Lenfanjioleiomyomatozis - Lymphangioleiomyomatosis

Lenfanjiyoleiomyomatozis (LAM)
Diğer isimler lenfanjiyomiyomatoz, LAM
Lenfanjiyoleiomyomatozis.jpg
Şekil A, akciğerlerin ve solunum yollarının vücuttaki yerini gösterir. Ek görüntü, sağlıklı bir akciğerin enine kesitini gösterir. Şekil B, LAM'li akciğerlerin ve çökmüş bir akciğerin ( pnömotoraks ) bir görünümünü göstermektedir . Ek görüntü, LAM'li bir akciğerin enine kesitini göstermektedir.
uzmanlık Pulmonoloji Bunu Vikiveri'de düzenleyin

Lenfanjiyoleiomyomatozis ( LAM ), tipik olarak kistik akciğer yıkımı ile sonuçlanan nadir, ilerleyici ve sistemik bir hastalıktır . Ağırlıklı olarak kadınları, özellikle çocuk doğurma yıllarında etkiler. Sporadik LAM terimi, tüberoskleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili olmayan LAM hastaları için kullanılırken , TSC-LAM, TSC ile ilişkili LAM'yi ifade eder.

Belirti ve bulgular

Ortalama başlangıç ​​yaşı 30'lu yaşların başı ile ortasıdır. Hastaların sırasıyla %49 ve %46'sında efor dispnesi (nefes darlığı) ve spontan pnömotoraks (akciğer kollapsı) hastalığın ilk prezentasyonu olarak bildirilmiştir.

Tanı genellikle 5 ila 6 yıl gecikir. Durum genellikle astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olarak yanlış teşhis edilir . İlk pnömotoraks veya akciğer kollapsı, hastaların %82'sinde LAM tanısından önce gelir. LAM'ın konsensüs klinik tanımı birden fazla semptom içerir:

  • Tükenmişlik
  • Öksürük
  • Kan tükürme (nadiren şiddetli)
  • Göğüs ağrısı
  • dahil olmak üzere lenfatik obstrüksiyondan kaynaklanan şilöz komplikasyonlar
  • Anjiyomiyolipomlar (yağlı böbrek tümörleri), sporadik LAM'li hastaların yaklaşık %30'unda ve TSC-LAM'li hastaların %90'ına kadarında mevcuttur. Anjiyomiyolipomlar bazen spontan kanayarak ağrıya veya düşük tansiyona neden olabilir .
  • Nekrotizan lenfomaları, yumurtalık veya böbrek kanserlerini veya diğer maligniteleri taklit eden hipodens merkezli kistik lenfanjiyomlar veya lenf düğümleri retroperiton, pelvis veya mediastende oluşabilir.

LAM'de akciğer yıkımı , lenfatikler , hava yolu duvarları, kan damarları ve interstisyel boşluklar dahil olmak üzere tüm akciğer yapılarını istila eden neoplastik düz kas benzeri hücreler tarafından yaygın infiltrasyonun bir sonucudur . Damar ve hava yolu obstrüksiyonunun sonuçları arasında şilöz sıvı birikimleri, hemoptizi , hava akımı obstrüksiyonu ve pnömotoraks yer alır . Tipik hastalık seyri , tekrarlayan pnömotoraks ve bazı hastalarda şilöz plevral efüzyon veya asit ile aralıklı, eforla ilerleyici dispne gösterir .

Çoğu insan, semptomların başlamasından 10 yıl sonra günlük aktivitelerle eforda nefes darlığı yaşar. Birçok hasta bu aralıkta ek oksijene ihtiyaç duyar.

Genetik

LAM iki durumda ortaya çıkar: hastalık tüberoskleroz kompleksinde (TSC-LAM) ve sporadik formda, TSC'si olmayan kadınlarda (sporadik LAM). Her iki durumda da, genetik kanıtlar, LAM'nin, sırasıyla 1997 ve 1993'te klonlanan TSC1 veya TSC2 genlerindeki inaktive edici veya "fonksiyon kaybı" mutasyonlarından kaynaklandığını göstermektedir. TSC1 geni, kromozom 9'un (9q34) uzun kolunda bulunur ve TSC2 geni, kromozom 16'nın (16p13) kısa kolunda bulunur . TSC-LAM, ya TSC1 ya da TSC2 geninde germ hattı mutasyonları olan kadınlarda görülür.

Sporadik LAM, öncelikle somatik TSC2 gen mutasyonları ile ilişkilidir. LAM'daki germ hattı ve somatik mutasyonlar, yanlış anlamlı değişiklikler, çerçeve içi silmeler ve anlamsız mutasyonlar dahil olmak üzere, net "sıcak noktalar" olmadan genler arasında yayılan birçok mutasyon türünü içerir. Genlerin büyük boyutu (birlikte 60'tan fazla ekzona sahiptirler) ve mutasyonlar genlerin hemen hemen her yerinde bulunabileceğinden, mutasyon tespiti genellikle zordur.

Hücresel bazda, LAM hücreleri , "iki vuruşlu" tümör baskılayıcı gen modeliyle tutarlı olarak TSC2 genlerinin bi-allelik inaktivasyonunu taşır . LAM hücrelerindeki ikinci isabet olayı genellikle TSC2 geninin vahşi tip kopyasını içeren kromozomal bölgenin kaybıdır; buna heterozigotluk veya LOH kaybı denir . LOH, mikrodisseke LAM hücrelerinde, LAM'li kadınlardan alınan anjiyomiyolipomlarda ve lenf düğümlerinde ve dolaşımdaki LAM hücrelerinde (kan ve idrardaki hücreler) tespit edilebilir.

Sporadik LAM formuna sahip kadınlardan alınan anjiyomiyolipomlar ve pulmoner LAM hücreleri, TSC2'de aynı mutasyonları taşır. Bu, akciğer transplantasyonundan sonra tekrarlayan LAM'nin orijinal LAM ile aynı TSC2 mutasyonlarını taşıdığı gerçeğiyle birlikte, LAM hücrelerinin bir bölgeden diğerine göç edebileceği veya metastaz yapabileceği "iyi huylu metastaz" hipotezine yol açmıştır.

patofizyoloji

LAM lezyonu içindeki hücrelerin değişken bir yüzdesi, Tuberoz Skleroz Kompleksi (TSC1 veya TSC2) tümör baskılayıcı genlerin mutasyonel inaktivasyonunu içerir. TSC1 mutasyonları, TSC2 mutasyonlarından daha az şiddetli bir klinik fenotipe neden olur. Rapamisin kompleksi 1'in (mTORC1) memeli hedefinin negatif düzenleyicisi olarak TSC1/2 gen fonksiyonunun keşfi, klinik deneylerde rapamisin analog sirolimusun başarılı kullanımına ve LAM tedavisi için sirolimusun FDA onayına yol açmıştır .

TSC1 ve TSC2 , TSC2'nin GTPaz aktive edici protein (GAP) alanı yoluyla küçük GTPaz Rheb'nin aktivitesini doğrudan kontrol ederek rapamisin (mTOR) sinyal kompleksinin memeli hedefini düzenleyen bir tümör baskılayıcı kompleks oluşturur . Rheb, Raptor'a bağlanır ve p70 S6 kinazı (S6K1) ve 4E-BP1'i doğrudan fosforile eden mTOR kompleksi 1'in (mTORC1) aktivitesini kontrol eder . mTOR, fiziksel ve işlevsel olarak farklı iki multiprotein kompleksi oluşturur: rapamisine duyarlı mTORC1 ve rapamisine duyarsız mTORC2. MTORC1, mTOR aktivitesini pozitif olarak düzenleyen Raptor dahil beş proteinden oluşur . MTORC2 mTOR ve dahil olmak üzere altı proteinlerden oluşur riktor mTORC2 aktivasyon seviyesini tanımlar ve tertibatı modüle aktin hücre iskeletinin Rho GTPazların yoluyla ve Rac1 mTOR aktivasyonu için gereklidir. TSC2-boş ve insan LAM hücrelerinde, hücre yapışması, hareketliliği, çoğalması ve hayatta kalması için Rho GTPaz aktivitesi gereklidir. LAM'de TSC1/TSC2 kaybı, kontrolsüz LAM hücresi büyümesini indükler ve LAM hücresi canlılığını arttırır. STAT1 ve STAT3'ün yukarı regülasyonu ve otofaji, LAM hücresi canlılığının ve hayatta kalmasının bilinen aracılarıdır.

LAM hücreleri birçok yönden metastatik tümör hücreleri gibi davranır . LAM hücrelerinin akciğer dışı bir kaynaktan çıktığı ve akciğere göç ettiği görülmektedir. Artan LAM hücre göçü ve istilası, TSC2 yeniden ekspresyonu ile kurtarılır. Neoplastik transformasyonun hücresel ve moleküler mekanizmaları ve LAM hücreleri tarafından akciğer parankimal yıkımı bilinmemektedir. Akciğerin yeniden şekillenmesine, matris parçalayıcı metalloproteinazlar (MMP'ler) ve bunların endojen inhibitörleri TIMP'ler arasındaki bir dengesizlik aracılık edebilir . LAM'deki istilacı hücre fenotipi, MMP'lerin TIMP-3 aşağı regülasyonu ve TSC2'ye bağlı yukarı regülasyonu ile ilişkilidir.

Klinik ve histopatolojik kanıtlar, LAM'da lenfatik tutulumu göstermektedir. Hakim hipotez, LAM lezyonlarının lenfanjiogenik faktör VEGF -D'yi salgıladığı, lenfatik damarlar oluşturan ve akciğer kistlerini indükleyen lenfatik endotelyal hücreleri (LEC'ler) işe aldığı yönündedir. VEGF-D serum seviyeleri, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz , amfizem, Sjögren sendromu veya Birt-Hogg-Dubé sendromu dahil olmak üzere diğer kistik akciğer hastalıklarına kıyasla LAM'de yüksektir . VEGF-D seviyeleri, BT derecesinin bir ölçüsü (şilöz efüzyonların bolluğu ve lenfatik tutulum) olarak değerlendirilen LAM'ın şiddeti ile ilişkilidir. VEGF-D, salgılanan bir homodimerik glikoproteindir ve VEGF büyüme faktörleri ailesinin bir üyesidir, kanser lenfanjiyogenezi ve metastazındaki rolü ile bilinir . VEGF-D'nin proteolitik işlenmesi, VEGFR3'e aynı kökenli bağlanmayı etkiler. Histopatolojik olarak, LAM lezyonları VEGFR 3, lenfatik damar endotelyal hyaluronan reseptörü 1 (LYVE-1) ve podoplanin için boyanan hücrelerle çevrilidir . VEGF-D, insanlarda VEGFR-2 ve VEGFR-349 reseptör protein tirozin kinazlarına ve farelerde VEGFR3'e bağlanır. Şaşırtıcı bir şekilde, farelerde VEGF-D'nin nakavt edilmesinin lenfatik sistem gelişimi üzerinde çok az etkisi vardır. Bununla birlikte, tümörijenez sırasında VEGF-D, tümör lenfatik damarlarının oluşumunu destekler ve kanser hücrelerinin metastatik yayılmasını kolaylaştırır. Bununla birlikte, LAM patogenezinde anormal lenfatiklerin ve VEGF-D'nin rolü hakkında çok az şey bilinmektedir .

Teşhis

Lenfanjiyoleiomyomatozisin mikrografı . H&E lekesi .
Akciğerlerde çok sayıda ince duvarlı kist gösteren lenfanjiyoleiomyomatozisli bir hastada akciğerlerin BT taraması.

LAM, çoğu göğüs BT'sini tetikleyen çeşitli şekillerde tıbbi yardıma gelebilir. Akciğerlerde ince duvarlı kistik değişiklik, başka amaçlarla alınan kalp, göğüs veya karın (akciğer tabanlarını içeren kesilerde) BT taramalarında tesadüfen bulunabilir. TSC hastalarının YRBT'leri, 20 yaşına kadar kadınların yaklaşık %20'sinde kistik değişiklik olduğunu ve 40 yaşından sonra kadınların yaklaşık %80'inde kistik değişiklikler olduğunu ortaya koymaktadır. LAM, belirgin bir primer spontan pnömotoraks ile başvuran hastalarda bazen göğüs BT'si ile ortaya çıkar, ancak daha fazlası nüksler meydana gelene kadar (Amerika Birleşik Devletleri'nde) genellikle BT taraması istenmez. Astım veya KOAH'ın karakteristiği olan alevlenmeler ve remisyonlar olmaksızın eforda ilerleyici dispne bazen göğüs BT'sini ister. LAM'a aşina bir uzman tarafından BT'nin gözden geçirilmesi, tanısal doğruluğu artırabilir. Şilotoraks ayrıca LAM'a dikkat çekebilir.

Bazı durumlarda, akciğerin yüksek çözünürlüklü BT taramasında tipik kistik değişiklikler ve tüberoskleroz, anjiyomiyolipom , lenfanjioleiomyom, şilotoraks veya serum VEGF-D bulguları olan hastalarda klinik gerekçelerle ( biyopsi olmadan ) güvenle LAM tanısı yapılabilir > 800 pg/ml.

Bu klinik özelliklerden hiçbiri mevcut değilse, tanıyı koymak için biyopsi gerekebilir. Video yardımlı torakoskopik akciğer biyopsisi en kesin tekniktir, ancak transbronşiyal biyopsinin verimi %50'nin üzerindedir ve aynı zamanda etkili olabilir. Bununla birlikte, yaygın kistik hastalığı olan hastalarda ikinci prosedürün güvenliği ve bilgilendirici bir biyopsiyi öngören kistik değişikliğin bolluğu tam olarak anlaşılmamıştır. Şilöz sıvıların sitolojisi, aspire edilen abdominal düğümler veya lenfatik kitleler de tanısal olabilir.

Diyagram 1, LAM tanısı için önerilen bir algoritmayı özetlemektedir.

Şema 1. LAM tanısı için önerilen bir algoritmanın ana hatlarını verir. BT: bilgisayarlı tomografi; TSC: tüberoskleroz kompleksi; AML: anjiyomiyolipom; VEGF-D: vasküler endotelyal büyüme faktörü D; TBBx: transbronşiyal biyopsi; VATS: video yardımlı torakoskopik cerrahi.

Göğüs radyografisi

Akciğer grafisi hastalığında bile geç, nispeten normal görünebilir veya yalnızca hiperenflasyonu önerebilir. Hastalık ilerledikçe, göğüs radyografisi genellikle yaygın, iki taraflı ve simetrik retikülonodüler opasiteler, kistler, büller veya "petek" (yani, psödo fibrotik) bir görünüm gösterir. Plevral efüzyon ve pnömotoraks belirgin olabilir. Artmış interstisyel işaretlerin varlığında akciğer hacimlerinin korunması, alveolar septal ve interstisyel genişlemenin akciğerin elastik geri tepme özelliklerini artırma ve akciğer hacimlerini azaltma eğiliminde olduğu diğer interstisyel akciğer hastalıklarından ayırt edilmesine yardımcı olan LAM'ın radyografik bir özelliğidir.

Bilgisayarlı tomografi

Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YRBT) akciğer tarama göğüs radyografisi ve pulmoner fonksiyon ölçümleri normal olsa bile, kistik parankimal hastalığı tespit etmek için daha iyi bir göğüs radyografisi daha ve tanı sırasında hemen hemen her zaman anormal. Tipik BT, çapları 1 ila 45 mm arasında değişen çeşitli boyutlarda, yaygın yuvarlak, iki taraflı, ince duvarlı kistleri gösterir. LAM'de kistlerin sayısı, normal akciğer dokusunun birkaç ila neredeyse tamamen değiştirilmesi arasında değişir. TSC-LAM hastalarında kistlerin bolluğu, S-LAM'a göre daha hafif olma eğilimindedir, bunun nedeni kısmen TSC-LAM hastalarının tipik olarak daha erken tarama almasıdır. Plevral efüzyonlar BT'de S-LAM'lı hastaların %12'sinde ve TSC-LAM'lı hastaların %6'sında görülür. Diğer BT özellikleri lineer yoğunluklar (%29), hiler veya mediastinal lenfadenopati (%9), pnömotoraks, lenfanjiyomiyom ve torasik kanal dilatasyonunu içerir. Buzlu cam opasiteleri (%12) lenfatik tıkanıklığa bağlı interstisyel ödem varlığını düşündürür. TSC hastalarda, HRCT'de nodüler yoğunlukları çok odaklı mikronodüler temsil edebilir pnömosit hiperplazi hiperplastik tip II pnömositlerin kümelerinden oluşan (MMPH hem LAM'dan). MMPH, LAM varlığında veya yokluğunda TSC'li erkeklerde veya kadınlarda bulunabilir, ancak S-LAM'li hastalarda olmayabilir. MMPH tipik olarak fizyolojik veya prognostik sonuçlarla ilişkili değildir, ancak MMPH'ye bağlı bir solunum yetmezliği vakası bildirilmiştir.

Ventilasyon-perfüzyon taramaları

Bir çalışmada , 35 LAM hastasının 34'ünde ventilasyon-perfüzyon taramaları anormaldi. En yaygın anormallik , genellikle büyük ölçüde eşleşen , spesifik olmayan yaygın heterojenlikti . Bu yazarlar ayrıca hastaların %74'ünde perfüzyon görüntülerinde "küçük, sıklıkla periferik radyoizotop koleksiyonlarından" oluşan "olağandışı" bir "beneklenme modeli" tanımladılar.

Pozitron emisyon tomografi

LAM ve AML lezyonları, pozitron emisyon tomografisi (PET) taramasında tipik olarak artan 18F-florodeoksiglukoz alımı sergilemez . Bu nedenle, FDG-PET sonuçlarının pozitif olduğu bilinen veya şüphelenilen LAM vakalarında diğer neoplazmalar (veya inflamasyon kaynakları) düşünülmelidir.

Karın görüntüleme

Renal AML ve genişlemiş lenfatik yapılar gibi abdominal görüntülemedeki anormallikler de LAM'da yaygındır. Böbrek kütlesi içindeki yağ yoğunluğu , AML'lerin patognomonik'idir . AML'ler, TSC-LAM hastalarında S-LAM hastalarına göre daha yaygın ve daha sık bilateral ve büyüktür. AML boyutu, TSC'li hastalarda pulmoner kist prevalansı ile ilişkilidir. Bir çalışmada, S-LAM ile 256 hasta ve TSC-LAM ile 67 hasta görüntülendi. S-LAM'lı hastaların %32'sinde ve TSC-LAM'lı hastaların %93'ünde renal AML'ler mevcuttu. Hepatik AML'ler, S-LAM'lı hastaların %2'sinde ve TSC-LAM'lı hastaların %33'ünde mevcuttu. Asit yaygın değildi ve LAM hastalarının %10'undan azında görüldü. S-LAM'lı hastaların %29'unda ve TSC-LAM'lı hastaların %9'unda sıklıkla hem kistik hem de katı bileşenler içeren abdominal lenfanjiomatozis görülmüştür.

Merkezi sinir sistemi görüntüleme

Kortikal veya subependimal yumrular ve astrositomlar gibi merkezi sinir sistemi anormallikleri, TSC-LAM'li olanlar da dahil olmak üzere TSC'li hastalarda yaygındır, ancak S-LAM'li kadınlarda bulunmaz. Moss ve arkadaşları, S-LAM ve TSC-LAM'lı kadınların artmış meningioma insidansına sahip olabileceğini bildirdi , ancak bu bulgunun önemi sorgulandı.

Solunum fonksiyon çalışmaları

LAM'li hastalarda solunum fonksiyon testleri normal olabilir veya obstrüktif, kısıtlayıcı veya mikst paternler gösterebilir. Obstrüktif fizyoloji en sık görülen anormalliktir. Kalite kontrollü akciğer fonksiyonu verileri, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki merkezlerde LAM'li hastalarla ilgili 5 yıllık bir çalışma olan NHLBI Registry tarafından ileriye dönük olarak toplanmıştır. Spirometri , hastaların yaklaşık %57'sinde obstrüktif değişiklikler ve %34'ünde normal sonuçlar ortaya çıkardı. Total akciğer kapasitesinin normalin alt sınırının altında olması olarak tanımlanan restriksiyon %11 oranında görüldü. Hiperenflasyon yaklaşık %6 oranında mevcuttu. Ortalama kalıntı hacim, pletismografi ile ölçüldüğünde tahmin edilenin %125'iydi, ancak gaz seyreltme yöntemleriyle belirlenen tahminin sadece %103'ü idi, bu da iletişimsel olmayan hava sahalarında önemli hava hapsi olduğunu gösteriyor. Obstrüktif fizyolojisi olan hastaların yaklaşık %25'i bronkodilatör yanıtı gösterebilir, ancak daha şiddetli obstrüksiyonda daha az olabilir. LAM'deki obstrüktif fizyolojik defekt öncelikle hava akımı obstrüksiyonuna bağlanabilir. Çeşitli vaka serilerinde ilk solunum fonksiyon testindeki en erken değişiklik, hastaların %82 ​​ila %97'sinde tanımlanan karbon monoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) ile değerlendirildiği üzere anormal gaz transferi olmuştur. DLCO'nun 1 saniyede (FEV1) zorlu ekspiratuar hacme göre orantısız olarak azalması alışılmadık bir durum değildir. DLCO'daki azalma ve rezidüel hacimdeki artış genellikle LAM'ın en erken fizyolojik belirtileri olarak kabul edilir.

LAM'li hastalardan oluşan çok daha büyük bir kohortta yapılan kardiyopulmoner egzersiz testi , 217 hastada azalmış bir maksimum oksijen tüketimi ( VO 2 max ) ve anaerobik eşik ortaya çıkardı . FEV1 ve DLCO'da istirahat anormallikleri olmayan hastalarda bile egzersize bağlı hipoksemi bulundu. Çoğu hastada, hava akımı obstrüksiyonu ve artan ölü boşluk ventilasyonu nedeniyle egzersizin ventilasyonu sınırlı olduğu düşünülmüştür.

Hastalığın ilerlemesine genellikle ilerleyici bir obstrüktif solunum kusuru eşlik eder. FEV1'deki düşüş, hastalık ilerlemesini izlemek için en sık kullanılan parametredir. LAM'de istirahat pulmoner hipertansiyon olağandışı görünse de, pulmoner arter basıncı, kısmen hipoksemiye bağlı olarak düşük egzersiz seviyeleri ile sıklıkla yükselir. Bir çalışma, LAM'li dispneik hastalarda, dinlenme ve egzersiz hipoksemisine katkıda bulunabilecek intraparankimal şantlarda bir artış olduğunu bildirdi.

Patoloji

Büyük ölçüde, LAM akciğerleri genişler ve yaygın olarak kistiktir, çapı birkaç santimetre kadar geniş olan hava boşlukları vardır. Akciğerin mikroskobik incelemesi, akciğer parankiminde, hava yollarında, lenfatiklerde ve ince duvarlı kistik değişiklik alanlarıyla ilişkili kan damarlarında düz kas benzeri hücre infiltrasyonunun odaklarını ortaya çıkarır. LAM lezyonları genellikle bol miktarda lenfatik kanal içerir ve endotelyal hücrelerle kaplı yarık benzeri boşluklardan oluşan bir anastomoz ağı oluşturur . LAM hücreleri genellikle doku düzlemlerini ihlal etmeden interstisyel boşlukları genişletir, ancak hava yollarını, pulmoner arteri, diyaframı, aorta ve retroperitoneal yağı istila ettiği, bronş kıkırdağını ve arteriolar duvarları tahrip ettiği ve pulmoner arteriyollerin lümenini tıkadığı gözlemlenmiştir .

LAM lezyonunda iki ana hücre morfolojisi vardır: küçük iğ şeklindeki hücreler ve küboidal epiteloid hücreler. LAM hücreleri düz kas aktin , vimentin , desmin ve sıklıkla östrojen ve progesteron reseptörleri için pozitif boyanır . LAM lezyonlarındaki küboidal hücreler ayrıca, melanogenez yolundaki bir enzim olan premelanozomal protein gp100'e karşı geliştirilen HMB-45 adlı monoklonal bir antikor ile reaksiyona girer. Bu immünohistokimyasal belirteç tanısal olarak çok faydalıdır, çünkü akciğerdeki diğer düz kas baskın lezyonlar antikorla reaksiyona girmez. LAM lezyonunun iğ şeklindeki hücreleri, proliferatif bir fenotip ile tutarlı olarak, küboidal hücrelerden daha sık çoğalan hücre nükleer antijeni pozitiftir. Puro şeklindeki normal düz kas hücreleriyle karşılaştırıldığında, iğ şeklindeki LAM hücreleri daha az sitoplazma içerir ve daha az eozinofiliktir. LAM lezyonlarında östrojen ve progesteron reseptörleri de mevcuttur, ancak komşu normal akciğer dokusunda yoktur. LAM lezyonları, LYVE-1, PROX1, podoplanin ve VEGFR-3 lenfatik belirteçlerini ifade eder. AML'lerin düz kas benzeri hücreleri, aktin, desmin, vimentin ve HMB-45'in yanı sıra östrojen ve progesteron reseptörlerine yönelik antikorlarla reaktivite dahil olmak üzere morfolojik ve immünohistokimyasal olarak LAM hücrelerine benzer. Amfizemdeki genişlemiş hava boşluklarından farklı olarak, LAM'da bulunan kistik boşluklar kısmen hiperplastik tip II hücrelerle kaplı olabilir.

Tedavi

LAM tedavisi için FDA onaylı bir ilaç olan mTOR inhibitörü sirolimus , akciğer fonksiyon düşüşünün stabilizasyonu için mevcuttur. Akciğer nakli , ilerlemiş hastalığı olan hastalar için son çare olmaya devam ediyor.

pnömotoraks

LAM hastalarındaki pnömotorakslar, özellikle gözlem, aspirasyon veya basit tüp torakostomi gibi konservatif tedavilerden sonra tekrarlama eğilimindedir. LAM hastalarının %65'inden fazlası hastalıklarının seyri sırasında pnömotoraks geliştirir ve en az bir pnömotoraksı olanlarda ortalama 3.5 pnömotoraks vardır. LAM Vakfı Plevral Uzlaşı Grubu, %70'den fazla nüks şansı göz önüne alındığında, ilk pnömotoraks ile bir plevral simfiz prosedürünün kullanılmasını savundu. LAM'li hastalarda kimyasal skleroz, mekanik abrazyon, talk pudrajı ve plörektomi etkili olmuştur, ancak gelecekte pulmoner transplantasyon gerektirebilecek olanlarda mekanik abrazyon tercih edilir. Transplant uygulanan LAM hastalarının yaklaşık yarısı önceden bir plörodez prosedürüne sahipti ve bunların %75'inden fazlası daha önce bilateral plörodez geçirmişti . Plöredez, transplantasyon için bir kontrendikasyon olmamasına rağmen, perioperatif kanamanın artmasına neden olabilir.

şilotoraks

Chyle genellikle plevral inflamasyona veya fibrozise neden olmaz. Küçük stabil şilöz efüzyonlar, LAM tanısı konulduktan sonra nadiren müdahale gerektirir. Nefes darlığı muhtemelen tekrarlanan drenajı zorunlu kılabilir. Sirolimus, şilöz efüzyonlar için etkilidir ve çoğu uzman, tedavinin ilk aşaması olarak kullanılması gerektiğine inanmaktadır. Refrakter efüzyonlar için kaçak kaynağının ağır T2 ağırlıklı MRG veya kontrast lenfanjiyografi ile görüntülenmesi önerilir. Bazı sızıntı kasık dişli, kateter yolu ile embolizasyon için uygun olan lenf düğümleri içine göğüs kanalı . Torasik kanal ligasyonu kabul edilir, ama göğüs effüzyonlar bazen kaynaklanan beri edilebilir assit toraks Körük eylemiyle göğsüne hortumlandığını edilir, seçeneği düşünmeden önce karın kaynağı ekarte etmek önemlidir. Tekrarlanan musluklardan veya kalıcı drenajdan kaynaklanabilecek beslenme ve lenfosit eksikliklerini önlemek için plevral simfiz gerekebilir. Kimyasal plörodez, mekanik abrazyon ve talk pudrası gibi genellikle şilotoraks için etkili bir tedavidir.

anjiyomiyolipom

Renal anjiyomiyolipomlar (AML'ler), kanamanın kontrolü için embolizasyon veya koterizasyon gerektirebilir; bu, tümör çapı 4 cm'yi aştığında daha yaygın olduğu düşünülen bir komplikasyondur. Anevrizma değişikliğinin boyutu kanama riskini belirleyebilir. AML boyutunu değerlendirmek için en azından büyüme trendleri netleşene kadar 6 ila 12 aylık aralıklarla seri karın görüntüleme yapılmalıdır. Çok büyük tümörler için nefron koruyucu parsiyel rezeksiyonlar düşünülebilir. Nefrektomi bazen intravasküler yayılımı olan veya başka nedenlerle tümörler için gereklidir, ancak daha az invaziv yöntemlerle yönetilebilen AML'ler için nadiren tercih edilen yaklaşımdır. Everolimus , AML tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır .

Lenfanjioleiomiyom

Lenfanjiyoleiomyomatozlar, LAM hastalarının yaklaşık %30'unda karın ve pelvisin retroperitoneal bölgelerinde bulunan sıvı dolu hipodens yapılardır. Genelde müdahale gerektirmezler. Biyopsi veya rezeksiyon uzun süreli sızıntıya neden olabilir. mTOR inhibitörleri, lenfanjiyoleiomyomatozisin boyutunu küçültmede etkilidir ve toplam çözünürlüğe yol açabilir.

Yönetim-diğer

Östrojen içeren ilaçlar LAM'yi alevlendirebilir ve kontrendikedir. Östrojenin etkilerini antagonize eden ajanların tedavi için etkili olduğu kanıtlanmamıştır, ancak uygun denemeler yapılmamıştır. LAM hastalarında bir bronkodilatör denemesi düşünülmelidir, çünkü %17 ila %25'e varan oranda bronkodilatöre yanıt veren hava akımı obstrüksiyonu vardır. Oksijen , dinlenme, egzersiz ve uyku ile %90'ın üzerinde oksihemoglobin satürasyonlarını sürdürmek için uygulanmalıdır . Hareketsiz ve/veya antiöstrojen tedavisi alan tüm hastalarda kemik dansitometrisi düşünülmeli ve osteoporotik hastalar için uygun tedavi uygulanmalıdır. Doğal veya indüklenmiş menopozun ardından kardiyovasküler sağlığa gereken özen gösterilmelidir . Pnömokok ve influenza aşıları güncel tutulmalıdır. Pulmoner rehabilitasyon, obstrüktif akciğer hastalığı olan genç, motive olmuş hastalarda özellikle ödüllendirici görünmektedir, ancak bu müdahalenin egzersiz toleransı, kondisyon ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

İlaç tedavisi

Sirolimus, LAM hastalarında akciğer fonksiyonunu stabilize eden ve bazı yaşam ölçütlerini iyileştiren bir mTOR inhibitörüdür. Çok Merkezli Uluslararası LAM Sirolimus Etkinliği ve Güvenliği (MILES) Denemesinin sonuçlarına göre LAM'da kullanım için FDA tarafından onaylanmıştır. MILES verileri, anormal akciğer fonksiyonu olan hastalarda (yani FEV1<beklenenin %70'i) sirolimus kullanımını desteklemektedir. Normal akciğer fonksiyonuna sahip asemptomatik LAM hastaları için tedavinin faydalarının risklerden daha fazla olup olmadığı açık değildir, ancak bazı doktorlar FEV1 için anormal aralığa yaklaşan azalan hastalar için tedaviyi düşünmektedir. Sirolimus ayrıca şilöz efüzyonlar ve lenfanjiyoleiomyomatozis tedavisinde de etkili görünmektedir. Sirolimusun faydaları sadece tedavi devam ederken devam eder. Uzun süreli tedavinin güvenliği araştırılmamıştır.

MTOR inhibitörlerinin potansiyel yan etkileri arasında ayak bileklerinde şişme, akne, ağız ülserleri, hazımsızlık , ishal, kolesterol ve trigliseritlerin yükselmesi , hipertansiyon ve baş ağrısı bulunur. Sirolimus pnömonisi ve latent malignite daha ciddi endişelerdir, ancak nadiren ortaya çıkar. Sirolimus yara iyileşmesini engeller. Optimum yara iyileşmesi gerektiren elektif prosedürlerden 1-2 hafta önce ve sonra ilaçla tedaviyi durdurmak önemlidir. Artan cilt kanseri riski nedeniyle uzun süre güneşe maruz kalmamak için önlemler alınmalıdır .

Küçük, açık etiketli bir çalışmada , başka bir mTOR inhibitörü olan everolimus ile tedavinin FEV1'de ve altı dakikalık yürüme mesafesinde iyileşme ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. VEGF-D ve kollajen IV serum seviyeleri tedavi ile azaldı. Olumsuz olaylar, bazıları ciddi olmasına ve periferik ödem , pnömoni, kalp yetmezliği ve Pneumocystis jirovecii enfeksiyonunu içermesine rağmen, genellikle mTOR inhibitörleri ile ilişkili olduğu bilinenlerle tutarlıydı . Günde 10 mg'a kadar artan everolimus dozları kullanıldı; LAM için tipik olarak klinik olarak kullanılandan daha yüksektir.

Serum VEGF-D konsantrasyonu yararlı, öngörücü ve prognostik biyobelirteçtir. Daha yüksek başlangıç ​​VEGF-D seviyeleri, daha hızlı hastalık progresyonu ve daha sağlam bir tedavi yanıtı öngörür.

Tedaviye yönelik hormonal yaklaşımlar hiçbir zaman uygun denemelerde test edilmemiştir. Kanıtlanmış yararı olmadığında, progesteron , GnRh agonistleri (örn., leuprorelin , goserelin ) ve tamoksifen ile tedavi rutin olarak önerilmez. Doksisiklin , çift kör bir denemede akciğer fonksiyonu düşüş hızı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi.

Sirolimus genellikle şilotoraks için birinci basamak tedavi olarak etkilidir. Tedaviye rağmen şilöz sızıntı veya birikim devam ediyorsa ağır T2 ağırlıklı MRG, MRG lenfanjiyografi veya torasik kanal lenfanjiyografi ile görüntüleme düşünülebilir. Dirençli olgularda plevral füzyon prosedürleri düşünülebilir.

prognoz

Hayatta kalma tahminleri, sunum veya tespit moduna bağlı olarak değişir ve muhtemelen BT taramasının daha yaygın kullanımı yoluyla daha erken tanınma nedeniyle genellikle yukarı doğru eğilim göstermiştir. Yakın tarihli bir popülasyona dayalı kohort araştırmasında, medyan sağkalım 29 yıl olarak bulundu. Daha önceki, büyük vaka serilerinden elde edilen veriler, hastaların %38 ila %78'inin hastalık başlangıcından itibaren 8,5 yılda hayatta olduğunu göstermiştir.

Hastalar tipik olarak ilerleyici hava akımı obstrüksiyonu geliştirir. Birleşik Krallık'taki bir hasta kohortunda, semptomların başlamasından 10 yıl sonra, 77 hastanın %55'i düz zeminde nefes nefese yürüyordu ve %10'u eve bağlıydı. NHLBI'de tek bir solunum fonksiyon laboratuvarında incelenen 275 hastada FEV1 ve DLCO'daki yıllık ortalama düşüş oranı sırasıyla 75 ± 9 mL ve 0.69 ± 0.07 mL/dk/mm Hg idi. Avrupa'dan gelen diğer serilerde, FEV1'deki düşüş oranı oldukça yüksekti ve yaklaşık 100 ila 120 mL/yıl olarak tahmin edildi. MILES çalışmasında, plasebo grubundaki hastalar yılda 134 cc kaybetti. Bu çalışmalarda, akciğer fonksiyonundaki düşüş hızının, menopoz durumu ve yüksek başlangıç ​​VEGF-D ile başlangıç ​​DLCO ile korele olduğuna dair bazı kanıtlar vardı.

Medyan sağkalım tahminleri, hastane temelli veya nüfus temelli kohortların çalışılmasına bağlı olarak 10 ila 30 yıl arasında değişir.

epidemiyoloji

LAM neredeyse tamamen kadınlarla sınırlıdır. Tüberosklerozlu bazı erkeklerde LAM ile uyumlu akciğer kistleri bildirilirken, bu erkeklerin çok azında semptom gelişir. LAM prevalansı, kayıtlardan ve hasta gruplarından elde edilen veriler kullanılarak tahmin edilmektedir ve 3.4 ila 7.8/milyon kadın arasındadır. ABD, İngiltere ve İsviçre'de her yıl yeni vaka sayısı 0.23 ile 0.31/milyon kadın/yıl arasındadır. Ülkeler ve ABD'deki komşu eyaletler arasındaki farklılıklar, LAM'li kadınların önemli bir kısmının ya teşhis edilmediğini ya da semptomlarının başka hastalıklara atfedildiğini düşündürmektedir. Tüberosklerozu olan yetişkin kadınların, tüberosklerozu olmayan kadınlara göre LAM geliştirmesi daha olasıdır. Tüberosklerozlu hasta grupları, BT taraması kullanılarak LAM için taranmıştır. Tüberosklerozlu yetişkinlerin retrospektif bir çalışmasında, BT, 95 kadının %42'sinde ve 91 erkeğin %13'ünde akciğer kistleri gösterdi. Genel olarak, akciğer kistleri kadınlarda erkeklere göre daha büyük ve daha fazla sayıdaydı. LAM'yi saptamak için BT taraması yapılan TSC'li kadınlarla ilgili bir başka retrospektif çalışmada, 20'li yaşlarındaki kadınların %25'inde akciğer kistleri bulunurken, 40'lı yaşlarındaki kadınların %80'i etkilenmiştir, bu da LAM gelişiminin en azından birkaç yıl içinde yaşa bağlı olduğunu düşündürmektedir. tuberoskleroz ile ilgili LAM. 6000 doğumda 1'de tüberoskleroz prevalansı LAM'ninkinden çok daha yüksek olmasına rağmen, çoğu akciğer kliniği tüberosklerozdan daha fazla sporadik vaka görmektedir-LAM: muhtemelen tüberosklerozda LAM için düşük tarama düzeylerinin bir kombinasyonu nedeniyle ve çoğu, semptomların yokluğu.

Kadın cinsiyet ve tüberoskleroz, bilinen tek risk faktörleridir. Ek östrojen kullanımı LAM gelişimi ile ilişkili olmasa da, bir çalışma östrojen içeren doğum kontrol haplarının kullanımının erken başlangıçla ilişkili olduğunu öne sürdü.

Birden fazla dokuda nöbetler , kognitif bozukluk ve iyi huylu tümörlerle ilişkili kalıtsal bir sendrom olan tuberoskleroz kompleksi (TSC-LAM) olan kadınların %30'dan fazlasında görülür . Tıbbi değerlendirme için başvuran çoğu LAM hastası , hastalığın sporadik formuna (S-LAM) sahiptir, ancak bu, tüberoskleroz kompleksinin diğer belirtileri ile ilişkili değildir.

TSC'li erkeklerin %10-15'inde LAM ile uyumlu hafif kistik değişiklikler tanımlanmıştır, ancak erkeklerde semptomatik LAM nadirdir. Sporadik LAM, bugüne kadar yayınlanmış bir istisna dışında, yalnızca kadınlarda görülür. Hem TSC-LAM hem de S-LAM, tüberoskleroz genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir.

Gebelik

Hamileliğin bazı durumlarda LAM'ı alevlendirdiği bildirilmiştir. Bununla birlikte, risk titizlikle incelenmemiştir. En az bir hamileliği olduğunu belirten 318 hastayla yapılan bir ankette, akciğer kollapsına odaklanan ikinci bir ankete 163 kişi yanıt verdi. Toplam 38 hasta, gebelikte pnömotoraks insidansının en az %10 (318'den 38'i) ile tutarlı olarak gebelikle birlikte bir pnömotoraks bildirmiştir. Hastaların üçte birinde gebelik sırasında pnömotoraks LAM tanısına yol açmıştır. Pnömotoraks sağda soldakinden neredeyse iki kat daha sıktı ve dört kadın bilateral spontan pnömotoraks ile başvurdu. Çoğu pnömotoraks, ikinci ve üçüncü trimesterde gerçekleşti. Bu çalışma ve diğerleri, LAM hastalarında gebeliğin plevral komplikasyonlarla ilişkili olduğunu ileri sürmektedir. LAM tanısı olduğu bilinen çok az kadın hamile kalmayı tercih eder ve hamilelik sırasında LAM tanısı konan hastalarda nadiren başlangıç ​​solunum fonksiyon testleri bulunur, bu da bu sorunun çözümünü zorlaştırır.

Toplum

LAM Vakfı, 1995 yılında hasta savunuculuğu ve araştırma fonu sağlamak için bir taban örgütü olarak kuruldu. Bugün, LAM Vakfı, LAM'li kadınlara ve ailelerine destek ve eğitim sağlıyor, hastalık hakkında daha fazla bilgi edinmeye devam etmeleri için doktorları ve bilim insanlarını görevlendiriyor ve LAM'ın devam eden çalışması için fon topluyor. Lenfanjiyoleiomyomatozis için güvenli ve etkili tedaviler ve nihayetinde bir tedavi arar. Merkezi Cincinnati, Ohio'dadır.

popüler kültürde

House dizisinin beşinci sezonunun beşinci bölümü olan " Şanslı On Üç "te, Spencer'a (Angela Gots) LAM teşhisi kondu, ancak daha sonra bir Sjögren sendromu vakası olduğu anlaşıldı .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar