sunitinib - Sunitinib
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Sutent, diğerleri |
| Diğer isimler | SU11248 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a607052 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağızla |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | Gıdadan etkilenmez |
| Protein bağlama | %95 |
| Metabolizma | Karaciğer ( CYP3A4 aracılı) |
| Eliminasyon yarı ömrü | 40 ila 60 saat (sunitinib) 80 ila 110 saat (metabolit) |
| Boşaltım | Dışkı (%61) ve Böbrek (%16) |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 22 H 27 F N 4 O 2 |
| Molar kütle | 398.482 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın)
| |
Sutent markası altında satılan Sunitinib , kanseri tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . 26 Ocak 2006'da renal hücreli karsinom (RCC) ve imatinibe dirençli gastrointestinal stromal tümör (GIST) tedavisi için FDA tarafından onaylanan küçük moleküllü, çok hedefli bir reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörüdür . Sunitinib iki farklı endikasyon için aynı anda onaylanan ilk kanser ilacıydı.
Ağustos 2021 itibariyle sunitinib, ABD'de jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .
Tıbbi kullanımlar
Gastrointestinal stromal tümör
RCC gibi GIST de genellikle standart kemoterapi veya radyasyona yanıt vermez. İmatinib , metastatik GIST için etkili olduğu kanıtlanmış ilk kanser ajanıydı ve bu nadir fakat zorlu hastalığın tedavisinde büyük bir gelişmeyi temsil ediyordu. Bununla birlikte, hastaların yaklaşık %20'si imatinibe yanıt vermez (erken veya birincil direnç) ve başlangıçta yanıt verenlerin %50'sinde iki yıl içinde ikincil imatinib direnci ve hastalık ilerlemesi gelişir. Sunitinib'den önce, hastaların imatinib'e dirençli hale geldiklerinde herhangi bir tedavi seçeneği yoktu.
Sunitinib, imatinibe dirençli GIST hastalarına hastalığın ilerlemesini durdurmak ve hatta bazı durumlarda tersine çevirmek için yeni bir tedavi seçeneği sunar. Bu, imatinib tedavisi başarısız olan hastaların (birincil direnç, ikincil direnç veya hoşgörüsüzlük nedeniyle) sunitinib veya plasebo ile randomize ve kör bir şekilde tedavi edildiği büyük bir Faz III klinik çalışmasında gösterilmiştir.
Sunitinibin açıkça ortaya çıkan yararı nedeniyle, ilk ara analizde çalışmanın körlüğü erken kaldırılmıştır. O zaman, plasebo alan hastalara sunitinib'e geçmeleri önerildi. Olarak birincil son nokta Bu çalışmanın, tümör ilerlemesi (TTP) medyan süre plaseboya kıyasla sunitinib (27 hafta) daha uzun dört kat (altı hafta, daha çok olduğu p <.0001). Bunlar, bağımsız bir radyoloji laboratuvarı değerlendirmesinin değerlendirmelerine dayanmaktadır. Sunitinibin yararı, önceden belirlenmiş çok sayıda temel faktör için katmanlara ayrıldığında istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır.
Arasında ikincil son noktalar , fark progresyonsuz sağkalım (PFS) (altı hafta, vs 24 hafta TTP dekine benzer p <.0001). Sunitinib hastalarının yüzde yedisi, plasebo hastalarının % 0'ına kıyasla önemli tümör küçülmesine (objektif yanıt) sahipti ( P =.006). Sunitinib hastalarının bir başka %58'inde hastalık stabilizasyonu vardı ve bu oran plasebo alan hastaların %48'indeydi. Sunitinib ile yanıta kadar geçen medyan süre 10.4 haftaydı. Sunitinib, göreceli hastalık ilerlemesi veya ölüm riskini %67 ve tek başına ölüm riskini %51 azaltmıştır. Sağkalım yararındaki fark, plasebo hastalarının hastalığın ilerlemesi üzerine sunitinibe geçmesi ve bu hastaların çoğu daha sonra sunitinibe yanıt vermesi nedeniyle seyreltilebilir.
Sunitinib nispeten iyi tolere edildi. Sunitinib hastalarının yaklaşık %83'ü, plasebo alan hastaların %59'unda olduğu gibi, herhangi bir şiddette tedaviye bağlı advers olay yaşadı. Sunitinib hastalarının %20'sinde ve plasebo hastalarının %5'inde ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Advers olaylar genellikle orta düzeydeydi ve dozun azaltılması, dozun kesilmesi veya diğer tedavilerle kolayca yönetildi. Sunitinib hastalarının %9'u ve plasebo hastalarının %8'i bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.
Yorgunluk, sunitinib tedavisi ile en sık ilişkilendirilen advers olaydır. Bu çalışmada, sunitinib hastalarının %34'ü, plasebo için %22'ye kıyasla herhangi bir derecede yorgunluk bildirmiştir. Derece 3 (şiddetli) yorgunluk insidansı iki grup arasında benzerdi ve 4. derece yorgunluk bildirilmedi.
meningiom
Sunitinib, nörofibromatozis ile ilişkili meningiom tedavisi için çalışılmaktadır .
Pankreas nöroendokrin tümörleri
Kasım 2010'da Sutent, ' yetişkinlerde hastalık progresyonu olan rezeke edilemeyen veya metastatik, iyi diferansiye pankreas nöroendokrin tümörlerinin ' tedavisi için Avrupa Komisyonu'ndan onay aldı . Mayıs 2011'de USFDA, Sunitinib'i "pankreasta yerleşik, ameliyatla çıkarılamayan veya vücudun diğer bölgelerine yayılmış (metastatik) ilerleyici nöroendokrin kanserli tümörleri" olan hastaları tedavi etmek için onayladı.
böbrek hücreli karsinom
Sunitinib, metastatik RCC tedavisi için onaylanmıştır. Bu ortamda diğer tedavi seçenekleridir pazopanib (Votrient), sorafenib (sorafenib), temsirolimus (TORISEL'in), interlökin-2 (Proleukin), everolimus (Afinitor), bevacizumab (Avastin) ve aldeslökin.
RCC genellikle kemoterapi veya radyasyona dirençlidir. RTK'lerden önce, metastatik hastalık sadece sitokinler interferon alfa (IFNa) veya interlökin-2 ile tedavi edilebilirdi . Bununla birlikte, bu ajanlar düşük etkinlik oranları (%5-20) göstermiştir.
Bir faz III çalışmasında, progresyonsuz medyan sağkalım sunitinib grubunda (11 ay), IFNa grubuna (beş ay) göre önemli ölçüde daha uzundu, bu da 0.42'lik bir tehlike oranıydı. İkincil sonlanım noktalarında, IFNa ile %5'e kıyasla sunitinib ile %28'inde önemli tümör küçülmesi vardı. Sunitinib alan hastalar, IFNa'dan daha iyi bir yaşam kalitesine sahipti. 2008'deki bir güncelleme, medyan progresyonsuz sağkalımın (PFS) birincil son noktasının sunitinib ile üstün kaldığını gösterdi: IFNa, P <.000001 için 5 aya karşı 11 ay . Objektif yanıt oranı da üstün kaldı: sunitinib için %39-47, IFNa ile %8-12, P <.000001.
Sunitinib tedavisi, istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen, genel olarak biraz daha uzun bir sağ kalım eğilimi göstermiştir.
- Ortalama genel hayatta kalma, sunitinib ile 26 aya karşılık IFNa için tabakalandırmaya bakılmaksızın 22 aydı ( P değeri, istatistiksel analize bağlı olarak .051 ile .0132 arasında değişmektedir).
- İlk analiz, başlangıçta IFNa'ya randomize edilmiş ve sonuçları karıştırmış olabilecek sunitinib tedavisine geçen 25 hastayı içermektedir; bu hastaları dışlayan bir keşif analizinde, fark daha güçlü hale gelir: 26'ya karşı 20 ay, P =.0081.
- Çalışmadaki hastaların, çalışma tedavilerinde ilerleme kaydettikten sonra başka tedavileri almalarına izin verildi. İki ajan arasındaki farkın "saf" bir analizi için, yalnızca çalışma sonrası herhangi bir tedavi almayan hastalar kullanılarak bir analiz yapıldı. Bu analiz sunitinib için en büyük avantajı gösterdi: IFNa için 28 ay ve 14 ay, P = 0,0033. Bu analizdeki hasta sayısı azdı ve bu gerçek klinik pratiği yansıtmaz ve bu nedenle anlamlı değildir.
Hipertansiyonun (HTN), sunitinib ile tedavi edilen metastatik renal hücreli karsinomlu hastalarda etkililiğin bir biyobelirteç olduğu bulundu. mRCC ve sunitinib ile indüklenen hipertansiyonu olan hastalar, tedaviye bağlı HTN olmayanlara göre daha iyi sonuçlara sahipti (objektif yanıt oranı: %54.8'e karşı %8.7; medyan PFS: 12.5 ay, %95 güven aralığı [GA] = 10,9 ila 13,7 ve 2,5 ay, %95 GA = 2,3 ila 3,8 ay ve OS: 30,9 ay, %95 GA = 27,9 ila 33,7 vs 7,2 ay, %95 GA = 5,6 ila 10,7 ay; P < 0,001 tümü için).
Hareket mekanizması
Sunitinib, çoklu reseptör tirozin kinazları (RTK'ler) hedefleyerek hücresel sinyalleşmeyi inhibe eder.
Bunlar, hem tümör anjiyogenezinde hem de tümör hücresi proliferasyonunda rol oynayan trombosit kaynaklı büyüme faktörü ( PDGF-R'ler ) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri ( VEGFR'ler ) için tüm reseptörleri içerir . Bu hedeflerin eşzamanlı inhibisyonu, bu nedenle, tümör vaskülarizasyonunu azaltır ve kanser hücresi apoptozunu tetikler ve böylece tümör küçülmesine neden olur.
Sunitinib ayrıca ( mutasyonla uygun olmayan şekilde aktive edildiğinde) gastrointestinal stromal hücre tümörlerinin çoğunu yönlendiren reseptör tirozin kinaz olan CD117'yi (c-KIT) de inhibe eder . Tümörleri c-KIT'de kendilerini imatinibe dirençli hale getiren mutasyonlar geliştiren veya ilacı tolere edemeyen hastalar için ikinci basamak tedavi olarak önerilmiştir .
Ayrıca sunitinib diğer reseptörlere de bağlanır. Bunlar şunları içerir:
Sunitinibin birçok farklı reseptörü hedef alması, klasik el-ayak sendromu , stomatit ve diğer dermatolojik toksisiteler gibi yan etkilerinin çoğuna yol açar .
Tarih
İlaç, protein kinaz inhibitörlerine öncülük eden bir biyoteknoloji şirketi olan SUGEN'de keşfedildi . SU5416 ve SU6668 dahil olmak üzere bir dizi bileşikte üçüncü oldu . Konsept, reseptör tirozin kinazların katalitik bölgesine bağlanmak için ATP ile rekabet edecek bir ATP taklidiydi . Bu konsept , Gleevec , Sutent, Tarceva ve diğerleri dahil olmak üzere birçok küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörünün icadına yol açtı .
Yan etkiler
Sunitinib advers olaylarının bir şekilde yönetilebilir olduğu ve ciddi advers olay insidansının düşük olduğu düşünülmektedir.
Sunitinib tedavisi ile ilişkili en yaygın yan etkiler yorgunluk, ishal, bulantı, anoreksi, hipertansiyon, ciltte sarı renk değişikliği, el-ayak cilt reaksiyonu ve stomatittir. Plasebo kontrollü Faz III GIST çalışmasında, sunitinib ile plasebodan daha sık meydana gelen yan etkiler arasında diyare, anoreksi, cilt renginin değişmesi, mukozit/stomatit, asteni, tat değişikliği ve kabızlık yer alır.
Bu ajanın önemli toksisitelerini yönetmek için RCC'de incelenen hastaların %50'sinde doz azaltılması gerekmiştir.
Ciddi (derece 3 veya 4) advers olaylar hastaların ≤ %10'unda meydana gelir ve hipertansiyon, yorgunluk, asteni, diyare ve kemoterapinin neden olduğu akral eritemi içerir . Sunitinib tedavisi ile ilişkili laboratuvar anormallikleri arasında lipaz, amilaz, nötrofiller, lenfositler ve trombositler bulunur. Hipotiroidizm ve geri dönüşümlü eritrositoz da sunitinib ile ilişkilendirilmiştir.
Advers olayların çoğu destekleyici bakım, dozun kesilmesi veya dozun azaltılması yoluyla yönetilebilir.
MD Anderson Kanser Merkezi'nde yakın zamanda yapılan bir çalışmada, standart programda (2 hafta arayla 50 mg/4 hafta) sunitinib alan metastatik böbrek hücreli kanser hastalarının sonuçları, daha sık ve kısa ilaç tatilleriyle (alternatif olarak) sunitinib alan hastalarla karşılaştırılmıştır. Takvim). Alternatif programda Sunitinib alan hastalarda genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve ilaca uyumun anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü. Hastalar ayrıca, sıklıkla metastatik böbrek hücreli kanser hastalarının tedavisinin kesilmesine yol açan advers olayların daha iyi toleransına ve daha düşük ciddiyetine sahipti.
Etkileşimler
Yeşil çayın önemli bir bileşeni olan epigallocatechin-3-gallate , birlikte alındığında sunitinibin biyoyararlanımını azaltabilir .
Toplum ve kültür
ekonomi
Sunitinib, Pfizer tarafından Sutent olarak pazarlanmaktadır ve 15 Şubat 2021'e kadar yeni bir kimyasal varlık olarak patentlere ve pazar münhasırlığına tabidir. Sutent, finansal haberlerde , sürenin sona ermesinin ardından Lipitor'dan kaybedilen telif ücretlerinin yerini alacak potansiyel bir gelir kaynağı olarak anılmıştır . ikinci ilacın patent süresi Kasım 2011'de doluyor. Sutent, yaygın olarak pazarlanan en pahalı ilaçlardan biridir. Doktorlar ve başyazılar, kanseri tedavi etmeyen, sadece ömrü uzatan bir ilacın yüksek maliyetini eleştirdiler.
Biz
ABD'de sigorta şirketleri Sutent'in masraflarının tamamını veya bir kısmını ödemeyi reddetti. Oral bir terapi olduğu için, bu terapiyle ilişkili ödeme çok önemli olabilir. Bir hastanın ikincil sigortası bunu karşılamıyorsa, hastaya maliyet yükü aşırı olabilir. Medicare Kısım D kapsam boşluğu özellikle zorlayıcıdır . Hastalar, kapsam boşluğu sırasında ceplerinden binlerce dolar harcamak zorunda kalıyor. Bu, bir takvim yılının sonunda yapılırsa, mali açıdan külfetli olabilecek bir sonraki takvim yılının başında tekrar ödenmesi gerekir.
Birleşik Krallık
Birleşik Krallık'ta, NICE tarafından NICE tarafından £72.000/QALY ve Pfizer tarafından £29.000/QALY olarak tahmin edilen QALY başına yüksek maliyet nedeniyle, geç evre böbrek kanseri (böbrek kanseri) için sunitinib önermeyi reddetti (2008 sonu) . Bu, fiyat değişiklikleri ve kamuoyu tepkilerinden sonra Şubat 2009'da bozuldu. Bu nedenle Sunitinib, immünoterapiye uygun ve ECOG performans durumu 0 veya 1 olan (yani tamamen ayaktan) ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinomu olan kişiler için birinci basamak tedavi seçeneği olarak önerilmektedir .
Avustralya
Sunitinib, Avustralya'da mevcuttur ve Aşama IV Renal Hücreli Karsinom (RCC) için Farmasötik Faydalar Planı tarafından sübvanse edilmektedir. Evre IV RCC klinik kriterlerini karşılayan hastanın maliyeti, doza bakılmaksızın 28 kapsül için 35,40 AUD'dir. Sunitinib için üretici fiyatlandırması, doza bağlı olarak (12,5 mg ila 50 mg) 1,834,30 AUD ile 6897,54 AUD arasında değişmektedir.
Araştırma
Diğer katı tümörler
Sunitinibin etkinliği şu anda meme, akciğer, tiroid ve kolorektal kanserler dahil olmak üzere çok çeşitli katı tümörlerde değerlendirilmektedir. İlk çalışmalar, bir dizi farklı alanda tek ajanın etkinliğini göstermiştir. Sunitinib , KIT , PDGFR , VEGFR2 ve tümör gelişiminde rol oynayan diğer tirozin kinazların tirozin kinaz aktivitelerini bloke eder .
- Daha önce tedavi görmüş metastatik meme kanserli hastalarda yapılan bir Faz II çalışmasında sunitinibin "önemli tek ajan aktivitesine sahip olduğu" bulundu.
- Refrakter küçük hücreli olmayan akciğer kanserine ilişkin bir Faz II çalışmasında, "Sunitinib, halihazırda onaylanmış ajanlara benzer aktivite düzeyine sahip, tekrarlayan ve ilerlemiş KHDAK'li daha önce tedavi görmüş hastalarda provokatif tek ajan aktivitesine sahiptir."
- Rezeke edilemeyen nöroendokrin tümörleri olan hastalarda yapılan bir Faz II çalışmasında, hastaların %91'i sunitinibe yanıt vermiştir (%9 kısmi yanıt + %82 stabil hastalık).
Lösemi
Sunitinib, hastalığı kendisi geliştiren St. Louis'deki bir Washington Üniversitesi lösemi araştırmacısının lösemisini tedavi etmek için kullanıldı . Ekibi genetik dizilimi kullandı ve FLT3 geninin lösemi hücrelerinde hiperaktif olduğunu fark etti ve tedavi olarak sunitinib kullandı.
başarısız denemeler
Nisan 2009 ile Mayıs 2011 arasında Pfizer meme kanseri, metastatik kolorektal kanser, ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve hadım edilmeye dirençli prostat kanserinde başarısız son aşama denemeleri bildirdi.
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Sunitinib" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- "Sunitinib" . Ulusal Kanser Enstitüsü .