psoralen - Psoralen
|
|
| İsimler | |
|---|---|
|
Tercih edilen IUPAC adı
7 , H -furo [3,2- g ] [1] benzopiran-7-on |
|
| tanımlayıcılar | |
|
3B model ( JSmol )
|
|
| 152784 | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ECHA Bilgi Kartı |
1000.581 
|
| AT Numarası | |
| fıçı | |
|
PubChem Müşteri Kimliği
|
|
| ÜNİİ | |
|
CompTox Panosu ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Özellikler | |
| Cı 11 H 6 O 3 | |
| Molar kütle | 186.16 g/mol |
| Erime noktası | 158 - 161 °C (316 - 322 °F; 431 - 434 K) |
| Tehlikeler | |
| GHS piktogramları |
|
| GHS Sinyal kelimesi | Uyarı |
| H302 , H315 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P270 , P271 , P280 , P301 + 312 , P302 + 352 , P304 + = 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P330 , P332 * 313 , P337 * 313 , P362 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
|
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da). |
|
 doğrulamak ( nedir ?)
  |
|
| Bilgi kutusu referansları | |
Psoralen ( psoralen olarak da bilinir), lineer furanokumarinler olarak bilinen doğal olarak oluşan organik bileşikler ailesindeki ana bileşiktir . Kaynaşmış bir furan halkasının eklenmesiyle yapısal olarak kumarin ile ilişkilidir ve bir umbelliferon türevi olarak kabul edilebilir . Psoralen doğal olarak Psoralea corylifolia'nın tohumlarında ve ayrıca yaygın incir , kereviz , maydanoz , Batı Hint saten ağacı ve tüm turunçgillerde bulunur . Sedef hastalığı , egzama , vitiligo ve kutanöz T hücreli lenfoma için PUVA (psoralen + UVA ) tedavisinde yaygın olarak kullanılır ; bu uygulamalar tipik olarak Methoxsalen gibi ilaçların kullanımı yoluyladır . Birçok furanokumarin balıklar için aşırı derecede zehirlidir ve bazıları balık yakalamak için Endonezya'daki akarsularda biriktirilir .
kullanır
Psoralen bir mutajendir ve moleküler biyoloji araştırmalarında bu amaçla kullanılmaktadır. Psoralen intercalates DNA'ya ve ultraviyole (UVA) radyasyona maruz kaldığında oluşturabilen monoadüktleridir ve kovalent kol içi çapraz bağlantılar indükleyici, genom içinde 5'-tPA siteleri tercihen, timinlerin ile (ILC) apoptosisi . Psoralen artı UVA (PUVA) tedavisi, sedef hastalığı ve belirli cilt kanseri türleri gibi hiperproliferatif cilt bozukluklarını tedavi etmek için kullanılabilir . Ne yazık ki, PUVA tedavisinin kendisi daha yüksek cilt kanseri riskine yol açar.
Psoralen'in önemli bir kullanımı, sedef hastalığı ve daha az ölçüde egzama ve vitiligo gibi cilt problemleri için PUVA tedavisindedir . Bu , psoralenin yüksek UV absorbansından yararlanır . Önce cildi hassaslaştırmak için psoralen, ardından cilt problemini temizlemek için UVA ışığı uygulanır. Psoralen ayrıca alopesi tedavisi için de önerilmiştir . Psoralenler ayrıca UV radyasyonu uygulanmadan önce ekstrakte edilen lökositlerle karıştırıldıkları fotoferezde de kullanılır .
Psoralenin fotokarsinojenik özelliklerine rağmen 1996 yılına kadar güneş kremlerinde bronzlaşma aktivatörü olarak kullanılmıştır. Psoralen cildin ışığa duyarlılığını arttırdığı için bronzlaşma hızlandırıcılarda kullanılır. Bazı hastalarda psoralen içeren bronzlaşma aktivatörleri ile güneşlendikten sonra ciddi cilt kaybı olmuştur. Açık ten rengine sahip hastalar, psoralenlerin melanom oluşturan özelliklerinden daha koyu tenli hastalara göre dört kat daha fazla acı çekerler. Psoralens'in kısa süreli yan etkileri bulantı, kusma, eritrema, kaşıntı, kseroz, dermal sinirin fototoksik hasarına bağlı cilt ağrısını içerir ve kutanöz ve genital cilt malignitelerine neden olabilir.
Optimize edilmiş psoralenlerin ek bir kullanımı, kan ürünlerindeki patojenlerin inaktivasyonu içindir. Sentetik amino-psoralen, amotosalen HCl, hastaların transfüzyon desteği için hazırlanan trombosit ve plazma kan bileşenlerindeki enfeksiyöz patojenlerin (bakteri, virüs, protozoa) inaktivasyonu için geliştirilmiştir. Klinik kullanımdan önce, amotosalen ile tedavi edilen trombositler test edilmiş ve yerleşik p53 nakavt fare modeli kullanıldığında kanserojen olmadığı bulunmuştur . Teknoloji şu anda belirli Avrupa kan merkezlerinde rutin kullanımda ve yakın zamanda ABD'de onaylandı.
Kimya
Psoralen intercalates ideal olarak, bir veya daha fazla oluşturmak üzere konumlandırılmış DNA çift sarmal içine ilave maddelerin bir ultraviyole foton tarafından uyarıldığında, tercihen timin bitişik pirimidin bazları ile,.
Psoralen-DNA etkileşimleri için bağlanma sabitlerini elde etmek için çeşitli fizikokimyasal yöntemler kullanılmıştır. Klasik olarak, iki bölmeli psoralen ve tamponlanmış DNA solüsyonu, yarı geçirgen bir zar ile bölünür ; psoralenin DNA'ya afinitesi, dengeden sonra DNA odasındaki psoralen konsantrasyonu ile doğrudan ilişkilidir. Suda çözünürlük iki nedenden dolayı önemlidir: kanda ilaç çözünürlüğü ile ilgili farmakokinetik ve organik çözücülerin kullanılmasını gerektiren (örn. DMSO ). Psoralenler ayrıca uzun dalga boylu UV ışığı ile ışınlama yoluyla da aktive edilebilir. Da UVA aralığı ışık klinik standart, bu araştırma , UVB oluşturan foto-daha etkilidir kullanımı daha yüksek verim ve daha düşük işlem sürelerine yol olabileceğini düşündürmektedir.
Psoralenlerdeki fotokimyasal olarak reaktif bölgeler, furan halkasındaki (beş üyeli halka) ve piron halkasındaki (altı üyeli halka) alken benzeri karbon-karbon çift bağlarıdır. Bir pirimidin bazına bitişik olarak uygun şekilde eklendiğinde, dört merkezli bir fotosiklo ekleme reaksiyonu, iki siklobütil tipi monoadüktten birinin oluşumuna yol açabilir. Normalde, furan tarafı monoaddüktler daha yüksek oranda oluşur. Furan monoaddüktü, molekülün piron ucunda ikinci bir dört merkezli fotosiklo eklemeye yol açan ikinci bir UVA fotonunu emebilir ve dolayısıyla bir diadükt veya çapraz bağ oluşumuna neden olabilir. Piron monoaddüktleri UVA aralığında absorbe etmez ve dolayısıyla daha fazla UVA ışıması ile çapraz bağlar oluşturamaz.
Bu sınıftaki bileşiklerin bir diğer önemli özelliği, bu prosesin adükt oluşumu ile doğrudan rekabet içinde olmasına ve uyarılmış durum enerjisinin dağılması için alternatif bir yol olabilmesine rağmen, singlet oksijen üretme yetenekleridir .
Psoralen üzerine araştırmalar tarihsel olarak DNA ve RNA ile etkileşimlere (özellikle ICL oluşumuna) odaklanmıştır. Bununla birlikte, Psoralen'in, belirli agresif meme kanseri türlerinde aşırı eksprese edilen ErbB2 reseptörünün sinyalleşmesini bloke ettiği de gösterilmiştir . Bergapten'in sentetik bir türevi olan 5-(4-fenoksibutoksi)psoralen, spesifik bir potasyum kanalını inhibe ederek bir immünosupresan olarak umut vaat etmektedir . Yapısı DNA'ya karışmayı önler ve çok zayıf tekli oksijen üretir, bu da in vivo olarak istenmeyen toksisiteyi ve mutajeniteyi büyük ölçüde azaltır . Bunun çeşitli otoimmün hastalıkların (örneğin multipl skleroz , tip 1 diyabet ve romatoid artrit ) tedavisi için etkileri vardır . Hücre yüzeyi modifikasyonu ve iyon kanalı blokajı, yeni keşfedilen iki etki mekanizması olsa da, daha yapılacak çok araştırma var.
Yapı
Çoğu furanokumarin, psoralen veya angelisinin türevleri olarak kabul edilebilir . Psoralen ve türevleri genellikle doğrusal bir kimyasal yapı sergiledikleri için doğrusal furanokumarinler olarak adlandırılır. Önemli doğrusal furanokumarinler xanthotoxin (aynı zamanda dahil metoksalen ), bergapten , imperatorin ve nodakenetin .
Psoralenin yapısı orijinal olarak bozunma reaksiyonlarının ürünleri tanımlanarak çıkarılmıştır. Kumarinik asit veya kumarik asit türevi vermek üzere alkali tarafından halka açılması gibi kumarinin laktonunun normal reaksiyonlarını sergiler . Potasyum permanganat , furan halkasının oksidasyonuna neden olurken, diğer oksidasyon yöntemleri furan-2,3-karboksilik asit üretir.
sentez
Psoralen'in sentezlenmesi zordur çünkü umbelliferon , istenen 6 konumundan ziyade 8 konumunda ikameye uğrar . Benzofuran , tercihen benzen halkasından ziyade furan halkasında reaksiyona girer . Bununla birlikte, 2,3-dihidrobenzofuranın (kumaran olarak da adlandırılır) 7-hidroksi türevi, arzu edilen 6-konumunda ikameye uğrayarak , kumarin sisteminin bir Gattermann-Koch reaksiyonu ve ardından asetik anhidrit kullanılarak bir Perkin yoğunlaşması yoluyla aşağıdaki sentezine izin verir . Daha sonra sentez, furan halkasını üretmek için beş üyeli halkanın dehidrojenasyonu ile tamamlanır .
biyosentez
Psoralen , şikimat yolundaki kumarinlerden kaynaklanır ; biyosentezi aşağıdaki şekilde gösterilmiştir. 6'daki aromatik halka, hidroksil grubuna orto konumlarında aktive edilir ve bir alkilleyici ajan olan 5 ile alkillenir . 7'deki dimetilalil grubu daha sonra fenol grubu ile 8'i vermek üzere siklizasyona uğrar. Bu dönüşüm sitokrom P-450'ye bağlı monooksijenaz17 (psoralen 5-monooksijenaz) ve kofaktörler ( NADPH ) ve moleküler oksijen tarafından katalize edilir .
Aşağıdaki şekilde psoralenin oluştuğu bir biyosentetik yol gösterilmiştir. İkinci bir P-450 bağımlı monooksigenaz enzimi ( psoralen sentaz ) daha sonra 8 ila (11 şeklinde), 10 kapalı klivaj Bu yol, bir hidroksile edilmiş ara madde içermez, ve yarılma ile çalışmaya başlamak üzere kabul edilmektedir 1. vermek üzere radikal reaksiyon .
Bitki kaynakları
Ficus carica (incir) muhtemelen en bol bulunan psoralen kaynağıdır. Bunlar ayrıca Ammi visnaga (bisnaga), Pastinaca sativa (yaban havucu), Petroselinum crispum ( maydanoz ), Levisticum officinale ( salatalık ), Foeniculum vulgare (meyve, yani rezene tohumları), Daucus carota (havuç), Psoralea'da da küçük miktarlarda bulunurlar. corylifolia (babchi), Apium graveolens (kereviz), bergamot yağı ( bergapten , bergamottin ).
Psoralen DNA eklentilerinin onarımı
PUVA tedavisi hem DNA zincirler arası çapraz bağlar (ICL'ler) hem de monoaddüktler üretir . Psoralen tarafından verilen ICL'ler , aktif olarak çoğalan hücreler için oldukça genotoksiktir . Kovalent bağlantı, çoğaltma çatalının ilerlemesini engeller . Bu nedenle, çoğaltmanın devam edebilmesi için ICL'nin bağlantısının kaldırılması gerekir. Onarımdaki ilk adımlar, genellikle çapraz bağın her iki tarafında bir ana iplikte kesikler içerir. Sonrasında doğru veya yanlış bir işlemle lezyonun onarımı gerçekleşebilir.
Çapraz bağları onarmak için doğru süreç homolog rekombinasyonel onarımdır (HRR). Bu, aynı hücredeki başka bir homolog kromozomdan gelen bozulmamış bilgiyi kullanarak hasarlı bilginin değiştirilmesini içerir . HRR'de eksik olan Escherichia coli hücreleri, vahşi tip hücrelere kıyasla PUVA'ya oldukça duyarlıdır. HRR verimli görünüyor. Olarak , E. coli , olsa bile, bir ya da iki unrepaired çapraz bağlar bir hücrenin etkisiz hale getirmek üzere yeterli olan, vahşi tip hücre onarım ve bu nedenle 53 ila 71 psoralen çapraz bağlar kurtulabilir. Mayada Saccharomyces cerevisiae HRR, psoralen çapraz bağlarını doğru bir şekilde çıkarmak için ana yoldur. Yabani tip mayada, HRR tarafından çapraz bağ çıkarılmasıyla bağlantılı rekombinasyon olayları, ağırlıklı olarak çaprazlama olmayan gen dönüşüm olaylarıdır. Virüs DNA'sındaki psoralen çapraz bağlarının da, SV40 virüsü ile enfekte hücrelerde ve herpes simpleks virüsü ile enfekte hücrelerde meydana geldiği gibi, bir rekombinasyonel onarım işlemi ile kaldırıldığı görülmektedir.
Psoralen çapraz bağlarını onarmak için doğru olmayan bir işlem , iki kesik ile iplikte oluşan boşluğu doldurmak için bir DNA polimeraz kullanıyor gibi görünmektedir . Bu işlem yanlıştır, çünkü tamamlayıcı kesilmemiş iplik hala çapraz bağın bir kısmını tutar ve bu nedenle doğru onarım sentezi için yeterli bir şablon olarak hizmet edemez. Hatalı onarım sentezi mutasyona neden olabilir . Şablon DNA zincirindeki psoralen monoaddüktleri de mutasyona yol açabilecek hatalı replikasyon baypasına ( translesion sentezi ) neden olabilir. Olarak faj T4 , PUVA, tedaviden sonra gözlenen mutasyon artış geçirmez okuma kabiliyeti kusurlu olasılığı nedeniyle vahşi tip bir DNA polimerazı ile translesion sentezi, yansıtacak şekilde bulunmuştur.
Nükleik asit yapılarının analizi
Psoralenler, nükleik asit çift sarmallarını tersine çevrilebilir şekilde çapraz bağlayabilir ve bu nedenle hem DNA hem de RNA için etkileşimlerin ve yapıların analizi için yaygın olarak kullanılmıştır.
Referanslar
daha fazla okuma
- Dean, FM (1963). Doğal Olarak Oluşan Oksijen Halkası Bileşikleri . Londra: Butterworths.
- Merck İndeksi (7. baskı). Rahway NJ: Merck. 1960.