STAT4 - STAT4
Sinyal ileticisi ve 4 aktivatör ( STAT4 ) a, transkripsiyon faktörü ait STAT proteini oluşan ailesi, STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT5a , STAT5B , STAT6 . STAT proteinleri, sitokin gradyanına yanıt olarak DNA'ya bağlanan gen transkripsiyonunun anahtar aktivatörleridir. STAT proteinleri, sitokinler tarafından aktive edilen Janus kinaz (JAK) sinyal yollarının ortak bir parçasıdır. STAT4 , saf CD4+ T hücrelerinden Th1 hücrelerinin gelişimi ve IL-12'ye yanıt olarak IFN-y üretimi için gereklidir . İki bilinen STAT4 transkripti vardır, STAT4α ve STAT4β, akış aşağı interferon-gama (IFN-y) üretim seviyelerinde farklılık gösterir.
Yapı
İnsan ve aynı zamanda murin STAT4 genleri, STAT1 gen lokusunun yanında bulunur ve bu, genlerin gen duplikasyonu ile ortaya çıktığını düşündürür . STAT proteinlerinin altı fonksiyonel alanı vardır : 1. N-terminal etkileşim alanı – aktif olmayan STAT'lerin dimerizasyonu ve nükleer translokasyon için çok önemlidir; 2. sarmal sarmal bobin alanı – düzenleyici faktörlerle ilişki; 3. merkezi DNA-bağlanma alanı – IFN-y aktive sekans (GAS) ailesi genlerinin güçlendirici bölgesine bağlanma; 4. bağlayıcı alan – DNA bağlama işlemi sırasında yardımcı olur; 5. Src homoloji 2 (SH2) alanı – tirozin fosforilasyonundan sonra sitokin reseptörüne spesifik bağlanma için kritiktir; 6. C-terminali işlem alanı – transkripsiyon sürecini tetikler. Proteinin uzunluğu 748 amino asittir ve molekül ağırlığı 85 941 Dalton'dur .
İfade
STAT4'ün dağılımı miyeloid hücreler , timus ve testis ile sınırlıdır . Dinlenme halindeki insan T hücrelerinde çok düşük seviyelerde eksprese edilir, ancak üretimi PHA stimülasyonu ile güçlendirilir .
STAT4'ü aktive eden sitokinler
IL-12
Pro-inflamatuar sitokin IL-12 , B hücreleri ve antijen sunan hücreler tarafından heterodimer formunda üretilir . IL-12'nin iki farklı alt birimden (IL12Rβ1 ve IL12Rβ2) oluşan IL-12R'ye bağlanması, IL12Rβ1 ve IL12Rβ2'nin JAK2 ve TYK2 ile etkileşimine yol açar, bunu STAT4 tirozin 693 fosforilasyonu izler. IFNy üretimi ve Thl farklılaşması. STAT4, Runx1 ve Runx3'ün promotör bölgelerini hedefleyerek doğal öldürücü (NK) hücrenin antiviral tepkisinin desteklenmesinde kritik öneme sahiptir.
IFNa ve INFβ
Lökositler, sırasıyla fibroblastlar tarafından salgılanan IFNa IFNβ birlikte antiviral bağışıklığı, hücre çoğalmasını ve anti-tümör etkilerini düzenler. Viral enfeksiyon sinyal yolunda, ya IFNa ya da β, IFNAR1 ve IFNAR2'den oluşan IFN reseptörüne (IFNAR) bağlanır ve bunu hemen STAT1, STAT4 ve IFN hedef genlerinin fosforilasyonu izler. NK hücrelerinde viral enfeksiyonun ilk fazı sırasında, STAT1 aktivasyonu, STAT4 aktivasyonu ile değiştirilir.
il-23
Monositler, aktive dendritik hücreler (DC) ve makrofajlar, Gram-pozitif/negatif bakteri veya virüs moleküllerine maruz kaldıktan sonra IL-23 birikimini uyarır. IL-23 reseptörü, IL-23'ün bağlanması üzerine STAT4 fosforilasyonunu destekleyen IL12β 1 ve IL23R alt birimlerini içerir . IL12p 1'in mevcudiyeti, IL-12'ye kıyasla daha zayıf akış aşağı aktivite olmasına rağmen benzer sağlar. Kronik inflamasyon sırasında, IL-23/STAT4 sinyal yolu, Th17 proinflamatuar T yardımcı hücrelerinin farklılaşması ve genişlemesinin indüklenmesinde rol oynar.
Ek olarak, IL2, IL 27, IL35, IL18 ve IL21 gibi diğer sitokinlerin STAT4'ü aktive ettiği bilinmektedir.
STAT4 sinyal yollarının inhibitörleri
IL12 ve IL6'nın giderek artan ekspresyonuna sahip hücrelerde, SOCS üretimi ve aktivitesi, negatif bir geri besleme döngüsünde sitokin sinyalini ve JAK-STAT yollarının fosforilasyonunu baskılar.
Yolların diğer baskılayıcıları şunlardır: aktive edilmiş STAT (PAIS) protein inhibitörü (STAT4-DNA bağlanma kompleksinde gözlenen çekirdekteki transkripsiyonel aktivitenin düzenlenmesi), protein tirozin fosfataz (PTP) (JAK/ STAT yolu proteinleri), STAT ile etkileşime giren LIM proteini (SLIM) (STAT4'ün fosforilasyonunu bloke eden STAT ubiquitin E3 ligaz) veya mikroRNA (miRNA) (STAT4 mRNA'nın bozulması ve transkripsiyon sonrası düzenlemesi).
Hedef genler
STAT4, diğerleri arasında , sitokinler ( IFN-y , TNF ), reseptörler ( IL18R1 , IL12rβ2 , IL18RAP ) ve sinyal faktörleri ( MYD88 ) için genlerin promotörlerine , genomdaki yüzlerce bölgeye bağlanır .
Hastalık
STAT4, insan hayvan modellerinde çeşitli otoimmün ve kanser hastalıklarında, önemli ölçüde hastalık progresyonu ve patolojisinde yer alır. STAT4, ülseratif kolitli hastalarda ve psoriatik hastaların deri T hücrelerinde önemli ölçüde arttı . Ayrıca, STAT4 -/- fareleri , vahşi tip farelere göre daha az şiddetli deneysel otoimmün ensefalo-miyelit (EAE) geliştirdi.
Çoğunlukla STAT4'ün üçüncü intronunda bulunan intronik tek nükleotid polimorfizminin (SNP), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve romatoid artritin yanı sıra Sjögren hastalığı (SD), sistemik skleroz , sedef hastalığı ve ayrıca tip dahil olmak üzere bağışıklık düzensizliği ve otoimmünite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. -1 diyabet . STAT4 genetik polimorfizmlerinin yüksek oranda görülmesi ve otoimmün hastalıklara yatkınlık, STAT4'ü genel otoimmün hastalık duyarlılık lokusu olarak düşünmek için bir nedendir.
Referanslar
daha fazla okuma
- Svenungsson E, Gustafsson J, Leonard D, Sandling J, Gunnarsson I, Nordmark G, et al. (Mayıs 2010). "Bir STAT4 risk aleli, sistemik lupus eritematozusta iskemik serebrovasküler olaylar ve anti-fosfolipid antikorları ile ilişkilidir" . Romatizmal Hastalıkların Yıllıkları . 69 (5): 834–40. doi : 10.1136/ard.2009.115535 . hdl : 10616/40867 . PMID 19762360 . S2CID 23362449 .
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde STAT4+Transkripsiyon+Faktörü Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)