Tenofovir disoproksil - Tenofovir disoproxil

Tenofovir disoproksil
Tenofovir disoproksil yapısı.svg
Klinik veriler
Telaffuz / ˌ t ə N f ə v ɪər ˌ d ɪ s ə s r ɑː k s əl /
Ticari isimler Viread, diğerleri
Diğer isimler Bis(POC)PMPA
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a602018
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Ağız yoluyla ( tabletler )
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %25
Metabolizma ester hidrolizi
metabolitler Tenofovir
tanımlayıcılar
  • Bis{[(izopropoksikarbonil)oksi]metil} ({[( 2R )-1-(6-amino- 9H -purin-9-il)-2-propanil]oksi}metil)fosfonat
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.129.993 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 19 H 30 N 5 O 10 P
Molar kütle 519.448  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • C[C@H](Cn1cnc2c1ncnc2N)OCP(=0)(OCOC(=0)OC(C)C)OCOC(=0)OC(C)C
  • InChI=1S/C19H30N5O10P/c1-12(2)33-18(25)28-9-31-35(27,32-10-29-19(26)34-13(3)4)11-30- 14(5)6-24-8-23-15-16(20)21-7-22-17(15)24/sa7-8,12-14H,6,9-11H2,1-5H3,(H2 ,20,21,22)/t14-/m1/s1
  • Anahtar:JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N
Tenofovir
Mbg inc.Tenofovir.svg
Klinik veriler
Diğer isimler 9-(2-Fosfonil-metoksipropili)adenin (PMPA)
MedlinePlus a602018
ATC kodu
Farmakokinetik veriler
Protein bağlama < %1
Metabolizma fosforilasyon
metabolitler Tenofovir difosfat ( aktif metabolit )
Eliminasyon yarı ömrü 17 saat
Boşaltım Böbrek
tanımlayıcılar
  • ({[( 2R )-1-(6-amino- 9H -purin-9-il)propan-2-il]oksi}metil)fosfonik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.129.993 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 9 H 14 N 5 O 4 P
Molar kütle 287.216  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=P(O)(O)CO[C@H](C)Cn1c2ncnc(c2nc1)N
  • InChI=1S/C9H14N5O4P/c1-6(18-5-19(15,16)17)2-14-4-13-7-8(10)11-3-12-9(7)14/h3- 4,6H,2,5H2,1H3,(H2,10,11,12)(H2,15,16,17)/t6-/m1/s1 KontrolY
  • Anahtar:SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Diğerleri arasında Viread ticari adı altında satılan Tenofovir disoproksil , kronik hepatit B'yi tedavi etmek ve HIV/AIDS'i önlemek ve tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . Genellikle diğer antiretrovirallerle birlikte kullanılması önerilir. Yüksek risk altındaki kişiler arasında maruziyetten önce ve iğne batması yaralanması veya diğer potansiyel maruziyetten sonra HIV/AIDS'in önlenmesi için kullanılabilir . Hem tek başına hem de birlikte emtricitabine/tenofovir ve efavirenz/emtricitabine/tenofovir olarak satılır . HIV/AIDS veya hepatit B'yi tedavi etmez. Ağız yoluyla tablet veya toz halinde bulunur.

Yaygın yan etkiler bulantı, döküntü, ishal, baş ağrısı, ağrı, depresyon ve halsizliktir. Şiddetli yan etkiler arasında yüksek kan laktatı ve genişlemiş bir karaciğer bulunur . Mutlak kontrendikasyon yoktur. Genellikle hamilelik sırasında önerilir ve güvenli görünmektedir. Bir nükleotid ters transkriptaz inhibitörüdür ve virüslerin çoğalma yeteneğini azaltarak çalışır.

Tenofovir, 1996 yılında patenti alınmış ve 2001 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesinde yer almaktadır . 2017 itibariyle jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .

Tıbbi kullanımlar

Tenofovir disoproksil, HIV-1 enfeksiyonu ve kronik hepatit B tedavisi için kullanılır. HIV-1 enfeksiyonu için tenofovir, 2 yaş ve üzeri kişilerde diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde endikedir. Kronik hepatit B hastaları için, tenofovir 12 yaş ve üzeri hastalarda endikedir.

HIV riskinin azaltılması

Tenofovir, cinsel yolla bulaşma veya enjeksiyon yoluyla uyuşturucu kullanımı yoluyla enfeksiyon açısından yüksek risk altındaki kişilerde HIV'in önlenmesi için kullanılabilir. Bir Cochrane incelemesi, maruz kalmadan önce HIV'in önlenmesi için tenofovir kullanımını incelemiş ve hem tek başına tenofovirin hem de tenofovir/emtrisitabin kombinasyonunun yüksek riskli hastalarda HIV bulaşma riskini azalttığını bulmuştur . ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) ayrıca, yasa dışı yollarla damar içi madde kullanan kişilere önleme önlemi olarak günlük dozlarda tenofovir sağlamanın etkinliğini belirlemek için Tayland Halk Sağlığı Bakanlığı ile ortaklaşa bir çalışma yürütmüştür . Sonuçlar, plasebo alan kontrol grubuna kıyasla ilacı alan denekler grubu arasında virüs insidansının %48,9 oranında azaldığını ortaya koydu .

Yan etkiler

Tenofovir disoproksil, HIV ve kronik hepatit B popülasyonu arasında düşük bırakma oranları ile genellikle iyi tolere edilir. Bu ilacın kullanımı için herhangi bir kontrendikasyon yoktur. Tenofovir disoproksil kullanımına bağlı olarak en sık bildirilen yan etkiler baş dönmesi, mide bulantısı ve ishaldir. Diğer olumsuz etkiler arasında depresyon, uyku bozuklukları, baş ağrısı, kaşıntı, döküntü ve ateş bulunur. ABD kutulu uyarısı , tenofovir disoproksil kullanımına bağlı potansiyel laktik asidoz veya karaciğer hasarı başlangıcına dikkat çeker.

Tenofovir disoproksil'in uzun süreli kullanımı nefrotoksisite ve kemik kaybı ile ilişkilidir . Nefrotoksisitenin sunumu Fanconi sendromu , akut böbrek hasarı veya glomerüler filtrasyon hızında (GFR) düşüş olarak ortaya çıkabilir . Tenofovir disoproksil tedavisinin kesilmesi potansiyel olarak böbrek yetmezliğinin tersine çevrilmesine yol açabilir. Nefrotoksisite, yüksek serum konsantrasyonlarına yol açan Tenofovir disoproksil'in proksimal tübüllerde birikmesine bağlı olabilir.

Etkileşimler

Tenofovir, didanosin ve HIV-1 proteaz inhibitörleri ile etkileşime girer . Tenofovir didanosin konsantrasyonlarını arttırır ve pankreatit ve nöropati gibi yan etkilere neden olabilir . Tenofovir ayrıca , atazanavir konsantrasyonlarını azaltırken tenofovir konsantrasyonlarını artırarak, atazanavir gibi HIV-1 proteaz inhibitörleri ile etkileşime girer . Ayrıca tenofovir böbrekler tarafından atıldığı için böbrek fonksiyonlarını bozan ilaçlar da sorunlara neden olabilir.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

Tenofovir disoproksil, bir nükleotid analog ters transkriptaz inhibitörüdür (NtRTI). İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) gibi retrovirüslerde çok önemli bir enzim olan viral ters transkriptazı seçici olarak inhibe ederken, DNA polimerazları α, β ve mitokondriyal DNA polimeraz γ gibi insan enzimlerinin sınırlı inhibisyonunu gösterir . İn vivo tenofovir disoproksil fumarat, deoksiadenozin 5'-monofosfatın (d-AMP) asiklik bir analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Tenofovir, d-AMP'nin 3' karbonuna karşılık gelen pozisyonda bir hidroksil grubundan yoksundur ve DNA zinciri uzaması için gerekli olan 5' ila 3' fosfodiester bağlantısının oluşumunu engeller . Büyüyen bir DNA zincirine dahil edildiğinde, tenofovir, DNA transkripsiyonunun erken sonlandırılmasına neden olarak viral replikasyonu önler.

farmakokinetik

Tenofovir disoproksil, bağırsaktan hızla emilen ve tenofovir salmak üzere parçalanan bir ön ilaçtır . Hücrelerin içinde, tenofovir, zincir sonlandırma yoluyla ters transkriptazı inhibe eden aktif bileşik olan tenofovir difosfata (bir tri fosfata benzerdir , çünkü tenofovirin kendisi zaten bir fosfonat kalıntısına sahiptir) fosforile edilir .

Açlık çeken kişilerde biyoyararlanım %25'tir ve en yüksek kan plazma konsantrasyonlarına bir saat sonra ulaşılır. Yağlı yiyeceklerle birlikte alındığında en yüksek plazma konsantrasyonlarına iki saat sonra ulaşılır ve eğrinin altındaki alan %40 oranında artar. Sitokrom P450 1A2'nin bir inhibitörüdür .

Tenofovir esas olarak hem böbrekler yoluyla atılır glomerüler filtrasyon tarafından tübüler sekresyon transport proteinleri kullanılarak OAT1 , OAT3 ve ABCC4 .

Tarih

Tenofovir ilk olarak Prag'daki Çekoslovak Bilimler Akademisi Organik Kimya ve Biyokimya Enstitüsü'nde Antonín Holý tarafından sentezlendi . Holý tarafından 1984'te açılan patent, bileşiğin sadece bir yıl önce keşfedilmiş olan HIV enfeksiyonunun tedavisi için potansiyel kullanımından bahsetmemektedir.

1985'te De Clercq ve Holý, hücre kültüründe PMPA'nın HIV'e karşı aktivitesini tanımladılar. Kısa bir süre sonra, biyoteknoloji şirketi Gilead Sciences ile yapılan bir işbirliği , PMPA'nın HIV bulaşmış hastalar için bir tedavi olarak potansiyelinin araştırılmasına yol açtı. 1997'de Gilead ve California Üniversitesi'nden araştırmacılar, San Francisco, tenofovirin deri altı enjeksiyonla dozlandığında insanlarda anti-HIV etkileri gösterdiğini gösterdi.

Bu çalışmalarda kullanılan ilk tenofovir formunun, hücrelere yeterince nüfuz etmemesi ve ağız yoluyla verildiğinde emilmemesi nedeniyle yaygın kullanım potansiyeli sınırlıydı. Gilead, tenofovir disoproksil olan tenofovir'in ön ilaç versiyonunu geliştirdi. Tenofovir'in bu versiyonuna genellikle basitçe "tenofovir" denir. İlacın bu versiyonunda, tenofovir fosfonik asit grubunun iki negatif yükü maskelenir, böylece oral absorpsiyon artar.

Tenofovir disoproksil, 2001 yılında HIV tedavisi için ve 2008 yılında kronik hepatit B tedavisi için ABD'de onaylanmıştır .

İlaç formları

Tenofovir disoproksil ağızdan alınabilir ve diğerlerinin yanı sıra Viread markası altında satılmaktadır. Tenofovir disoproksil, hücre içinde serbest bırakılan ve tenofovir disfofata dönüştürülen tenofovir fosfonatın bir ön ilaç formudur. Gilead Sciences tarafından pazarlanmaktadır ( fumarat olarak , kısaltılmış TDF).

Tenofovir disoproksil, bir dizi antiviral ilacı tek bir dozda birleştiren haplarda da mevcuttur. İyi bilinen kombinasyonlar arasında Atripla (tenofovir disoproksil/emtrisitabin/efavirenz), Complera (tenofovir disoproksil/emtrisitabin/rilpivirin), Stribild (tenofovir disoproksil/emtrisitabin/elvitegravir/kobisistat) ve Truvada (tenofovir disoproksil) bulunur.

Gilead, tenofovir alafenamid adı verilen aktif ilaç olan tenofovir difosfatın ikinci bir ön ilaç formunu yarattı . Lenfoid hücrelerde aktivasyonu nedeniyle tenofovir disoproksilden farklıdır . Bu, aktif metabolitlerin bu hücrelerde birikmesine izin vererek daha düşük sistemik maruziyet ve potansiyel toksisitelere yol açar.

Kimya

Tenofovir, 279 °C (534 °F) erime noktasına sahiptir. Tenofovir disoproksil fumarat, metanolde çözünür, suda az çözünür (13.4 mg/ml) ve diklorometanda çok az çözünür, beyaz ila kirli beyaz kristal tozdur .

Vücut sıvılarında algılama

Tenofovir plazmada sıvı kromatografisi ile ölçülebilir. Bu tür testler, tedaviyi izlemek ve böbrek veya karaciğer sorunları olan kişilerde ilaç birikimini ve toksisiteyi önlemek için yararlıdır.

Referanslar

Dış bağlantılar