İskele proteini - Scaffold protein

Biyolojide, iskele proteinleri birçok önemli sinyal yolunun çok önemli düzenleyicileridir . İskelelerin işlevi kesin olarak tanımlanmasa da, bir sinyal yolunun birden fazla üyesiyle etkileşime girdiği ve/veya bağlanarak onları komplekslere bağladığı bilinmektedir . Bu tür yollarda, sinyal iletimini düzenlerler ve yol bileşenlerini (kompleksler halinde düzenlenmiş) hücrenin plazma zarı , sitoplazma , çekirdek , Golgi , endozomlar ve mitokondri gibi belirli alanlarına yerleştirmeye yardımcı olurlar .

Tarih

Keşfedilen ilk sinyal iskele proteini, Saccharomyces cerevisiae mayasından elde edilen Ste5 proteiniydi . Ste5 üç farklı alanları ile ilişkilendirmek gösterildi protein kinaz Ste11 , Ste7 ve Fus3 bir multikinaz kompleks oluşturmak için.

İşlev

İskele proteinleri en az dört şekilde hareket eder: sinyal bileşenlerini birbirine bağlamak, bu bileşenleri hücrenin belirli bölgelerine lokalize etmek, pozitif ve negatif geri besleme sinyallerini koordine ederek sinyal iletimini düzenlemek ve doğru sinyal proteinlerini rakip proteinlerden yalıtmak.

Tethering sinyal bileşenleri

Bu özel işlev, bir iskelenin en temel işlevi olarak kabul edilir. İskeleler, bir kaskadın sinyal bileşenlerini kompleksler halinde birleştirir . Bu düzenek, sinyal proteinleri arasındaki gereksiz etkileşimleri önleyerek sinyalleme özgüllüğünü artırabilir ve iskele kompleksindeki bileşenlerin yakınlığını ve etkili konsantrasyonunu artırarak sinyal verme verimliliğini artırabilir. İskelelerin spesifikliği nasıl arttırdığına dair yaygın bir örnek, bir protein kinazı ve onun substratını bağlayan ve böylece spesifik kinaz fosforilasyonunu sağlayan bir iskeledir. Ek olarak, bazı sinyal proteinleri, aktivasyon için çoklu etkileşimler gerektirir ve iskele bağlama, bu etkileşimleri çoklu modifikasyonlarla sonuçlanan tek bir etkileşime dönüştürebilir. İskeleler ayrıca, sinyal proteinleri ile etkileşim , bu sinyal bileşenlerinin allosterik değişikliklerine neden olabileceğinden katalitik olabilir . Bu tür değişiklikler, bu sinyal proteinlerinin aktivasyonunu arttırabilir veya engelleyebilir. Bir örnek, mitojenle aktive olan protein kinaz ( MAPK ) yolundaki Ste5 iskelesidir . Ste5'in, MAPKK Ste7 tarafından aktivasyon için bu özel kinazın katalitik olarak kilidini açarak Fus3 MAPK aracılığıyla çiftleşme sinyalini yönlendirmesi önerilmiştir.

Hücredeki sinyal bileşenlerinin lokalizasyonu

İskeleler, sinyal reaksiyonunu hücredeki belirli bir alana lokalize eder; bu, sinyalleme ara ürünlerinin yerel üretimi için önemli olabilecek bir işlemdir. Bu işlemin özel bir örneği , hücredeki çeşitli sitelere siklik AMP'ye bağımlı protein kinazı ( PKA ) hedefleyen yapı iskelesi, A-kinaz çapa proteinleridir (AKAP'ler) . Bu lokalizasyon, PKA'yı lokal olarak düzenleyebilir ve substratlarının PKA tarafından lokal fosforilasyonu ile sonuçlanır.

Olumlu ve olumsuz geri bildirimleri koordine etmek

İskelelerin pozitif ve negatif geri beslemeyi nasıl koordine ettiğine dair birçok hipotez, mühendislik iskelelerinden ve matematiksel modellemeden gelir. Üç kinaz sinyalleme kaskadlarında, yapı iskeleleri üç kinazın hepsini bağlar, kinaz spesifikliğini arttırır ve kinaz fosforilasyonunu yalnızca bir alt hedefle sınırlayarak sinyal amplifikasyonunu kısıtlar. Bu yetenekler, yapı iskeleti ve kinazlar arasındaki etkileşimin stabilitesi , hücredeki bazal fosfataz aktivitesi, yapı iskelesinin konumu ve sinyal bileşenlerinin ekspresyon seviyeleri ile ilgili olabilir.

Doğru sinyal proteinlerini inaktivasyondan izole etmek

Sinyalleme yolları genellikle aktivasyon durumunu tersine çeviren ve/veya sinyal bileşenlerinin bozulmasını indükleyen enzimler tarafından inaktive edilir. Aktive edilmiş sinyal moleküllerini inaktivasyon ve/veya bozulmadan korumak için iskeleler önerilmiştir. Matematiksel modelleme, yapı iskelesi olmayan bir kaskaddaki kinazların, aşağı akış hedeflerini fosforile edebilmelerinden önce fosfatazlar tarafından fosforillenme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Ayrıca, yapı iskelelerinin kinazları substrat ve ATP-rekabetçi inhibitörlerden izole ettiği gösterilmiştir.

İskele proteini özeti

İskele Proteinleri	Patika	Potansiyel Fonksiyonlar	Açıklama
KSR	HARİTA	RAS-ERK yolunun montajı ve lokalizasyonu	Biyolojide en iyi incelenmiş sinyal yollarının biri RAS-ERK RAS G-proteini JNK'nın MAPKKK aktive ettiği yol RAF MAPKK aktive MEK1 sonra MAPK harekete geçirir (MAPK / ERK 1 kinaz), ERK . Birkaç iskele proteininin bu yola ve diğer benzer MAPK yollarına dahil olduğu tespit edilmiştir. Böyle bir iskele proteini, iyi çalışılmış maya MAPK iskele proteini Ste5'in en olası eşdeğeri olan KSR'dir. Yolun pozitif bir düzenleyicisidir ve kaskaddaki üç kinazın tümü dahil olmak üzere yoldaki birçok proteini bağlar. KSR'nin hücre aktivasyonu sırasında plazma zarına lokalize olduğu, böylece ERK yolunun bileşenlerinin birleştirilmesinde ve aktive edilmiş ERK'nin plazma zarına lokalize edilmesinde rol oynadığı gösterilmiştir.
MEKK1	HARİTA	Ölüm reseptörü sinyalozomunun montajı ve lokalizasyonu	Diğer iskele proteinleri , JUN N-terminal kinaz ( JNK ) yolunda rolleri olan B hücreli lenfoma 10 ( BCL-10 ) ve MEK kinaz 1'i ( MEKK1 ) içerir .
BCL-10	HARİTA	JNK'nin montajı ve özgüllüğü
AKAP	PKA Yolları	PKA tarafından aşağı yöndeki hedeflere fosforilasyonun koordinasyonu	Bu protein ailesi, yalnızca PKA'nın düzenleyici alt birimini bağlama yetenekleriyle yapısal olarak ilişkilidir, ancak aksi takdirde çok çeşitli enzim ve substratları bağlayabilir.
AHNAK-1	kalsiyum sinyali	Kalsiyum kanallarının montajı ve lokalizasyonu	Kalsiyum sinyali, bağışıklık hücrelerinin düzgün çalışması için gereklidir. Son çalışmalar, iskele proteini AHNAK1'in, plazma zarındaki kalsiyum kanallarını uygun şekilde lokalize etme yeteneği sayesinde T hücrelerinde etkili kalsiyum sinyalizasyonu ve NFAT aktivasyonu için önemli olduğunu göstermiştir [14]. Bağışık olmayan hücrelerde, AHNAK1'in kalsiyum kanallarını fosfolipaz Cy ( PLC-y ) ve PKC ile bağladığı da gösterilmiştir . Kalsiyum bağlayıcı proteinler genellikle giren kalsiyumun çoğunu söndürür, bu nedenle bu kalsiyum efektörlerinin bağlanması, sinyaller zayıf bir kalsiyum akışı tarafından indüklendiğinde özellikle önemli olabilir.
HOMER	kalsiyum sinyali	NFAT aktivasyonunun inhibisyonu	Kalsiyum sinyalini modüle eden bir başka iskele proteini örneği, HOMER ailesinin proteinleridir. HOMER proteinlerinin, aktive edilmiş T hücrelerinde NFAT'nin N terminaline bağlanmak için kalsinörin ile rekabet ettiği gösterilmiştir . Bu rekabet sayesinde HOMER proteinleri, IL-2 sitokin üretimini de azaltan NFAT aktivasyonunu azaltabilir . Buna karşılık, HOMER proteinlerinin, glutamat reseptörünü endoplazmik retikulumda trifosfat reseptörlerine bağlayarak nöronlardaki kalsiyum sinyalini pozitif olarak düzenlediği de gösterilmiştir .
Pellino	Doğuştan Bağışıklık Sinyali	TLR sinyalozomunun montajı	Pellino proteinlerinin önemli doğuştan gelen bağışıklık sinyal yolunda, Toll benzeri reseptör ( TLR ) yolunda iskele proteinleri olarak işlev gördüğüne dair kanıtlar mevcuttur . Pellino'nun çoğu işlevi spekülasyondur; bununla birlikte, Pellino proteinleri, IL-1R aktivasyonunu takiben IRAK1, TRAF6 ve TAK1 ile birleşebilir, bu da TLR yolunun bileşenlerini reseptörüne yakın bir yerde birleştirip lokalize edebildiklerini gösterir.
NLRP	Doğuştan Bağışıklık Sinyali	Enflamasyonun montajı	NLR ailesi, doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynayan yüksek oranda korunmuş ve geniş bir reseptör ailesidir. NLRP (NLR ailesi, pirin alanı içeren) reseptör ailesi, IL-18 ve IL-1β gibi proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasına yol açan bir kompleks olan enflamasyonu bir araya getirerek iskele görevi görür.
DLG1	T-hücresi reseptörü sinyali	TCR sinyal moleküllerinin montajı ve lokalizasyonu, p38'in aktivasyonu	DLG1, bağışıklık hücrelerinde yüksek oranda korunur ve periferde T-hücresi aktivasyonu için önemlidir. İmmünolojik sinapsa alınır ve T-hücre reseptörünün ( TCR ) ζ-zincirini CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 ve ZAP70'e bağlar. Bu veriler, DLG1'in TCR sinyalleme makinelerini hücre iskeleti düzenleyicileri ile bağlamada bir rol oynadığını ve ayrıca alternatif olarak p38 yolunu aktive etmede bir rol oynadığını öne sürüyor. Bununla birlikte, DLG1'in T hücre aktivasyonunu pozitif mi yoksa negatif mi düzenlediği belirsizdir.
spinofilin	Dendritik hücre sinyali	DC immünolojik sinaps proteinlerinin montajı	Spinofilin, özellikle immünolojik sinapsların oluşumunda dendritik hücre fonksiyonunda yer alır. Spinofilin, bir T hücresi ile dendritik hücre temasının ardından sinapsa alınır. Bu işe alım önemli görünüyor çünkü spinofilin olmadan dendritik hücreler T hücrelerini in vitro veya in vivo aktive edemez . Spinofilinin bu durumda antijen sunumunu nasıl kolaylaştırdığı hala bilinmemektedir, ancak spinofilinin sinapsta hücre temas süresini düzenlemesi veya MHC molekülleri gibi hücrede yardımcı uyarıcı moleküllerin geri dönüşümünü düzenlemesi mümkündür.
Bitki gribi düzenleyici protein	Protoklorofilid biyosentezi sırasında negatif geri beslemenin koordinasyonu .	Klorofilin bir öncüsü olan yüksek derecede toksik protoklorofilid sentezine dönüşen yolun montajı ve lokalizasyonu .	Protoklorofilidin sentezi, klorofile dönüşümü ışık gerektirdiğinden sıkı bir şekilde düzenlenmelidir. FLU düzenleyici protein, tilakoid membranda bulunur ve katalitik aktivitesi olmayan sadece birkaç protein-protein etkileşim bölgesi içerir. Bu proteinden yoksun mutantlar, karanlıkta protoklorofilidi aşırı biriktirir. Etkileşim ortakları bilinmiyor. Protein, evrim sırasında basitleştirildi.

Huntingtin proteini

Huntingtin proteini , DNA hasarı bölgelerinde ATM onarım proteini ile birlikte yerleşir . Huntingtin, ATM oksidatif DNA hasar tepki kompleksinde bir yapı iskele proteinidir. Aberran Huntington proteini bulunan Huntington hastalığı hastaları, oksidatif DNA hasarının onarımında yetersizdir . Huntington hastalığı patogenezinin altında oksidatif DNA hasarı yatmaktadır . Huntington hastalığına muhtemelen , metabolik olarak aktif hücrelerde artan oksidatif DNA hasarına yol açan DNA onarımında mutant Huntingtin iskele proteininin işlev bozukluğu neden olur.

İskele Proteini teriminin diğer kullanımı

Biyolojideki diğer bazı durumlarda (mutlaka hücre sinyali ile ilgili değil), "İskele proteini" terimi, bir proteinin herhangi bir amaç için birkaç şeyi bir arada tuttuğu daha geniş bir anlamda kullanılır.

Kromozom katlanmasında

Kromozom iskelesi , kromatini kompakt kromozomda tutmak için önemli bir role sahiptir . Kromozom iskeleti içeren bir protein yapılmıştır kondensin Ha topoizomeraz ve kinesin aile üyesi 4 (KIF4) Kromozom iskele oluşturan proteinler, iskele proteini denir.

enzimatik reaksiyonda

Ortak bir yolda bir dizi veya reaksiyon zinciri gerçekleştiren, bazen iskele proteinleri olarak adlandırılan büyük, çok işlevli enzimler. Piruvat dehidrojenaz gibi.

Molekül şekli oluşumunda

Demir kükürt küme iskele proteinleri gibi, birkaç molekülü uygun uzaysal düzenlemede tutmak için bir arada tutan bir enzim veya yapısal protein.

Yapısal iskele

Olarak hücre iskeleti ve ECM , moleküller mekanik iskelenin. Tip 4 kolajen gibi

Referanslar