TRPM8 - TRPM8
Geçici reseptör potansiyel katyon kanalın alt familyası M (melastatin) elemanı 8 (TRPM8) olarak da bilinen, soğuk ve reseptör 1 ile mentol (CMR1), a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını TRPM8 geni . TRPM8 kanalı, insanlarda soğuk somatosensasyonun birincil moleküler dönüştürücüsüdür. Ek olarak, darphane TRPM8 reseptörlerinin ('soğuk'/mentol reseptörü) aktivasyonu yoluyla bir bölgeyi duyarsızlaştırabilir.
Yapı
TRPM8 kanalı, altı sarmallı (S1-6) bir transmembran alanına sahip dört özdeş alt birimden oluşan bir homotetramerdir . İlk dördü, S1-4, voltaj sensörü görevi görür ve mentol , icilin ve benzeri kanal agonistlerinin bağlanmasına izin verir . S5 ve S6 ve yine yapının bir parçası olan bir bağlantı halkası, yüksek oranda korunmuş bir hidrofobik bölgeden oluşan seçici olmayan bir katyon kanalı olan gözenek oluşturur . Sonunda protein kanalından iyon akışına yol açan soğuk ve mentol uyaranlarına yanıt olarak yüksek düzeyde özgüllük için bir dizi farklı bileşen gereklidir.
İşlev
TRPM8 bir iyon kanalıdır : aktivasyon üzerine, Na + ve Ca2 + iyonlarının hücreye girmesine izin verir , bu da depolarizasyona ve bir aksiyon potansiyelinin oluşmasına yol açar. Sinyal, birincil afferentlerden (tip C- ve A-delta) iletilir ve sonunda soğuk ve soğuk ağrı hissine yol açar.
TRPM8 proteini duyusal nöronlarda eksprese edilir ve mentol ve icilin gibi soğuk sıcaklıklar ve soğutma ajanları tarafından aktive edilirken , WS-12 ve CPS-369, TRPM8'in en seçici agonistleridir.
TRPM8, işlevinin iyi anlaşılmadığı prostat , akciğerler ve mesanede de eksprese edilir .
Sinir sistemindeki rolü
Geçici reseptör potansiyel kanal mentol (TRPM8) içerir ve üst ailesi (TRP), kapsaisin reseptörler ( TRPV1 ), içinde çeşitli işlevleri hizmet periferal ve merkezi sinir sistemleri . Periferik sinir sisteminde, TRP'ler sıcaklık , basınç , inflamatuar ajanlar ve reseptör aktivasyonundan gelen uyaranlara yanıt verir . Reseptörlerin merkezi sinir sistemi rolleri, nörit büyümesi, reseptör sinyali ve zararlı uyaranlardan kaynaklanan eksitotoksik hücre ölümünü içerir.
McKemy et al. , 2002, memeli somatosensoriyel sistemi boyunca soğukta aktive olan bir reseptörün varlığına dair ilk kanıtlardan bazılarını sağladı. Kullanma kalsiyum görüntüleme ve yama kelepçe bazlı yaklaşımlar, bunlar bir tepki gösterdi dorsal kök ganglion (DRG) nöronları , kalsiyum içeri akışındaki bir yanıta soğuk, 20 ° C ya da soğutucu, kurşun maruz kalma. Bu reseptörün hem soğuk sıcaklıklara, hem mentole hem de TRPM8 reseptörünün şimdi bilinen benzer agonistlerine tepki verdiği gösterilmiştir. TRPV1 reseptörü ile birlikte çalışarak hücrelerimizin rahat olduğu uygun bir eşik sıcaklık aralığını korur ve bu uyaranları algılamamız omurilik ve beyinde meydana gelir, bu da farklı sıcaklığa duyarlı farklı liflerden gelen sinyalleri entegre eder. Mentolün deriye veya mukus zarlarına uygulanması, doğrudan membran depolarizasyonu ile sonuçlanır , ardından voltaja bağlı kalsiyum kanalları yoluyla kalsiyum akışı izler ve bu, TRPM8 ve diğer TRP reseptörlerinin, soğukta soğuğa yanıt olarak çevre ile duyusal etkileşimimize aracılık etme rolüne dair kanıt sağlar. mentole tepki olarak aynı şekilde.
Özellikler
pH duyarlılığı
Düşük pH ile güçlendirilen TRPV1 ( kapsaisin ) reseptörünün aksine , asidik koşulların mentol ve iciline ( mentol reseptörünün bir agonisti ) TRPM8 Ca2 + tepkisini engellediği gösterilmiştir . TRPV1 ve TRPM8 reseptörlerinin enflamatuar koşullara yanıt olarak birlikte hareket ettiği varsayılır : TRPV1 , proton etkisiyle ağrının yanma hissini arttırırken, asitlik TRPM8'in daha şiddetli ağrı durumlarında daha hoş serinlik hissini bloke etmesini engeller.
Duyarlılık
TRPM8 duyarlılığı için bir model olarak L-mentol uygulamasının etkisini araştıran çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Birincil fikir birliği bulgusu, TRPM8 duyarlılığının soğuk hiperaljezi olarak da bilinen soğuk ağrı hissini arttırmasıdır . Kontrol olarak etanol kullanılarak ön kola %40 L-mentol uygulanarak çift kör iki yönlü çapraz geçiş çalışmasında bir deney yapıldı . TRPM8-reseptör kanalının (birincil mentol reseptör kanalı) aktivasyonu, mentol uyarıcısına karşı artan hassasiyetle sonuçlandı. Bu duyarlılığın mekanizmalarını araştırmak için Wasner ve ark. , 2004, başka bir denek grubunda yüzeysel radyal sinirin A fiber iletim blokajı gerçekleştirdi . Bu, mentolün neden olduğu soğuk algınlığı ve hiperaljezi hissini azalttı, çünkü A lifi iletimini bloke etmek, ağrı hissini iletmek için gereken bir sınıf C sinir lifi nosiseptörlerinin inhibisyonu ile sonuçlandı . Mentolün soğuğa duyarlı periferik C nosiseptörlerini duyarlı hale getirdiği ve soğuğa özgü A delta liflerini aktive ettiği sonucuna vardılar.
duyarsızlaştırma
Diğer birçok duyusal uyarana yanıtta yaygın olduğu gibi, TRPM8 reseptörlerinin mentole karşı insan tepkisinin duyarsızlaştırılması için birçok deneysel kanıt mevcuttur. Sigara içmeyenlere mentol ve nikotin içeren sigaraların tatbik edilmesini içeren ve ilk duyarlılaştırmadan sonra tahriş edici bir yanıt olarak sınıflandırdıkları şeyi indükleyen test , deneklerde zamanla azalan bir yanıt gösterdi ve kendisini duyarsızlaştırma insidansına borçluydu. Benzer tahriş edici ve duyarsızlaştırma özelliklerine sahip olan etanol , mentolün neden olduğu tepkiden ayırt etmek için nikotin için bir kontrol olarak kullanıldı. Mentol reseptörünün hücresel koşullara bağlı olarak duyarlılaştığı veya duyarsızlaştığı görüldü ve mentol, Ca +2- voltaj kapılı kanallarda etanol, sikloheksanol ve diğer tahriş edici kontrollerde görülmeyen, spesifik bir moleküler reseptörü düşündüren artan aktivite üretir . Dessirier ve ark. , 2001, ayrıca mentol reseptörlerinin çapraz duyarsızlaşmasının bilinmeyen moleküler mekanizmalar tarafından meydana gelebileceğini iddia etseler de, kapsaisin reseptöründekine benzer bir şekilde hücre uyarılabilirliğini azaltmada Ca2+'nın önemini varsayıyorlar .
Mutagenezi proteini C kinaz (mutantlar alanin ile ikame yabani tip serin ve treonin) TRPM8 fosforilasyon siteleri desensitize edici yanıtı azaltır.
Karyofilen memeliler yardımcı inhibe TRPM8, düşük ortam sıcaklıklarında soğuk toleransı geliştirmek için.
Çapraz duyarsızlaştırma
Cliff ve ark. , 1994, mentol reseptörünün özellikleri ve mentolün diğer kimyasal tahriş edici reseptörlerle çapraz duyarsızlaştırma yeteneğine sahip olup olmadığı hakkında daha fazla şey keşfetmek için bir çalışma yaptı. Kapsaisinin , mentol hakkında aynı bilginin bilinmediği diğer tahriş edici agonistlerle çapraz duyarsızlaştırdığı biliniyordu. Çalışma, düzenli aralıklarla uzun süre mentol veya kapsaisin kullanan denekleri içeriyordu. Çapraz duyarsızlaştırma hakkında üç önemli sonuç vardı: 1) Her iki kimyasal da kendi kendine duyarsızlaşır, 2) mentol reseptörleri kapsaisine yanıt olarak duyarsızlaşabilir ve en yenisi 3) kapsaisin reseptörleri mentole yanıt olarak duyarlı hale gelir.
Ligandlar
agonistler
TRPM8 soğuk reseptörünü aktive eden bileşiklerin araştırılmasında, koku endüstrilerinden bir soğutma hissi üreten bileşikler arandı. İlgili 70 bileşikten aşağıdaki 10'u, agonistleri tanımlamak için kullanılan mTRPM8 ile transfekte edilmiş HEK293 hücrelerinde ilişkili [Ca2+] artış tepkisini üretti. Mentol reseptörünün deneysel olarak tanımlanmış ve yaygın olarak kullanılan agonistleri arasında linalool , geraniol , hidroksi- sitronelal , icilin , WS-12 , Frescolat MGA , Frescolat ML , PMD 38 , Coolact P , M8-Ag ve Cooling Agent 10 yer alır . Geleneksel olarak kullanılan agonistler arasında mentol ve borneol bulunur .
antagonistler
BCTC, tiyo-BCTC , kapsazepin ve M8-An , TRPM8 reseptörünün antagonistleri olarak tanımlandı . Bu antagonistler, S1-S4 voltaj algılama alanına bağlanarak tepkiyi önleyerek soğuk ve mentol için reseptörü fiziksel olarak bloke eder .
- AMG-333
- RQ-00434739
- RQ-00203078
- PF-05105679 kasa : [1398583-31-7].
- M8B
- AMTB
- 5-benziloksitriptamin
Klinik önemi
Soğuk yamalar geleneksel olarak travmatik yaralanmaların bir sonucu olarak ortaya çıkan ağrıda analjezi veya rahatlama sağlamak için kullanılmıştır . Soğuk kaynaklı analjezinin altında yatan mekanizma, TRPM8'in keşfine kadar belirsiz kaldı.
Bir araştırma grubu, TRPM8'in kimyasal soğutma ajanları ( mentol gibi ) tarafından veya ortam sıcaklıkları yaklaşık 26 °C'nin altına düştüğünde aktive edildiğini bildirmiştir; bu , afferent sinir liflerinin birincil afferent duyusal nöronları tarafından soğuk termal uyaranların saptanmasına aracılık ettiğini düşündürmektedir .
Üç bağımsız araştırma grubu, fonksiyonel TRPM8 gen ekspresyonundan yoksun farelerin, soğuk sıcaklıkları tespit etme yeteneklerinde ciddi şekilde bozulduğunu bildirmiştir . Dikkat çekici bir şekilde, bu hayvanlar, soğuk ve zararlı soğuk algısı, soğuğa karşı yaralanma ile uyarılmış duyarlılık ve soğutmanın neden olduğu analjezi dahil olmak üzere, soğuk sinyallemenin birçok farklı yönünden eksiktir. Bu hayvanlar, soğuk ve ağrılı uyaranların saptanmasında rol oynayan moleküler sinyal yollarına ilişkin büyük bir içgörü sağlar. Hem üniversitelerde hem de ilaç şirketlerinde bulunan birçok araştırma grubu, artık yeni nesil nöropatik analjezik ilaçlar olarak kullanılacak seçici TRPM8 ligandlarını aramaya aktif olarak katılmaktadır .
Mentol (veya icilin) gibi düşük konsantrasyonlarda TRPM8 agonistlerinin belirli koşullarda antihiperaljezik olduğu bulunurken, yüksek konsantrasyonlarda mentol sağlıklı gönüllülerde hem soğuk hem de mekanik hiperaljeziye neden oldu.
TRPM8 nakavt fareler sadece TRPM8'in soğuk hissi için gerekli olduğunu belirtmekle kalmadı, aynı zamanda TRPM8'in kemirgen nöropatik ağrı modellerinde hem soğuk hem de mekanik allodiniye aracılık ettiğini ortaya koydu . Ayrıca, yakın zamanda TRPM8 antagonistlerinin, nöropatik ve viseral ağrı modellerinde yerleşik ağrıyı tersine çevirmede etkili olduğu gösterilmiştir.
Mesane dokularındaki TRPM8 upregülasyonu, ağrılı mesane sendromlu hastalarda ağrı ile ilişkilidir. Ayrıca, TRPM8 birçok prostat kanseri hücre hattında yukarı regüle edilmiştir ve Dendreon/Genentech, apoptozu ve prostat kanseri hücre ölümünü indüklemek için agonist bir yaklaşım izlemektedir.
kanserdeki rolü
TRPM8 kanalları, prostat kanseri tedavisi için bir hedef olabilir . TRPM8, prostat kanseri hücrelerinin hayatta kalması ve büyümesi için gerekli olan androjene bağımlı bir Ca2 + kanalıdır . İmmünfloresan, TRPM8 proteininin ER'de ve androjene duyarlı LNCaP hücre hattının plazma membranında ekspresyonunu gösterdi . TRPM8, androjene duyarsız hücrelerde eksprese edildi, ancak hayatta kalmaları için gerekli olduğu gösterilmedi. TRPM8'in TRPM8 mRNA'larını hedef alan siRNA'larla nakavt edilmesiyle , androjene bağımlı kanser hücrelerinde TRPM8 reseptörünün gerekliliği gösterildi. Prostat kanserli erkekler için çok az tedavi seçeneği olduğundan, bunun gen tedavisi açısından yararlı etkileri vardır. Hücrelerde kanser geliştikçe işlevi kaybolan androjenle düzenlenen bir protein olarak TRPM8 proteini, kalsiyum seviyelerinin düzenlenmesinde özellikle kritik görünmektedir ve son zamanlarda prostat kanserini tedavi etmek için kullanılan yeni ilaçların odak noktası olarak önerilmiştir.
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (Aralık 2005). "Uluslararası Farmakoloji Birliği. XLIX. Geçici reseptör potansiyel kanallarının isimlendirilmesi ve yapı-fonksiyon ilişkileri". Farmakolojik İncelemeler . 57 (4): 427–50. doi : 10.1124/pr.57.4.6 . PMID 16382100 . S2CID 17936350 .
- Voets T, Owsianik G, Nilius B (2007). "TRPM8". Geçici Reseptör Potansiyeli (TRP) Kanalları . Deneysel Farmakoloji El Kitabı. 179 . s. 329–44. doi : 10.1007/978-3-540-34891-7_20 . ISBN'si 978-3-540-34889-4. PMID 17217067 .
Dış bağlantılar
- TRPM8+protein,+insan ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH)
Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .