Remiyelinizasyon - Remyelination
Remiyelinizasyon , CNS'deki demiyelinizan aksonlar üzerinde yeni miyelin kılıfları oluşturmak için oligodendrositleri oluşturmak üzere oligodendrosit öncü hücrelerinin çoğaltılması işlemidir . Bu, vücutta doğal olarak düzenlenen bir süreçtir ve sağlıklı bir CNS'de çok verimli olma eğilimindedir. İşlem normalden daha ince bir miyelin kılıfı oluşturur, ancak aksonu daha fazla hasardan, genel dejenerasyondan korumaya yardımcı olur ve iletkenliği bir kez daha arttırdığını kanıtlar. Remiyelinizasyonun altında yatan süreçler , multipl skleroz gibi demiyelinizan hastalıklar için tedavi bulma umuduyla araştırılmaktadır .
İşlev
Remiyelinizasyon, Oligodendrosit Öncü Hücrelerinin göçünü ve farklılaşmasını kontrol eden lezyon bölgelerini çevreleyen çeşitli faktörler tarafından aktive edilir ve düzenlenir. Oluşan miyelin yapısında remiyelinizasyon gelişimsel miyelinasyondan farklı görünmektedir. Bunun nedenleri belirsizdir, ancak aksonun düzgün işlevi ne olursa olsun geri yüklenir. Belki de en çok ilgi çeken, bu fizyolojik sürecin engelleme ve teşvik faktörleridir. Bu sürecin izlenebilmesinin bir yolu, yaralanmadan sonra (birkaç gün içinde) remiyelinizasyonun ne kadar hızlı başladığını gösteren farklı protein aktivasyon dizilerini izlemektir.
Remiyelinli aksonların özellikleri
Bir aksonda remiyelinizasyonun gerçekleştiğine dair en dikkate değer kanıt, bir oligodendrosit tarafından oluşturulan ince miyelin kılıfıdır , ancak yeni miyelin kılıfının daha ince olmasının nedeni belirsizliğini koruyor. Bu, aksonun çapının miyelinli lifin dış çapına oranı olan g-oranında ölçülebilir. Remiyelinli aksonlar, doğal olarak miyelinli aksonlardan daha ince bir miyelin kılıfına işaret eden 1'e yakın değerlere sahip olma eğilimindedir. G-oran farklılıkları daha küçük aksonlarda daha az belirgindir.
Daha ince miyelin sadece aksonun bozulmadan korunmasını sağlamakla kalmaz, aynı zamanda daha hızlı bir iletim hızını da geri kazandırır . Bununla birlikte, iletim hızı, doğal olarak miyelinli aksonlar kadar güçlü değildir ve Ranvier Düğümleri daha geniş olma eğilimindedir, bu da aksonda doğal olandan daha az miyelin tarafından kapsanmasına neden olur.
OPC katılımı
Oligodendrosit Öncü Hücreler veya OPC'ler, demiyelinizan aksonların remiyelinizasyonundan sorumlu ana hücrelerdir. Remiyelinizasyonun gerçekleşmesi için OPC'lerde gerçekleşmesi gereken iki fizyolojik değişiklik vardır. Remiyelinizasyonun gerekli olduğuna dair bir sinyal gönderildiğinde, OPC'ler önce hasarlı aksona göç edecektir. Bu süreç, göç eden OPC yollarını uyaran hasarlı akson bölgesindeki mikroglia veya astrositler tarafından sinyallenebilir veya güçlendirilebilir . Bu oligodendrositler daha sonra hasarlı aksonları yeni miyelin kılıflarıyla sarabilir. Birkaç aşamadan geçen bu farklılaşma süreci, bu sürecin tamamlanması için gerekli birçok ilgili ve doğrudan yola ve faktöre sahiptir. Bir dizi yolun başarısızlığı ile remiyelinizasyonu tamamen durdurmak kolaydır.
yayılma faktörleri
Remiyelinizasyon çalışmasının zorluklarından biri, oligodendrosit progenitörlerinin farklılaşmasında rol oynayan faktörlerin çeşitliliğidir. Bazı faktörler teşvik ederken, diğerleri inhibe ederken, yine de dahil olduğu bilinen bazı faktörler, teşvik edip etmediğini, engellediğini veya her ikisini birden yapıp yapmadığını bilmek için henüz yeterince anlaşılmamıştır. Birçok faktör tam olarak anlaşılamamıştır ve araştırma yapıldıkça çok fazla değişikliğe uğramaktadır.
Sitokinler ve kemokinler
Sitokinler , daha fazla doku hasarından kaçınmak için patojen ve enkaz temizliğini destekleyen inflamatuar yanıtlara aracılık eder . Çok fazlası hücre ölümü anlamına gelebilir, ancak remiyelinizasyonda sitokinlerin hiç yayılmaması, hasarlı bir akson bölgesinde enkaz temizliğinin olmamasına neden olur; bu miyelin ve oligodendrosit kalıntılarının birikmesinin Oligodendrosit Öncü Hücrelerinin farklılaşmasını engellediği gösterilmiştir. Spesifik olarak sitokinler, TNFR2'yi ve nihayetinde OPC farklılaşmasında önemli bir rol oynayan TNF-alfa'yı destekler.
Ayrıca kemokinlerin , inflamasyonu ve enkaz temizliğini kolaylaştırmak için immün hücreleri akson lezyon bölgelerine yönlendirmede ve muhtemelen lezyon bölgelerine OPC göçüne rehberlik etmede rol oynadığı da gösterilmiştir . O halde kemokinler, OPC'lerin hem göçü hem de farklılaşması ile doğrudan ilgilidir. Bu iki sürecin her biri ile ilgili spesifik kemokinler bilinmektedir: CXCL12, migrasyonla ilgilidir ve CXCR7'de bir artış ve CXCR4'te bir azalma ile farklılaşma artar. Bazı demiyelinizan hastalıklarda CXCL12'nin azaldığı, muhtemelen demiyelinizasyon başarısızlığında rol oynadığı gösterilmiştir. CXCR2 gibi belirli kemokinler, iltihaplanma ve onarımda rol oynadığından, ancak pek çok tartışmanın üzerinde bilinmeyen bir şekilde rol oynadığından, bu alanda hala çok fazla araştırma yapılması gerekiyor.
Sinyal yolları
Bir hücre reseptörü olan LINGO1'in remiyelinizasyonun düzenlenmesinde yer aldığı öne sürülmüştür. Sadece akson rejenerasyonunu inhibe etmekle kalmayıp aynı zamanda OPC farklılaşmasını inhibe ederek oligodendrosit olgunlaşmasını da düzenlediği düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları, bir LINGO1 inhibe edildiğinde, OPC farklılaşmasının ve dolayısıyla demiyelinli bölgelerde remiyelinizasyonun teşvik edilebileceğini göstermektedir. LINGO1 gen ekspresyonunun ayrıca inhibisyonda da rol oynayabilen RhoA'yı aktive ettiği bilinmektedir. Miyelin kalıntılarının birikmesi, LINGO1 sinyalizasyonunun ve genel inhibisyonun teşvik edilmesinden sorumlu olabilir.
Notch-1 reseptör yolu, OPC'lerin farklılaşmasını engelleyen başka bir yoldur. Zaman ligandları aksonların, nöronlar ve astrositler tarafından üretilen Jagged1 ve Delta, uyarılır ve bağlanan zara, oligodendrosit olgunlaşma inhibe edilir. Bu yol, farklılaşma inhibisyonuna rağmen göçü kolaylaştırıyor olabilir. Bazı deneylerde, yolu farklılaşmayı artıracak şekilde değiştirmek, OPC'lerin çoğalmasında bir azalmaya neden oldu. Çentik-1 reseptörüne bağlandığında ya teşvik edici ya da engelleyici etkilere sahip olan başka ligandlar olabilir .
Wnt-β-Catelin yolu vücutta düzensiz zaman da inhibe remiyelinasyon gösterilmiştir. Demiyelinizan hastalıkların bu düzensizliğe neden olduğu gösterilmiştir. Bu yol içinde yer alan olası genler TCF4 ve OLIG2 hem remiyelinasyon demiyelinizan hastalıklar başarısız alanlarda yüksek miktarlarda eksprese edilmektedir.
Transkripsiyon faktörleri
Gen ifadesi, remiyelinizasyonu anlamada en önemli faktör olabilir ve demiyelinizan hastalıkların nasıl tedavi edileceğini anlamanın anahtarı olabilir. OLIG1'in gelişimsel miyelinasyonda kritik olduğu ve remiyelinizasyonda da önemli olabileceği gösterilmiştir. OLIG2 ve TRF4'ün de özellikle Wnt-β-Catenin Yolunda, büyük olasılıkla remiyelinizasyonu inhibe etmede önemli olduğu gösterilmiştir. NKX2-2 , OPC'lerin sayısını düşük miktarlarda artırabilen, muhtemelen OPC'leri olgun oligodendrositlere ayırmak için bir şekilde OLIG2 ile çalışan bir proteini kodlayan bir gendir. Remiyelinizasyonda yer alan daha fazla gen bulunduğu ve çapraz bağlantılı olduğu için, teşvik ve inhibisyon hakkında daha fazla şey anlaşılacaktır.
Androjen reseptörü (AR) ve testosteron
Bir fare modelinde, AR aracılığıyla hareket eden testosteronun, oligodendrositler tarafından remiyelinizasyonda önemli olduğu gösterilmiştir. Aynı yazarlar, AR'nin, çeneli omurgalılarda miyelinin gelişmesiyle tesadüfen kopyalanmış bir genden evrimleştiğini belirtiyorlar.
Diğer faktörler
Yaş arttıkça demiyelinizan aksonlarda remiyelinizasyonun etkinliğinde (hem hız hem de büyüklük) bir azalma olduğu bilinmektedir. Bu muhtemelen artan yaşla birlikte ifade edilen belirli genlerin aşağı regülasyonu ile bağlantılıdır. Bunun araştırılması, miyelin ve aksonları CNS'de dejenere olmaya daha yatkın olan yaşlılar için özellikle önemlidir.
Başlangıçta akson kılavuz molekülleri olarak tanımlanan Sınıf 3 semaforinler (SEMA3'ler), remiyelinizasyonda rol oynar. Örneğin, SEMA3'ler, oligodendrosit öncü hücrelerinin alımını ve bunların oligodendrositlere farklılaşmasını modüle eder . Ek olarak, SEMA3a'nın Schwann hücrelerini ittiği bilinmektedir .
Büyüme Faktörleri , duyarlı hücrelerde farklılaşmayı ve biyolojik büyümeyi kontrol eden aktif polipeptitlerdir. Önemli bir role sahip oldukları gösterilmiştir. Bu faktörlerin çok çeşitli olması nedeniyle, spesifik olarak çalışmak zordur, ancak demiyelinizan hastalıkların tedavisinde anlayış büyük olabilir. Araştırılan faktörlerden bazıları EGF (miyelinizasyonu arttırdığı bilinmektedir), IGF-1 , PDGF ve FGF'dir.
Ücretli benzeri reseptörler , büyük olasılıkla remiyelinizasyonu ve OPC farklılaşmasını inhibe ederek, remiyelinizasyonda rol oynar. Bu reseptörlerin çeşitli türleri vardır, ancak bunların çoğu, özellikle demiyelinizan hastalıkların kronik evrelerinde artma eğilimindedir, bu da remiyelinizasyon başarısızlığı ile ilgili olabileceklerini düşündürür.
MikroRNA iyi anlaşılmamıştır ancak remiyelinizasyonda küçük veya büyük bir rol oynayabilir. MikroRNA , miyelinin fagositozunu destekleyen CD47'nin azalmasında rol oynayabilir . Bazı mikroRNA'ların, OPC'leri farklılaşmamış halde tutan genlerin katılımı ve bakımı yoluyla OPC farklılaşmasını desteklediği gösterilmiştir.
hastalık tedavisi
OPC'lerin inhibe edici ve teşvik edici faktörlerini tamamen anlamak, remiyelinizasyonun başarısız olmasına neden olan multipl skleroz gibi demiyelinizan hastalıklarla mücadelede anahtar gibi görünmektedir. Sadece remiyelinizasyon başarısızlığını durdurmanın yolları olarak inhibisyon faktörlerine bakılmakla kalmaz, aynı zamanda ketlenmiş süreçler karşısında remiyelinizasyonu kolaylaştırmak için teşvik faktörlerine de bakılır. Nöral kök hücrelerin demiyelinizan bölgelerde aktive olacak olgun oligodendrositlere nasıl farklılaştırılacağını görmek için kök hücre araştırmaları da devam etmektedir. Bilinen gelişimsel miyelinasyon faktörlerine bakmak, aynı zamanda remiyelinasyonun desteklenmesine de dönüşebilir.
Çoklu skleroz
Multipl skleroz veya MS, dünya çapında ortalama 100.000 kişiden en az 30'unu etkileyen demiyelinizan hastalıkların en belirginidir. Oran, dünyanın belirli bölgelerinde olduğundan çok daha yüksektir. Multipl sklerozun erken evreleri daha az fark edilirken, kronik evreler motor işlevini sınırlayarak bireyin yaşam kalitesini büyük ölçüde azaltabilir. Demiyelinizan hastalık, otoimmün kusurlar yoluyla merkezi sinir sistemindeki aksonların miyeline saldırır . Remiyelinizasyon, multipl sklerozun erken evrelerinde çok etkiliyken, daha kronik evrelerde remiyelinizasyonun başarısız olmasına neden olur. Aksonlar miyelin olmadan çıplak kaldıkça, Ranvier Düğümleri arasında artan potansiyel eksikliğinden dolayı iletim hızları düşer . İletim sadece azalmakla kalmaz, aynı zamanda çıplak bir aksonun da tamamen bozulması çok daha olasıdır, bu da belirli motor işlevler için tam işlev kaybına neden olur. MS'yi bu kadar zayıflatıcı yapan şey, koruma eksikliği nedeniyle aksonların kaybıdır. Degradasyon, demiyelinizasyonun etkilerinden daha kötü olarak kabul edilir. Bir akson dejenere olduğunda, miyelin gibi yenilenemez, bu nedenle remiyelinizasyonu teşvik etmek için araştırmaları çok daha önemli hale getirir. MS, bazı insanlarda diğerlerinden daha şiddetlidir, büyük olasılıkla aile genetiğinden ve genlerin içlerinde ifade edilme biçiminden kaynaklanır. Multipl sklerozun genel nedeni tamamen bilinmemektedir. Notch-1, Wnt ve LINGO1 gibi OPC farklılaşmasındaki önemli yolların değiştirilmesi bu hastalık için olası bir tedavi olabilir. Bu yolların belirli kısımlarını durdurmak veya teşvik etmek için antikorların kullanılması, OPC farklılaşmasını artırmaya yardımcı olacak olası tedaviler olabilir. Yollar daha iyi anlaşıldıkça, remiyelinizasyonu teşvik etmek için olası terapötik alanlar olarak yolların farklı bölümleri seçilebilir.
Sonuçları CCMR-One , etkilerinin klinik çalışma bexarotene hastalar üzerinde multipl skleroz Cambridge Üniversitesi tarafından işletilen, ilaç remiyelinizasyonun neden olabileceğini göstermiştir, fakat, bir terapi olarak kullanılan ilaca yol açmayacak risk profiline göre.
Gelecek Araştırma
Hala remiyelinizasyon ile ilgili pek bir şey anlaşılmamıştır. Gen regülasyonu, antagonist olarak antikor kullanımı ve kök hücrelerin farklılaşmasını teşvik etme alanlarında sürekli olarak yeni yollar keşfedilmektedir. Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 ve Sox6 gibi rolleri çok iyi anlaşılmayan ve demiyelinizan hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmenin anahtarı olabilecek birçok düzenleme faktörü vardır. Demiyelinizan hastalıkları ve dolayısıyla remiyelinizasyonu incelemenin en büyük zorluklarından biri, merkezi sinir sisteminde gerçekleşmesidir. Remiyelinizasyonun en kapsamlı şekilde incelenmesi, insan beyni ve omuriliği üzerinde etik olmayan ve istilacı deneyleri ve gözlemleri içerecektir. Bu nedenle, bilim adamları, öldükten sonra demilinizan hastalıkları olan hastaları incelemekle sınırlıdır. Çoğu kişi demiyelinizan hastalıklarının kronik evrelerinde öldüğü için, hastalıklı kişinin ilerleyişinde tam olarak ne olduğunu ayırt etmek neredeyse imkansızdır. Demiyelinizan hastalıkları incelemenin diğer yöntemi hayvanları kullanmaktır. Spesifik olarak, sıçanlar ve fareler, remiyelinizasyonu araştırmak için yaygın olarak kullanılır. En yaygın olarak kullanılan modeller, CNS'de fokal veya genelleştirilmiş demiyelinizasyon oluşturmak için kullanılan toksinlere dayanır. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit veya EAE gibi MS taklit eden hayvan modellerinden farklı olarak , toksin modelleri tam olarak kontrollü demiyelinizasyona izin verir. EAE, hayvanların miyelin bileşenlerine karşı immünolojik olarak duyarlı hale getirilmesiyle indüklenir. EAE, MS ile aynı olmasa da, benzer bir ortamı ve aynı etkilerin çoğunu yeniden üretir.