreler ve makrofajlar tarafından, ve pozitif geri besleme ile, IL-12 uyarır üretimi IFNy ve böylelikle T teşvik yardımcı T hücreleri, h 1 profili. IFNy ayrıca Tip 2 yanıtla bağlantılı önemli bir sitokin olan interlökin 4 gibi sitokinlerin üretimini de inhibe eder ve böylece kendi yanıtını korumak için de hareket eder. Tip 2 yanıtı, iki farklı sitokin kullanarak kendi profilini destekler. İnterlökin 4 , T h 2 sitokinlerinin üretimini teşvik etmek için yardımcı T hücreleri üzerinde etki eder (kendisi dahil; otomatik düzenleyicidir), interlökin 10 (IL-10) , yardımcı T hücrelerinde interlökin 2 ve IFNy dahil olmak üzere çeşitli sitokinleri inhibe eder ve IL-12, dendritik hücrelerde ve makrofajlarda. Bu iki sitokinin birleşik etkisi, T hücresinin bu sitokinleri üretmeye karar verdiğinde, bu kararın korunduğunu (ve diğer T hücrelerini de aynı şeyi yapmaya teşvik ettiğini) göstermektedir.

Yardımcı T hücrelerinin üretme eğiliminde olan sitokin kalıplarının türlerini biliyor olsak da, kalıpların kendilerine nasıl karar verildiğini daha az anlıyoruz. Çeşitli kanıtlar, antijeni T hücresine sunan APC tipinin, profili üzerinde büyük bir etkisi olduğunu göstermektedir. Diğer kanıtlar, birincil aktivasyon sırasında T hücresine sunulan antijen konsantrasyonunun seçimini etkilediğini göstermektedir. Bazı sitokinlerin (yukarıda bahsedilenler gibi) mevcudiyeti de nihayetinde üretilecek yanıtı etkileyecektir, ancak anlayışımız hiçbir yerde tamamlanmış değildir.

T h 17 yardımcı hücreler

T h 17 yardımcı hücreler bir alt kümesi olan T yardımcı hücreleri T, gelişimsel olarak farklı h 1 ve T h üreten 2 soy 17 interlökin (IL-17). T h hücreleri, proinflamatuar bir madde olan IL-17'yi üretir. Bu, hücre dışı patojenler ve mantarlarla mücadelede özellikle iyi olduğu anlamına gelir.

THαβ yardımcı hücreler

THαβ yardımcı hücreler, konakçıya virüslere karşı bağışıklık sağlar. Farklılaşmaları IFN a/β veya IL-10 tarafından tetiklenir . Anahtar efektör sitokinleri IL-10'dur. Ana efektör hücreleri, NK hücrelerinin yanı sıra CD8 T hücreleri, IgG B hücreleri ve IL-10 CD4 T hücreleridir. Anahtar THαβ transkripsiyon faktörleri, IRF'lerin yanı sıra STAT1 ve STAT3'tür. IL-10 CD4 T hücrelerinin NK hücrelerin aktive ADCC apoptoz virüs ile enfekte olmuş hücrelere ve ana olarak, viral DNA parçalanma indükleme. IFN alfa/beta, virüs replikasyonu ve iletimini önlemek için transkripsiyonu baskılayabilir. THαβ'nın otoantijene karşı aşırı aktivasyonu, tip 2 antikora bağlı sitotoksik aşırı duyarlılığa neden olacaktır. Myastenia gravis veya Graves hastalığı bu kategoriye aittir.

T h 1/T h 2 modeline ilişkin sınırlamalar

T h 1/T h 2 modelinden sitokinler arasındaki etkileşimler bazı hayvanlarda daha karmaşık olabilir. Örneğin T h 2 sitokin , IL-10 , her iki T inhibe sitokin üretimi h insanlarda alt-. İnsan IL-10'u (hIL-10), tüm T hücrelerinin proliferasyonunu ve sitokin üretimini ve makrofajların aktivitesini baskılar, ancak plazma hücrelerini uyarmaya devam ederek antikor üretiminin devam etmesini sağlar. Bu şekilde, hIL-10 gerçekten T teşvik inanılmamaktadır saat insanlarda 2 yanıt, ama yine de üretimini maksimize ederken yardımcı T hücrelerinin uyarımı üzerine önleyecek şekilde hareket eder antikorlar .

Doğal olarak yardımcı T hücrelerinin ekspresyonunu ve aktivasyonunu etkileyebilen T hücrelerinin diğer tipleri de vardır düzenleyici T hücrelerinin gibi daha az yaygın sitokin profilleri ile birlikte, T h 3 yardımcı T hücrelerinin bir alt kümesi. "Düzenleyici" ve "baskılama" gibi terimler, yardımcı CD4 + T hücrelerinin, tahsis edilmiş düzenleyici T hücrelerinin dışında kendi tepkilerini de düzenleyebildiği (ve bastırabildiği) keşfinden sonra belirsiz hale geldi .

Düzenleyici T hücreleri ve efektör T hücreleri arasındaki önemli bir fark, düzenleyici T hücrelerinin tipik olarak bağışıklık tepkisini modüle etmeye ve devre dışı bırakmaya hizmet etmesidir, efektör T hücre grupları ise genellikle bağışıklık teşvik edici sitokinlerle başlar ve daha sonra yaşam döngülerinde inhibitör sitokinlere geçer. İkinci T bir özelliğidir h ilk aktivasyonunu ve sitokin üretim sonrası bir düzenleyici alt haline dönüştürmek 3 hücre.

Her iki düzenleyici T hücreleri ve T h 3 hücreleri sitokin üreten transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) ve IL-10. Her iki sitokin de yardımcı T hücrelerini inhibe eder; TGF-β, bağışıklık sisteminin çoğunun aktivitesini bastırır. TGF-β'nın aktif Th2 hücrelerini, naif hücreleri baskılayabildiği kadar etkili bir şekilde baskılayamayacağını gösteren kanıtlar vardır, ancak tipik olarak bir Th2 sitokini olarak kabul edilmez.

Başka bir yeni T yardımcı alt tipinin, T yardımcı 17 hücrelerinin ( Th 17) karakterizasyonu, temel T h 1/T h 2 modeli hakkında daha fazla şüphe uyandırdı . Bu IL-17 üreten hücreler, başlangıçta otoimmüniteye dahil olan patojenik bir popülasyon olarak tanımlandı, ancak şimdi kendi farklı efektör ve düzenleyici işlevlerine sahip oldukları düşünülmektedir. Not olarak, son kanıtlar, fonksiyonel plastisitenin T yardımcı hücrelerinin içsel bir kapasitesi olduğunu göstermektedir. Gerçekten de, farelerde bir çalışma T göstermiştir saat 17 hücreler T dönüşme h 1 hücreleri in vivo . Daha sonraki bir çalışma ayrıca geniş T yardımcı hücre plastisitesinin insanda da belirgin olduğunu gösterdi.

Bu makaledeki sitokinlerin çoğu aynı zamanda diğer bağışıklık hücreleri tarafından da ifade edilir (ayrıntılar için bireysel sitokinlere bakın) ve orijinal T h 1/T h 2 modeli aydınlatıcı olurken ve yardımcı T'nin işlevleri hakkında fikir verir hale geliyor. hücreler, tüm rolünü veya eylemlerini tanımlamak çok basittir. Bazı in vivo çalışmalar, bireysel yardımcı T hücrelerinin genellikle T h modelinin spesifik sitokin profilleriyle eşleşmediğini ve birçok hücrenin her iki profilden de sitokinleri eksprese ettiğini öne sürdüğünden , bazı immünologlar modeli tamamen sorgular . Bununla birlikte, T h modeli, yardımcı T hücrelerinin rollerini ve davranışlarını ve bir bağışıklık tepkisi sırasında ürettikleri sitokinleri anlamamızı geliştirmede hala önemli bir rol oynamıştır.

Stockinger ve ark. başka bir T yardımcı alt kümesinin var olabileceğini ortaya çıkardı. Th9 hücrelerinin , helmint enfeksiyonlarını savunmaya odaklanan bir IL9 ( interlökin 9 ) üreten T hücresi alt kümesi olduğu iddia edilmektedir .

Bellek T hücresi

Tarihsel olarak, bellek T hücrelerinin, her biri kendi ayırt edici hücre yüzeyi belirteçlerine sahip olan efektör veya merkezi bellek alt tiplerine ait olduğu düşünülmüştür. Merkezi bellek T hücreleri lenf düğümlerinde bulunurken, efektör bellek T hücreleri, CC kemokin reseptörü tip 7 (CCR7) ve L-selektin (CD62L) reseptörlerinden yoksundur, bu da onların lenf düğümlerine geçişini engeller.

Ek bellek T hücrelerinin popülasyonlarının artık var olduğu bilinmektedir. Bunlar dokuda yerleşik bellek T (Trm) hücreleri ve sanal bellek T hücrelerini içerir. Tüm bellek T hücresi alt tipleri için tek birleştirici tema, bunların uzun ömürlü olmaları ve aynı kökenli antijenleriyle karşılaştıklarında çok sayıda efektör T hücresine hızla genişleyebilmeleridir. Bu mekanizma ile daha önce karşılaşılan patojenlere karşı bağışıklık sistemine "bellek" sağlarlar.

Hastalıktaki rolü

Yardımcı T hücrelerinin bağışıklık sisteminde oynadığı çeşitli ve önemli rol göz önüne alındığında, bu hücrelerin hastalığa karşı bağışıklık tepkisini sıklıkla etkilemesi şaşırtıcı değildir. Ayrıca ara sıra hatalar yaptıkları veya kibarca yararsız olarak kabul edilecek tepkiler ürettikleri görülüyor. En kötü senaryoda, yardımcı T hücresi yanıtı bir felakete ve konağın ölümüne yol açabilir. Neyse ki bu çok nadir görülen bir durumdur.

antitümör bağışıklığı

aşırı duyarlılık

Bağışıklık sistemi, konakçının antijenlerine yanıt vermeden yabancı antijenlere yanıt verebilmek için bir duyarlılık dengesi sağlamalıdır. Bağışıklık sistemi, genellikle yanıt vermemesi gereken çok düşük antijen seviyelerine yanıt verdiğinde, bir aşırı duyarlılık yanıtı oluşur. Aşırı duyarlılığın alerjinin ve bazı otoimmün hastalıkların nedeni olduğuna inanılmaktadır .

Aşırı duyarlılık reaksiyonları dört tipe ayrılabilir:

  • Tip 1 aşırı duyarlılık , astım , alerjik rinit (saman nezlesi), egzama , ürtiker (kurdeşen) ve anafilaksi gibi yaygın bağışıklık bozukluklarını içerir . Bu reaksiyonlar, bütün dahil IgE antikorları T gerektirir, s , yardımcı T hücresi gelişimi sırasında 2 yanıtı. Kortikosteroidler ve montelukast gibi önleyici tedaviler mast hücrelerini veya diğer alerjik hücreleri baskılamaya odaklanır; T hücreleri, gerçek inflamatuar yanıt sırasında birincil bir rol oynamaz. Aşırı duyarlılık "tiplerinin" sayısal tahsisinin T h modelindeki "yanıt" ile ilişkili olmadığına (ve tamamen alakasız olduğuna) dikkat etmek önemlidir .
  • Tip 2 ve Tip 3 aşırı duyarlılık , oto-bağışıklık veya düşük afiniteli antikorlardan kaynaklanan komplikasyonları içerir. Bu reaksiyonların her ikisinde de T hücreleri, bu oto-spesifik antikorların üretilmesinde suç ortağı rolü oynayabilir, ancak Tip 2 aşırı duyarlılık altındaki bu reaksiyonların bazıları sağlıklı bir bağışıklık sisteminde normal kabul edilir (örneğin, doğum sırasında Rh faktörü reaksiyonları). çocuk antijenlerine karşı normal bir bağışıklık tepkisidir). Bu tepkilerin de yardımcı T hücrelerinin rolünün anlaşılması sınırlıdır, ancak genel olarak T düşünülmektedir h 2 sitokinlerin, bu bozuklukların artıracaktır. Örneğin, çalışmalar lupus (SLE) ve benzer yapıdaki diğer oto-bağışıklık hastalıklarının T h 2 sitokinlerin üretimi ile bağlantılı olabileceğini ileri sürmüştür .
  • Gecikmiş tip aşırı duyarlılık olarak da bilinen tip 4 aşırı duyarlılık , bağışıklık hücrelerinin, genellikle lenfositlerin ve makrofajların aşırı uyarılmasından kaynaklanır, bu da kronik iltihaplanma ve sitokin salınımı ile sonuçlanır . Antikorlar bu alerji türünde doğrudan bir rol oynamazlar. T hücreleri, uyaranın kendisine karşı aktive oldukları ve diğer hücrelerin aktivasyonunu teşvik ettikleri için bu aşırı duyarlılıkta önemli bir rol oynarlar; özellikle T h 1 sitokinler yoluyla makrofajlar .

Diğer hücresel aşırı duyarlılıklar arasında sitotoksik T hücresi aracılı oto-bağışıklık hastalığı ve benzer bir fenomen yer alır; transplant reddi . Bu hastalıkların gelişimini hızlandırmak için yardımcı T hücrelerine ihtiyaç vardır. Yeterli oto-reaktif öldürücü T hücrelerinin oluşturulabilmesi için interlökin-2 üretilmesi gerekir ve bu da CD4 + T hücreleri tarafından sağlanır . CD4 + T hücreleri ayrıca doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar gibi hücreleri interferon-gama gibi sitokinler aracılığıyla uyarabilir ve bu sitotoksik hücreleri belirli durumlarda konakçı hücreleri öldürmeye teşvik edebilir.

Oto-bağışıklık sırasında öldürücü T hücrelerinin kullandığı mekanizma, virüslere karşı tepkileriyle neredeyse aynıdır ve bazı virüsler, Tip 1 diyabet gibi oto-bağışıklık hastalıklarına neden olmakla suçlanmıştır . Hücresel otoimmün hastalık, konak antijen tanıma sistemlerinin başarısız olması ve bağışıklık sisteminin yanlışlıkla bir konak antijeninin yabancı olduğuna inanması nedeniyle oluşur . Sonuç olarak, CD8 + T hücreleri, o antijeni sunan konakçı hücreyi enfekte olarak tedavi eder ve bu antijeni eksprese eden tüm konakçı hücreleri (veya transplant reddi durumunda, transplant organı) yok etmeye devam eder.

Bu bölümün bir kısmı basitleştirmedir. Birçok oto-bağışıklık hastalığı daha karmaşıktır. İyi bilinen bir örnek, hem antikorların hem de bağışıklık hücrelerinin patolojide rol oynadığı bilinen romatoid artrittir . Genellikle çoğu otoimmün hastalığın immünolojisi iyi anlaşılmamıştır.


HIV enfeksiyonu

CD4 + T hücrelerinin öneminin belki de en iyi örneği, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ile gösterilmiştir. HIV esas olarak lenfoid CD4 + T hücrelerini hedefler , ancak makrofajlar ve dendritik hücreler gibi CD4 eksprese eden diğer hücreleri enfekte edebilir (her iki grup da düşük seviyelerde CD4 eksprese eder).

HIV enfeksiyonunun semptomatik olmayan fazı sırasında, virüsün T hücrelerine karşı nispeten düşük bir afiniteye sahip olduğu (ve makrofajlar için daha yüksek bir afiniteye sahip olduğu) önerilmiştir, bu da bağışıklık sistemi tarafından CD4 + T hücrelerinin yavaş bir şekilde öldürülmesine neden olur. . Bu, başlangıçta timustan (başlangıçta kemik iliğinden ) yeni yardımcı T hücrelerinin üretimi yoluyla telafi edilir . Ancak virüs bir kez lenfotropik (veya T-tropik) hale geldiğinde , CD4 + T hücrelerini çok daha verimli bir şekilde enfekte etmeye başlar (muhtemelen enfeksiyon sırasında bağlandığı yardımcı reseptörlerdeki bir değişiklikten dolayı ) ve bağışıklık sistemi aşırı yüklenir. Dikkat çekici bir şekilde, son çalışmalar HIV tarafından hedeflenen lenfoid türevli CD4 T hücrelerinin yalnızca ~%5'inin serbest olduğunu ve virüsle üretken bir şekilde enfekte olduğunu göstermektedir. Ölen CD4 T hücrelerinin %95'inden fazlası dinleniyor ve üretken enfeksiyonu destekleyemiyor. Bu hücreler HIV ile abortif enfeksiyon geçirir. Konakçı hücre, HIV yabancı DNA ara ürünlerini tespit ettiğinde ve konağı korumak amacıyla intihara meyilli bir ölüm yolu başlattığında, hücre ölümü tetiklenir , bu da enflamasyonlarda kaspaz-1 aktivasyonuna yol açar , böylece piroptoza (programlanmış hücre ölümünün oldukça enflamatuar bir formu) neden olur .

Bu noktada kronik enflamasyon meydana gelir ve fonksiyonel CD4 + T hücre seviyeleri azalmaya başlar, sonunda CD4 + T hücre popülasyonu, potansiyel olarak tespit edilebilecek tüm antijen aralığını tanıyamayacak kadar küçük olduğu bir noktaya gelir . CD4 T hücrelerinin tükenmesi ve kronik inflamasyonun gelişimi, HIV patogenezinde edinilmiş immün yetmezlik sendromuna ( AIDS ) ilerlemeyi sağlayan imza süreçleridir . AIDS sırasında kandaki hücre sayısı 200 hücre/μL'den az olacak şekilde tükenen CD4 T hücresi, çeşitli patojenlerin T hücresi tanımadan kaçmasına izin verir, böylece normalde bağışıklık sistemini atlamak için bir yardımcı T hücresi yanıtı ortaya çıkaracak fırsatçı enfeksiyonlara izin verir . Bu tam baypas durumları, yalnızca yardımcı T hücresi yanıtı enfeksiyon temizleme için kesinlikle gerekli olduğunda ortaya çıkarken, çoğu enfeksiyonun şiddeti ve/veya süresi artar, çünkü bağışıklık sisteminin yardımcı T hücreleri daha az etkili bağışıklık yanıtı sağlar.

Bağışıklık sisteminin iki bileşeni, CD4 + T hücre bağımlılığı nedeniyle AIDS'te özellikle etkilenir :

  1. CD8 + T hücreleri, HIV enfeksiyonunun AIDS aşaması sırasında o kadar etkili bir şekilde uyarılmaz, bu da AIDS hastalarını HIV'in kendisi de dahil olmak üzere çoğu virüse karşı çok duyarlı hale getirir. CD4 + T hücrelerinin öldürülmesindeki bu düşüş , virüsün daha uzun bir süre boyunca üretilmesine (enfekte CD4 + T hücreleri o kadar hızlı öldürülmez), virüsün çoğalmasının artmasına ve hastalığın gelişiminin hızlanmasına neden olur.
  2. Antikor sınıfı geçişi, yardımcı T hücre işlevi başarısız olduğunda önemli ölçüde azalır. Bağışıklık sistemi, antikorlarının afinitesini geliştirme yeteneğini kaybeder ve IgG ve IgA gibi antikor grupları üretebilen B hücreleri üretemez . Bu etkiler öncelikle B lenfosit ile doğru şekilde etkileşime girebilen herhangi bir yardımcı T hücresinin kaybından kaynaklanmaktadır. AIDS'in bir başka semptomu, T h 2 sitokinlerindeki azalmaya (ve yardımcı T hücreleri tarafından daha az etkileşime) bağlı olarak antikor seviyelerindeki azalmadır . Tüm bu komplikasyonlar, özellikle vücudun IgM antikorları tarafından erişilemeyen bölgelerinde, agresif bakteriyel enfeksiyonlara karşı artan bir duyarlılıkla sonuçlanır .

Hasta HIV tedavisine yanıt vermezse (veya almazsa) genellikle ya kansere ya da enfeksiyonlara yenik düşer; bağışıklık sistemi nihayet artık hastalıkla başa çıkmak için yeterince koordine veya uyarılmadığı bir noktaya ulaşır.

HIV enfeksiyonu sırasında CD4 T hücresi genişlemesinin inhibisyonu, IL-10'a bağlı bir şekilde mikrobiyal translokasyon nedeniyle meydana gelebilir. Ligandı PD-L1 tarafından aktive edilmiş monositlerde eksprese edilen PD-1'in tetiklenmesi, CD4 T-hücre fonksiyonunu inhibe eden IL-10 üretimini indükler.

COVID-19

Olarak koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) B hücresi , doğal öldürücü hücre ve toplam lenfosit sayımı düşüş, ancak her ikisi de, CD4 + ve CD8 + hücreleri, çok daha büyük bir ölçüde azalır. Düşük CD4 + , yoğun bakım ünitesine kabul edilme olasılığının daha yüksek olduğunu öngördü ve CD4 + hücre sayısı, viral RNA klirensi için süreyi öngören tek parametreydi . Düşük CD4 + seviyelerine rağmen, şiddetli hastalığı olan COVID-19 hastalarında, orta derecede hastalığı olan hastalara göre daha yüksek T h 1 CD4 + hücreleri vardı.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar