Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliği - Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency

Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliği
Diğer isimler 4-hidroksibütirik asidüri veya Gama-hidroksibutirik asidüri ,
4-Hidroksibütansäure - 4-Hidroksibütanoik asit.svg
Gama-Hidroksibütirik asit

Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliği ( SSADHD ), inhibitör nörotransmiter γ-aminobütirik asit veya GABA'nın bozunma yolunun nadir görülen otozomal resesif bir bozukluğudur . Bozukluk yaklaşık 350 ailede tanımlanmıştır ve önemli bir kısmı akraba ailelerden oluşmaktadır . İlk vaka 1981'de tanımlandı ve gecikmiş entelektüel, motor , konuşma ve dil gibi bir dizi nörolojik durumu en yaygın belirtiler olarak vurgulayan bir Hollanda klinik kimya dergisinde yayınlandı . 1990'ların başında bildirilen daha sonraki vakalar, hipotoni , hiporefleksi , nöbetler ve ilerleyici olmayan bir ataksinin de sık görülen klinik özellikler olduğunu göstermeye başladı .

SSADH eksikliği, GABA degradasyonundaki bir enzim eksikliğinden kaynaklanır . Normal koşullar altında, SSD enzim enzim ile çalışan GABA transaminaz dönüştürmek için GABA için süksinik asit . Süksinik asit daha sonra Krebs döngüsü yoluyla enerji üretimi için kullanılabilir . Ancak eksiklik nedeniyle, GABA bozunma yolunun son ara ürünü olan süksinik semialdehit birikir ve süksinik aside oksitlenemez ve bu nedenle gama-hidroksibutirik dehidrojenaz tarafından gama-hidroksibutirik aside (GHB) indirgenir. Bu, GHB'de yükselmelere neden olur ve bu bozukluğun ticari markası olduğuna ve görülen nörolojik belirtilere neden olduğuna inanılır.

Belirti ve bulgular

SSADH eksikliğinin semptomları üç ana kategoriye ayrılır: nörolojik, psikiyatrik ve oküler . Görülen en sabit özellikler gelişimsel gecikme, hipotoni ve zihinsel engellidir. Hastaların yaklaşık yarısında ataksi , davranış sorunları, nöbetler ve hiporefleksi görülür.

Başlangıç ​​yaşı yenidoğan döneminden 25 yıla kadar değişmektedir. Yenidoğanlara özgü sorunlar arasında erken doğum, uyuşukluk , emmede azalma, solunum güçlüğü ve hipoglisemi sayılabilir . Gastrointestinal semptomlar öncelikle bu popülasyonda görülmüştür ve genellikle artan beslenmeyle ilişkilidir.

Bozuklukla ilgili oküler problemler arasında şaşılık , nistagmus , retinit , disk solgunluğu ve okülomotor apraksi bulunur.

SSADH eksikliği olan hastaların yarısından fazlasında nöbet vardır. Bunlara yokluk, tonik klonik ve konvülsif status epileptikus dahildir . Bu nöbetlerden azalan GABA düzeylerinin mi yoksa yüksek GHB düzeylerinin mi sorumlu olduğu açık değildir, ancak bu nörotransmitterlerdeki ve reseptör bağlanmasındaki veya nörotransmitter transportundaki değişikliklerin bu popülasyondaki nöbetlerin patogenezinde rol oynadığı varsayılmaktadır.

SSADH ile ilişkili semptomlar hafif, orta veya şiddetli olabilir ve sıklıkla vakadan vakaya büyük farklılıklar gösterir. SSADH semptomlarına beyinde GHB birikimi neden olur ve aşağıdaki belirtileri içerir (Tanımlanan: yaygın, hastaların > %70'i; sık hastaların %30-70'i; olağandışı, hastaların < %30'u):

Yaygın belirtiler şunları içerir:

  • Gecikmiş kaba motor gelişimi
  • Gecikmiş zihinsel gelişim
  • Gecikmiş ince motor beceri gelişimi
  • Gecikmiş konuşma ve dil gelişimi
  • hipotoni

Sık görülen belirtiler şunları içerir:

Olağandışı belirtiler şunları içerir:

Genetik

Süksinik semialdehit dehidrojenaz eksikliği, otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.

SSADH eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bu tür hastalıklara tek bir DNA genindeki bir hata neden olur. Hastalık otozomal olduğundan, kusurlu gen, cinsiyete bağlı 23. kromozomdan ziyade bir otozomda ( kromozom 6 ) bulunur . Bir olmak resesif bozukluk, hastalık yalnızca bir kişinin geninin iki kopyasını sahip olduğunda bozukluk sadece oluşabilir çünkü her iki ebeveyn devralınan edilebilir.

SSADH eksikliğinin genetik temelinin , kromozom 6p22 ile eşlenen SSADH insan ALDH5A1 geninde bulunduğuna inanılmaktadır. Bozukluk için 47'den fazla hastalığa neden olan mutasyon tanımlanmıştır, bunların tümü yanlış anlamlı, anlamsız veya ekleme hataları yoluyla fonksiyonel proteinlerin yokluğuna yol açar ; hiçbir sıcak nokta tanımlanmadı. Akraba evliliği sıktır; bu , genel popülasyonda hastalığa neden olan alellerin nadir görüldüğünü düşündürür .

mekanizma

GABA önemli bir önleyici olan nörotransmitter olarak , merkezi sinir sistemi . Dopamin , serotonin ve norepinefrin dahil olmak üzere birçok nörotransmitterin aktivitesini modüle eder . GABA , glutamik asit dekarboksilaz tarafından öncüsü olan glutamattan tek bir adımda sentezlenir . GABA , GABA transaminazın katalize edici etkileri yoluyla sırasıyla süksinik semialdehit ve süksinik asit verecek şekilde ardışık transaminasyon ve oksidasyon ile metabolize edilir . Süksiniksemialdehit ya dönüştürülebilir süksinik asit enzimi süksiniksemialdehit redüktaz tarafından SSADH veya GHB'ye. GHB'nin bir 30 katlık bir artış ve bir 2-4 kat artış SSD enzim potansiyel yokluğu GABA SSD enzim eksikliği olan hastaların beyinlerinde bileşiklerin normal beyin konsantrasyonlarına kıyasla. GHB yükselmelerinin, hayvan modellerinde de genelleştirilmiş absans epilepsisinde görülene benzer ani ve dalga aktivitesini indüklediği gösterilmiştir , bu da araştırmacıları GHB ile SSADH eksikliğinde görülen nörolojik belirtiler arasındaki ilişki hakkındaki bilgilerini artırmaya motive etmiştir.

GABA , ligand kapılı iyon kanalları , GABA A ve GABA C ve G-protein çifti reseptörleri GABA B'yi içeren reseptörlerine bağlanarak etki eder . Hem GABA hem de GHB salınımında hayati olduğu için GABA B reseptörünün bu bozukluk için üç reseptörden en önemlisi olduğu bulunmuştur . Bu reseptör , kalsiyum kanallarının yüksek voltaj aktivasyonunun voltaja bağlı inhibisyonu yoluyla presinaptik etkiler yoluyla salıvermeye aracılık eder . Birçok deney , GABA B reseptörünün işlevini değiştiriyor gibi görünenin hem GABA hem de GHB'nin artan seviyeleri olduğunu gösterebilmiştir; bu, bozukluğu olan hastalarda sıklıkla görülen tonik-klonik nöbetlerde daha fazla rol oynayabilir. .

Hücre içi sinyalleşme açısından , GHB, GABA B reseptör mekanizması yoluyla mitojenle aktive olan protein (MAP) kinaz etkisini inhibe eder . MAP kinaz, hücre bölünmesinin düzenlenmesi ve farklılaşması dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik değişiklik için zorunludur , bu nedenle, SSADH eksikliğinde olduğu gibi çok fazla GHB'nin varlığında bu yolun aşağı regülasyonu meydana gelebilir. 2003 yılında Ren ve Mody ve ark. GHB'nin MAP kinaza tekrar tekrar maruz kalmasının miyelin ekspresyonunu etkilediğini kanıtladı . Bu kritik bir bulgudur çünkü miyelin , beyindeki birçok nöronun aksonlarını çevreleyen elektriksel ve yalıtkan fosfolipid tabakasıdır . Doğru miyelinasyon, bir sinir hücresinden diğerine elektrik sinyallerini veya verileri taşımak için çok önemlidir. Ne zaman miyelin hasar, bu SSD enzim eksikliği olan hastalarda görülen birçoğu sayısız nörolojik sorunlara neden olabilir. Bu nedenle Ren ve Mody'nin artan GHB seviyeleri ve miyelin ekspresyonu arasındaki ilişkideki çalışması , bu yolun SSADH eksikliğinde görülen nörolojik bozukluklar açısından önemini daha da gösterebilir.

Glutamin metabolizması da SSADH eksikliğinin patofizyolojisinde rol oynayabilir. Başlıca iyonotropik glutamin reseptörleri, N-metil-D-aspartat (NMDA) ve alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propiyonik asit (AMPA)/kainit reseptörünü içerir. Yüksek GHB seviyelerinin hem NMDA hem de AMPA/kainit reseptör aracılı işlevleri baskıladığı ve ayrıca glutamaterjik uyarıcı sinaptik iletimi de değiştirebildiği gösterilmiştir. Azalmış glutamin , yüksek GABA ile birleştiğinde , aynı zamanda , nöronal glutamat ve GABA için bir öncü olarak astrositik glutamin sağlayan glutamin-glutamat mekiğinin bozulmasını da önermiştir . Bu bozulma, glutamat homeostazını bozma potansiyeline sahiptir ve glutamaterjik uyarıcı aktivite ile GABAerjik inhibisyon arasındaki normal dengenin bozulmasına yol açabilir ve bu bozuklukta gözlenen konvülsif nöbetlerden sorumlu olabilir .

Son olarak, ek mitokondriyal süreçler de SSADH eksikliğinden etkilenebilir. Süksinat semialdehit , reaktif bir karbonil olarak kabul edilir ve oksidatif stresin artmasına neden olabilir . Bu stresin, SSADH eksikliği ile indüklenen hayvan modellerinin beyin dokusunda serbest radikallerin oluşumuna katkıda bulunduğuna ve bunun ayrıca ikincil hücre hasarına ve ölüme yol açtığına inanılmaktadır . Ek olarak, hastalığın patofizyolojisine katkıda bulunabilecek striatal dopamin kaybından oksidatif stres sorumlu olabilir.

Teşhis

Nöro-görüntüleme

Kranial bilgisayarlı topografi, manyetik rezonans görüntüleme ve florodeoksiglukoz pozitron emisyon topografisi, SSADH eksikliği olan hastaları teşhis etmek için kullanılan beyin görüntüleme yöntemlerinden sadece birkaçıdır. Görüntüleme sonuçları mevcut olan daha önce yayınlanmış 29 vakaya dayanarak, bazı yaygın anormallikler bulundu. Bunlar, subkortikal beyaz cevherin yanı sıra bilateral ve simetrik olarak globus pallidi içeren artan T2 ağırlıklı sinyal anormalliklerini içeriyordu . Beyin sapı ve serebellar dentat çekirdekte de benzer anormallikler tespit edilmiştir .

T2 görüntüsündeki sinyal yoğunluğu, ödem veya inflamatuar yanıtın bir sonucu olabilir . Bu görüntüleme türü bir su tespit dizisi olduğundan, herhangi bir kalsifikasyon veya mineralizasyon şekli de karanlık görünür, bu da fazladan kan veya sıvı birikiminin bir T2 görüntüsünde neden parlak göründüğünü açıklar. Sinyal yoğunluğu için başka bir açıklama demiyelinizasyon olabilir, çünkü globus pallidi bir dizi miyelinli akson tarafından geçilir , bu nedenle Ren ve Mody'nin 2003'te GHB'nin MAP kinazına tekrar tekrar maruz kalmasının miyelin ekspresyonunu etkilediğini ve böylece SSADH'de görülen sayısız nörolojik işlev bozukluğuna neden olduğunu kanıtladığını doğrular. eksikliği hastaları. Sonuç olarak, globus pallidus bazal ganglionlar ve talamus ile yakından bağlantılı olduğundan, ataksi ve hiporefleksi gibi SSADH hastalarında görülen bazı motor işlev bozukluklarının yaygın olması beklenir.

laboratuvar

Bozukluğun tespiti , idrarın organik asit analizi ile mümkündür . SSADH eksikliği olan hastalar yüksek seviyelerde GHB salgılayacaklardır, ancak GHB'nin yüksek uçuculuğu olduğundan ve gaz kromatografisi veya kütle spektrometrisi çalışmalarında yüksek bir üre piki ile gizlenebileceğinden bunun ölçülmesi zor olabilir . Glisin gibi diğer GABA metabolitleri de idrarda tanımlanabilir . Son olarak, hastanın kültürlenmiş lökositlerinde süksinik semialdehit dehidrojenaz seviyeleri ölçülebilir . Bu, normalde memeli dokularında saptanamayan ancak SSADH eksikliğinin özelliği olan 4,5-dihidroksiheksanoik asit birikimi nedeniyle oluşur. Bu ajan sonunda yağ asidi , glisin ve piruvat metabolizmasının yollarını tehlikeye atabilir ve daha sonra hastaların lökositlerinde saptanabilir hale gelebilir . Bu tür enzim seviyeleri, etkilenmemiş ebeveynler ve kardeşler ile de karşılaştırılabilir.

Tedaviler

Aldh5a1-/- fareler ve/veya insanlar üzerinde etkinlik açısından bir dizi farmakolojik tedavi önerilmiş veya test edilmiştir. Aşağıda, SSADH eksikliği olan hastalar için terapötik olmasına rağmen en yaygın tedavilerin küçük bir örneği verilmiştir. Ne yazık ki, hastalarda çok az kontrollü çalışma yürütüldüğünden, aşağıdaki tedavilerin faydasını destekleyecek çok az veri bulunmaktadır.

SSADH bozukluğunun iki ayırt edici özelliği, hem GHB hem de GABA'nın artan seviyeleridir. Biyokimyasal ve nörolojik düzeltmeye yönelik potansiyel tedavi modaliteleri, diğerini alevlendirmeden birini veya her ikisini de azaltmayı amaçlamalıdır.

Vigabatrin

SSADH eksikliği için mevcut en yaygın terapötik ajan, GABA transaminazın inhibisyonu yoluyla GHB seviyelerini azaltan ajandır . Vigabatrin uçları GHB'nin seviyeleri ve yükselmesine azalma için GABA transaminaz geri dönüşü olmayan bir inhibitörü olan GABA . Kullanımdan sonraki klinik sonuçlar , bazı hastalarda ataksi ve konuşmada iyileşmeden diğerlerinde semptomların kötüleşmesine kadar çeşitlilik gösterir . Daha düşük dozlar (günde 30-50 mg/kg), terapötik maddenin yüksek dozlarında daha az yan etki ve klinik özelliklerde daha fazla iyileşme ile ilişkilidir. Vigabatrin , SSADH eksikliği olan hastalarda tutarlı bir şekilde başarılı olmamasına rağmen , çok yüksek dozlarda Aldh5a1-/- farelerin sağkalımının arttığını göstermiştir.

sodyum valproat

Sodyum valproat hem de insanlarda yaygın ve kısmi nöbetlerin tedavisi için kullanılmaktadır epilepsi ve bipolar bozukluk . Valproat , beynin bazı bölgelerinde GABAerjik fonksiyonların artmasına yol açan GABA sentezini ve salınımını artırır . Valproat ile başarılı müdahaleler kaydedilmiştir, ancak şu ana kadar hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır .

Bununla birlikte Valproat, kalıntı SSADH enzim aktivitesini inhibe edebileceğinden genellikle kontrendikedir.

GABA B reseptör antagonisti: CGP-35348

GABA B antagonisti CGP-35348 (3-amino-propil-(dietoksimetil) fosfinik asit), Aldh5a1-/- farelerinde güçlü sonuçlarla kullanılmıştır. Konvülsif nöbetleri kötüleştirdiği bazı vakalar olmasına rağmen, yokluk nöbetlerinin sıklığını azalttığı gösterilmiştir.

GABA B agonisti: baklofen

Baklofen (β-p-klorofenil-GABA) bazı analjezik özelliklere sahiptir ve geleneksel olarak spastisite için kullanılmıştır. Farmakolojik etkileri esas üzerinden gerçekleşebilir presinaptik GABA B reseptörleri omurilik aynı zamanda uyarıcı serbest, nörotransmitter üzerine motor nöronların . Aldh5a1-/- farelerinde GABA B reseptörlerinin sayısı ve fonksiyonunun giderek azaldığı gösterildiğinden, böyle bir terapinin faydalı olduğu kanıtlanabilir. Bununla birlikte, baklofenin Aldh5a1-/- fareleri veya insan hastalardaki etkinliğine ilişkin hiçbir veri bildirilmemiştir.

taurin

Taurin , anne sütünde yüksek konsantrasyonlarda bulunan protein olmayan bir kükürt amino asittir . Nöroprotektif ve nöromodülatör özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. Engelleyici bir nörotransmitter olmasına rağmen, kan beyin bariyerini geçme yeteneği sınırlıdır. Orada gösterir Literatürde bir sürü taurin GABA antagonist olarak hareket eder bir GABA B ayrıca SSD enzim eksikliği olan tedavi hastada kabiliyetini arttırabilir reseptörleri, ancak daha fazla farmakolojik çalışmalar henüz taurin terapötik hizmet olmadığını görmek için yapılacak olan amaç.

Taurin, SSADH eksikliği olan bir çocukta tek bir vaka açık çalışmasında başarıyla kullanılmıştır; beyin lezyonlarının çözülmesi ve koordinasyon ve yürüyüşte iyileşme ile.

ketojenik diyet

Uzun süreli açlık dönemlerinde keton cisimleri beyin için birincil enerji kaynağı olarak hizmet eder. 2006 yılında Henderson ve ark. epilepsili çocuklarda ketojenik diyetin (yüksek yağlı /düşük karbonhidratlı öğünlerden oluşan bir diyet) sürdürülmesinin terapötik bir etkisi olduğunu göstermiştir . Ketojenik diyetlerin ayrıca Parkinson hastalığı ve hipoksi modellerinde de bazı nöroprotektif etkileri olduğu gösterilmiştir . 2007 yılında Kanada'da Çocuk Hastalıkları Hastanesinde yapılan son çalışmada, araştırmacılar bulundu ketojenik diyet normalleşmesi ile birlikte% 300 daha büyüktür tarafından fareler - / - Aldh5a1 ömürlerini ataksi ve çeşitli nöbet tiplerinde bazı iyileştirme SSADH eksikliği olan murin modellerinde görülür. Bu etkiler, "...GABAerjik sinaptik aktivitenin önemli bir restorasyonu ve GABA A reseptörü ile ilişkili klorür kanalı bağlanmasının bölgeye özgü restorasyonu " ile bağlantılıydı. Sonuç olarak, çalışmada görülen veriler, ketojenik bir diyetin GABAerjik inhibisyonu geri kazanma yeteneğinde işe yarayabileceğini göstermiştir. Ancak murin modelleri üzerine daha fazla araştırma yapılması gerekiyor ve bu da sonuçta bu hastalığa yakalanmış insanlar üzerinde kontrollü bir çalışma yürütme olasılığına yol açıyor.

Kan dolaşımında yüksek GHB seviyelerine neden olabileceğinden, ketojenik bir diyetin SSADH eksikliği olan insanlar için zararlı olabileceğine dair spekülasyonlar var.

Diğer müdahaleler

Diğer terapötik müdahaleler şunları içerir:

GABA(B) reseptör antagonisti SGS-742, şu anda bir NIH faz II klinik denemesinde (NCT02019667) potansiyel bir terapötik olarak test edilmektedir.

Araştırma

SSADH eksikliği yaklaşık 30 yıldır çalışılıyor olsa da, bozukluk ve patofizyolojisine ilişkin bilgiler belirsizliğini koruyor. Bununla birlikte, hem murin hem de insan modellerinde kaydedilen ilerleme, hastalığın kendini nasıl gösterdiğine ve terapötik müdahaleler açısından daha neler yapılabileceğine dair pek çok içgörü sağlamıştır. SSADH ile ilgili mevcut araştırmaların çoğu , Harvard Tıp Okulu Boston Çocuk Hastanesi'nden MD Phillip L. Pearl ve Washington State Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'nden Doktora K. Michael Gibson da dahil olmak üzere özel bir doktor ve bilim adamı ekibi tarafından yönetilmektedir . Her ikisi de SSADH eksikliği için uygun tedaviler bulmak için önemli çabalara katkıda bulunmuş ve son çabalarının çoğunu özellikle SSADH eksikliği olan hastalar için ketojenik diyetin etkinliğini anlamaya harcamıştır . Ayrıca 2007 yılında yayınlanan birçok araştırma , Aldh5a1-/- farelerinin çeşitli beyin yapılarında oksidatif stresin dokular üzerindeki rolünü inceleyerek bozukluğun patogenezini incelemiştir .

Sonuç olarak, SSADH eksikliğinin metabolik yolu bilinmektedir, ancak enzim eksikliğinin ve GABA ve GHB birikiminin klinik fenotipe nasıl katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Ancak gelecek için, tedavi stratejileri hem toplam GHB üretimini azaltmaya hem de toplam GABA konsantrasyonunu artırmaya ve ayrıca bu değişikliklerin etkilerinin SSADH eksikliğinden mustarip hastalarda görülen nörolojik belirtileri etkileyip etkilemediğini değerlendirmeye odaklanmalıdır .

Tedaviye yanıt değişkendir ve uzun vadeli ve fonksiyonel sonuç bilinmemektedir. Epidemiyoloji, genotip/fenotip korelasyonu ve bu hastalıkların sonuçlarının hastaların yaşam kalitesi üzerindeki etkilerinin anlaşılmasını geliştirmek için bir temel sağlamak ve tanı ve tedavi stratejilerini değerlendirmek için ticari olmayan Uluslararası Çalışma Grubu tarafından bir hasta kaydı oluşturulmuştur . Nörotransmitter İlişkili Bozukluklar (iNTD).

Hayvan modelleri

Birkaç bilim adamı, dokularda ve fizyolojik sıvılarda GHB ve GABA birikimlerinin yanı sıra SSADH enzim aktivitesinin tek tip bir yokluğunu oluşturmak için tipik gen metodolojisi ile SSADH'nin (Aldh5a1-/-) fare modelleri geliştirmiştir . Fareler, otozomal resesif bir bozukluk için beklenen Mendel frekanslarında doğarlar . Modellerin çoğu, ayırt edici nörolojik fenotipleri içerir ve %100 mortalite ile ilişkili hipotoni , gövde ataksi , jeneralize tonik-klonik nöbetler sergiler . Fareler doğum sonrası 3-4 haftada tek tip olarak ölürler . Bu modelin insanlarda görülen fenotiplerden daha şiddetli olduğu düşünülmekle birlikte , şu anda, bozukluk için potansiyel terapötik müdahaleleri incelemek için en çok kabul edilen, geçerli, metabolik modeldir.

Çalışmalar , Aldh5a1-/- farelerinin yaşamının erken dönemlerinde hem GABA A reseptöründe hem de GABA B reseptöründe meydana gelen değişikliklerin GHB düzeylerini artırabildiğini ve GABA salınımını artırabildiğini göstermiştir . Bu etkilerin yanı sıra, "... Aldh5a1-/- farelerinde GABA A reseptör aracılı nörotransmisyonun gelişimsel bir aşağı regülasyonu muhtemelen mutant hayvanlarda görülen genelleştirilmiş konvülsif nöbetlerin ilerlemesine katkıda bulunur." Diğer çalışmalar, mutant hayvanlarda yüksek GHB ve MAP kinaz seviyeleri arasındaki ilişkiyi, derin miyelin anormalliklerine katkıda bulunduğunu doğrulamıştır .

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar