Sodyum klorür simportörü - Sodium-chloride symporter
Sodyum klorür simporter (aynı zamanda , Na + -Cl - kotransporter , NCC veya NKBT , veya tiyazid duyarlı Na + -Cl - ortak taşıyıcı veya TSC a,) ortak taşıyıcı içinde böbrek reabsorbing işlevine sahip sodyum ve klorür iyonları arasından boru şeklindeki akışkan hücrelerine distal kıvrımlı tübül içinde nefron . Elektronötral katyon-bağlı klorür ortak taşıyıcılarının SLC12 ortak taşıyıcı ailesinin bir üyesidir . İnsanlarda, bu ile kodlanan gen SLC12A3 bulunan (solüttaşıyıcıfamilya 12 elemanı 3) 16q13 .
NCC fonksiyonunun kaybı, tuz kaybı ve düşük kan basıncı, hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi ve hipokalsiüri ile karakterize otozomal resesif bir hastalık olan Gitelman sendromuna neden olur . NCC geninde yüzden fazla farklı mutasyon tanımlanmıştır.
Moleküler Biyoloji
Sodyum klorür simporter veya NCC, potasyum klorür kotransporterler (K + -Cl - kotransporterler veya KCC'ler), sodyum-potasyum-klorid kotransporterler (Na + -K + -Cl - yardımcı taşıyıcılar veya NKCC'ler) ve yetim üye CIP ( ortak taşıyıcı etkileşimli protein ) ve CCC9 . Sodyum klorür simporterinin protein dizisi , farklı memeli türleri arasında yüksek derecede özdeşliğe sahiptir (insan, sıçan ve fare arasında %90'ın üzerinde). SLC12A3 geni bir için kodlar protein 1,002 1,030 ila amino asit kalıntısı. NCC, hücre içi amino ve karboksil terminal alanları ile 10 veya 12 transmembran alanından oluşan bir hidrofobik çekirdeğe sahip olduğu varsayılan bir transmembran proteinidir . Henüz kristalleştirilmediği için NCC proteininin kesin yapısı bilinmemektedir . NCC proteini , plazma zarında homodimerler oluşturur .
N-glikosilasyon , hidrofobik çekirdek içindeki iki transmembran alanını birbirine bağlayan uzun bir hücre dışı döngüde iki bölgede meydana gelir. Bu translasyon sonrası modifikasyon , proteinin uygun şekilde katlanması ve plazma zarına taşınması için gereklidir .
İşlev
NCC, nefronun distal kıvrımlı tübülünün apikal membranında yer aldığından, tübülün lümenine bakar ve tübüler sıvı ile temas halindedir. Distal kıvrımlı tübüldeki hücrelerin apikal membranı boyunca sodyum gradyanını kullanarak, sodyum klorür simportörü tübüler sıvıdan bu hücrelere Na + ve Cl - taşır . Daha sonra Na + Na hücrenin ve kan akımı içine dışarı pompalanır + -K + bulunan ATPaz bazal membran ve Cl - bazolateral yoluyla yaprakları hücreleri klorür kanal cic-Kb . Sodyum klorür simportörü, glomerülde filtrelenen tuzun %5'inin emilmesinden sorumludur . NCC aktivitesinin, korunmuş serin/treonin kalıntılarının fosforilasyonu ve de-fosforilasyonu yoluyla plazma zarına protein trafiğini ve taşıyıcı kinetiğini etkileyen iki kontrol mekanizmasına sahip olduğu bilinmektedir .
NCC'nin çalışması için plazma zarında olması gerektiğinden, aktivitesi plazma zarındaki protein miktarını artırarak veya azaltarak düzenlenebilir. WNK3 ve WNK4 kinazlar gibi bazı NCC modülatörleri, proteinin plazma zarından sırasıyla eklenmesini veya çıkarılmasını indükleyerek hücre yüzeyindeki NCC miktarını düzenleyebilir.
Ayrıca, NCC'nin birçok kalıntısı, NCC'nin Na + ve Cl - alımını aktive etmek veya inhibe etmek için fosforile edilebilir veya defosforile edilebilir . Hücre içi klorür tükenmesi, anjiyotensin II , aldosteron ve vazopressin dahil olmak üzere diğer NCC modülatörleri, korunmuş serin/treonin kalıntılarını fosforile ederek NCC aktivitesini düzenleyebilir. NCC aktivitesi, tiyazidler tarafından inhibe edilebilir , bu nedenle bu simporter, tiazide duyarlı Na + -Cl - kotransporter olarak da bilinir .
Patoloji
Gitelman sendromu
NCC fonksiyonunun kaybı, tuz kaybı ve düşük kan basıncı, hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi ve hipokalsiüri ile karakterize otozomal resesif bir hastalık olan Gitelman sendromu ile ilişkilidir .
NCC genindeki yüzden fazla farklı mutasyonun, anlamsız , çerçeve kayması , ek yeri ve yanlış anlamlı mutasyonlar dahil olmak üzere Gitelman sendromuna neden olduğu tanımlanmıştır . NCC fonksiyonunun kaybına neden olan yanlış anlamlı mutasyonlar grubu içinde iki farklı mutasyon türü vardır. Tip I mutasyonlar, sentezlenen proteinin uygun şekilde glikosile edilmediği NCC fonksiyonunun tamamen kaybına neden olur. Tip I mutasyonları barındıran NCC proteini, endoplazmik retikulumda tutulur ve hücre yüzeyine ticareti yapılamaz. Tip II mutasyonlar, yardımcı taşıyıcının hücre yüzeyine taşındığı ancak plazma zarına bozulmuş bir yerleştirmeye sahip olduğu NCC fonksiyonunun kısmi kaybına neden olur. Tip II mutasyonları barındıran NCC, normal kinetik özelliklere sahiptir ancak hücre yüzeyinde daha düşük miktarlarda bulunur, bu da sodyum ve klorür alımının azalmasına neden olur. Tip II mutasyonları barındıran NCC, hala modülatörlerinin kontrolü altındadır ve uyaranlara yanıt olarak aktivitesini hala artırabilir veya azaltabilir, oysa tip I mutasyonlar, kotransporterin tam bir fonksiyon kaybına ve düzenlenmesine neden olur. Bununla birlikte, Gitelman sendromlu bazı hastalarda, kapsamlı genetik çalışmalara rağmen NCC geninde herhangi bir mutasyon bulunmamıştır.
Hipertansiyon ve tansiyon
NCC'nin ayrıca , hem yaygın polimorfizmler hem de NCC fonksiyonunu, renal tuzun yeniden emilimini ve muhtemelen kan basıncını değiştiren nadir mutasyonlarla birlikte, açık popülasyonda kan basıncının kontrolünde bir rol oynadığı da belirtilmiştir . NCC de dahil olmak üzere böbrekte tuz kontrolünden sorumlu genlerde nadir mutasyonlara sahip bireylerin, kontrollere göre daha düşük kan basıncına sahip olduğu bulunmuştur . Açık popülasyondaki bireylerde bulunan bazı mutasyonlar, Gitelman sendromlu bireylerdeki mutasyonlardan daha az zararlı gibi görünse de, bu mutasyonları barındıran NCC, vahşi tip ortak taşıyıcıdan daha düşük bir işleve sahiptir .
Ayrıca, Gitelman sendromuna neden olan mutasyonların heterozigot taşıyıcıları (yani, iki alelden birinde mutasyona sahip olan ve hastalığı olmayan bireyler), aynı ailedeki taşıyıcı olmayanlara göre daha düşük kan basıncına sahiptir.
Psödohipoaldosteronizm tip II
II psödohipoaldosteronizm Tip bir kısa boy giden KKK aktivitesinde bir artış olduğu, otozomal dominant bir hastalıktır, aynı zamanda Gordon sendromu olarak bilinen (PHA2), yüksek kan basıncı , artmış serum K + düzeyleri , üriner kalsiyum atılımı artış ve hiperkloremik metabolik asidoz . Bununla birlikte, PHA2 neden değildir mutasyon KKK geni içinde, ancak NCC mutasyonlarla regülatör WNK1 ve WNK4 . Hastalar tiyazid tipi diüretiklerle tedaviye iyi yanıt verirler.
Ayrıca bakınız
- nefron
- Distal kıvrık tüp
- Sodyum ve klorür gibi elektrolitler
- symporter dahil yardımcı taşıyıcı
- Tansiyon
- Diüretikler ve tiyazidler
Referanslar
daha fazla okuma
- Kamdem LK, Hamilton L, Cheng C, et al. (2008). "Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda glukokortikoid kaynaklı hipertansiyonun genetik belirleyicileri". farmakogenet. genomik . 18 (6): 507–14. doi : 10.1097/FPC.0b013e3282fc5801 . PMID 18496130 . S2CID 1251203 .
- Coto E, Arriba G, Garca-Castro M, et al. (2009). "C.1925 G>A SLC12A3 mutasyonu için homozigotluk ile ilişkili Gitelman sendromunda klinik ve analitik bulgular". NS. J. Nefrol . 30 (3): 218–21. doi : 10.1159/000218104 . PMID 19420906 . S2CID 41050205 .
- Yasujima M, Tsutaya S (2009). "[Bir Japon popülasyonunda bir tiazide duyarlı Na-Cl ortak taşıyıcı (SLC12A3) geninin mutasyonel analizi - Iwaki Sağlığı Geliştirme Projesi]". Rinsho Byori . 57 (4): 391–6. PMID 19489442 .
- Shao L, Liu L, Miao Z, et al. (2008). "İnsan böbreğinde alternatif ek varyantları için iki ekzon atlama ve ön tarama yeni bir SLC12A3 ekleme mutasyonu". NS. J. Nefrol . 28 (6): 900–7. doi : 10.1159/000141932 . PMID 18580052 . S2CID 19321638 .
- van Rijn-Bikker PC, Mairuhu G, van Montfrans GA, et al. (2009). "Genetik faktörler, çok ırklı bir popülasyonda antihipertansif ilaç etkilerinin ilgili ve bağımsız belirleyicileridir" . NS. J. Hipertens . 22 (12): 1295–302. doi : 10.1038/ajh.2009.192 . PMID 19779464 .
- Shao L, Ren H, Wang W, et al. (2008). "Gitelman sendromu olan Çinli hastalarda Roman SLC12A3 mutasyonları". Nefron Fizyol . 108 (3): 29–36. doi : 10.1159/000117815 . PMID 18287808 . S2CID 25283004 .
- Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. (2008). "Böbrek tuzu işleme genlerindeki nadir bağımsız mutasyonlar, kan basıncı varyasyonuna katkıda bulunur" . Nat. Genet . 40 (5): 592–9. doi : 10.1038/ng.118 . PMC 3766631 . PMID 18391953 .
- Riveira-Munoz E, Devuyst O, Belge H, et al. (2008). "Gitelman sendromunun SLC12A3-negatif vakaları için bir aday gen olarak PVALB değerlendirilmesi" . Nefrol. Aramak. Nakil . 23 (10): 3120–5. doi : 10.1093/ndt/gfn229 . PMID 18469313 .
- Zhou B, Zhuang J, Gu D, et al. (2010). "WNK4, sortilin aracılı bir lizozomal yol yoluyla NCC'nin bozulmasını arttırır" . J. Am. Soc. nefrol . 21 (1): 82–92. doi : 10.1681/ASN.2008121275 . PMC 2799281 . PMID 19875813 .
- Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, et al. (2009). "Çinli çocuklarda sodyum klorür kotransporterinin heterozigot mutasyonları: prevalans ve kan basıncı ile ilişki" . Nefrol. Aramak. Nakil . 24 (4): 1170–5. doi : 10.1093/ndt/gfn619 . PMID 19033254 .
- Nozu K, Iijima K, Nozu Y, et al. (2009). "SLC12A3 genindeki derin bir intronik mutasyon Gitelman sendromuna yol açar" . Pediatr. Res . 66 (5): 590–3. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181b9b4d3 . PMID 19668106 .
- Ng DP, Nurbaya S, Choo S, et al. (2008). "SLC12A3 lokusundaki genetik varyasyonun tip 2 diyabetli Kafkasyalılarda ileri diyabetik nefropati riskini açıklaması olası değildir" . Nefrol. Aramak. Nakil . 23 (7): 2260–4. doi : 10.1093/ndt/gfm946 . PMID 18263927 .
- Aoi N, Nakayama T, Sato N, et al. (2008). "Gitelman sendromu geninin esansiyel hipertansiyondaki rolünün vaka kontrol çalışması" . endokr. J . 55 (2): 305–10. doi : 10.1507/endocrj.K07E-021 . PMID 18362449 .
- Qin L, Shao L, Ren H, et al. (2009). "Gitelman sendromlu Çinli hastalarda tiazide duyarlı NaCl ortak taşıyıcı geninde beş yeni varyantın tanımlanması". Nefroloji (Carlton) . 14 (1): 52–8. doi : 10.1111/j.1440-1797.2008.01042.x . PMID 19207868 . S2CID 38008467 .
- Ridker PM, Paré G, Parker AN, et al. (2009). "CETP gen bölgesindeki polimorfizm, HDL kolesterol ve gelecekteki miyokard enfarktüsü riski: Kadın Genom Sağlık Çalışmasından 18 245 başlangıçta sağlıklı kadın arasında genom çapında analiz" . Sirk Kardiyovasküler Genet . 2 (1): 26–33. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.108.817304 . PMC 2729193 . PMID 20031564 .
- Richardson C, Rafiqi FH, Karlsson HK, et al. (2008). " WNK tarafından düzenlenen kinazlar SPAK ve OSR1 tarafından tiazide duyarlı Na + -Cl - ortak taşıyıcının aktivasyonu" . J. Hücre Bilimi . 121 (Pt 5): 675–84. doi : 10.1242/jcs.025312 . PMID 18270262 .
- Wang XF, Lin RY, Wang SZ, et al. (2008). "Kuzeybatı Çin'deki iki etnik gruptaki iki iyon kanalı genindeki (TSC ve CLCNKB) ve hipertansiyondaki varyantların ilişkilendirme çalışması". Klinik. Chim. Acta . 388 (1–2): 95–8. doi : 10.1016/j.cca.2007.0.017 . PMID 17997379 .
- Miao Z, Gao Y, Bindels RJ, et al. (2009). "Gitelman sendromu ve yeni tiazide duyarlı Na-Cl kotransporter mutasyonları olan iki hastada normotansif primer aldosteronizm birlikteliği" . Avro. J. Endokrinol . 161 (2): 275–83. doi : 10.1530/EJE-09-0271 . PMID 19451210 .
- Zhan YY, Jiang X, Lin G, et al. (2007). "[Tiazide duyarlı Na + -Cl* kotransporter gen polimorfizmlerinin esansiyel hipertansiyon riski ile ilişkisi]". Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi . 24 (6): 703–5. PMID 18067089 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Sodyum+Klorür+Simportörler Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Sodyum+Klorür+Simporter+İnhibitörleri