proinsülin - Proinsulin

insülin
insülin yolu.svg
İnsülin, üretim yolu boyunca kapsamlı post-translasyonel modifikasyona uğrar. Üretim ve salgı büyük ölçüde bağımsızdır; hazırlanan insülin salgılanmayı bekleyen depolanır. Hem C-peptid hem de olgun insülin biyolojik olarak aktiftir. Bu görüntüdeki hücre bileşenleri ve proteinler ölçekli değildir.
tanımlayıcılar
Sembol INS
NCBI geni 3630
HGNC 6081
OMIM 176730
Referans Sırası NM_000207
UniProt P01308
Diğer veri
yer Chr. 11 p15.5

Proinsülin olan prohormon için ön-madde , insülin yapılan beta hücrelerinin arasında Langerhans adacıklarında bölgelerini uzman pankreas . İnsanlarda proinsülin, INS geni tarafından kodlanır . Langerhans adacıkları, bozulmamış proinsülinin yalnızca %1 ila %3'ünü salgılar. Bununla birlikte, proinsülin insülinden daha uzun bir yarı ömre sahip olduğundan, kanda dolaşan insülin benzeri yapıların %5-30'undan sorumlu olabilir. Yemeklerden sonra daha yüksek konsantrasyonlarda proinsülin ve bir kişi oruç tutarken daha düşük seviyeler vardır. Ek olarak, proinsülin ve insülinin yapısal farklılıkları olmasına rağmen, proinsülin, insülin reseptörüne bir miktar afinite gösterir . Yapıdaki nispi benzerlikler nedeniyle, proinsülin, insülin tarafından benzer şekilde indüklenen metabolik aktivitenin %5 ila %10'unu üretebilir.

Proinsülin, olgun insüline bölünmeden önce hücreler tarafından salgılanan son tek zincirli protein yapısıdır. Proinsülin, 1967'de Chicago Üniversitesi'nden Profesör Donald F. Steiner tarafından keşfedildi .

Yapı

Proinsülin, insanlarda 86 kalıntıdan (ineklerde 81) oluşur ve üç farklı zincirden oluşur. A zinciri, B zinciri ve ikisini birleştiren alan C peptidi olarak adlandırılır . Proinsülinin doğru yapısı, olgun insülinin doğru katlanması için çok önemlidir, çünkü C peptidinin yerleşimi molekülü A ve B zincirleri içinde ve arasında doğru şekilde konumlandırılmış disülfid bağları oluşturacak şekilde ayarlar . Olgun insülinin doğru yapı olması için gerekli olan üç disülfid bağı vardır. Bu disülfid bağlarından ikisi A ve B zincirleri arasındadır ve biri A-içi zincir bağıdır. Disülfid bağları A ve B zincirinin yedinci tortusu, A zincirinin 20. tortusu ve B zincirinin 19. tortusu ve A zincirinin 6. ve 11. tortusu arasında meydana gelir.

C peptidi, proinsülinin A ve B zincirleri arasındadır. A zinciri ile C peptidi arasındaki bağlantı, C peptidi ile B zinciri arasındaki bağlantıdan çok daha kararlıdır ve C peptid-A zinciri bağlantısının yakınında alfa sarmal özellikler sergilenir. C peptid-A zincir bağlantısı, proinsülinin 64 ve 65. kalıntıları arasında meydana gelir. Bunlar sırasıyla lizin ve arginin molekülleridir. C peptid-B zincir bağlantısı, proinsülinin 31 ve 32 pozisyonlarındaki iki arginin tortusu arasındadır.

C peptidinde bir türden diğerine görülen kalıntı değişikliklerinin çoğu ile memeli türleri arasında proinsülin yapısının büyük bir kısmı korunur. Bununla birlikte, türler arasında korunan C peptit kalıntıları, A ve B zincirlerinde benzer şekilde korunmuş kalıntılarla etkileşime girer. Bu nedenle, bu korunmuş kalıntıların olgun insülinin işlevselliği için önemli olduğu varsayılmaktadır.

Sentez ve Çeviri Sonrası Değişiklik

Proinsülin, katlandığı ve disülfid bağlarının oksitlendiği kaba endoplazmik retikulumda bulunan zarla ilişkili ribozomlarda sentezlenir . Daha sonra Golgi aygıtına taşınır ve burada salgı kesecikleri içinde paketlenir ve burada olgun insülin oluşturmak üzere bir dizi proteaz tarafından işlenir . Olgun insülin 35 daha az amino aside sahiptir; 4'ü tamamen çıkarılır ve kalan 31'i C-peptidi oluşturur . C-peptid, proinsülin dizisinin merkezinden soyutlanır; diğer iki uç (B zinciri ve A zinciri) disülfid bağlarıyla bağlı kalır.

Post-translasyonel modifikasyonlar insülin olgun proinsülin yalnızca Langerhans adacıklarında beta hücrelerinde meydana gelir. Proinsülin Golgi aygıtından taşındığında C-peptid parçalanır. Bu bölünme, iki endoproteazın yardımıyla gerçekleşir. Tip I endoproteazlar , PC1 ve PC3, C peptid-B zincir bağlantısını bozar. Bir tip II endoproteaz olan PC2, C peptid-A zincir bağını parçalar. Ortaya çıkan molekül, şimdi olgun insülin, salgı keseciklerinde bir heksamer olarak depolanır ve salgılanana kadar iyonlarla stabilize edilir .

immünojenisite

İnsülin başlangıçta sığır veya domuz pankreasından saflaştırıldığında , tüm proinsülin tamamen uzaklaştırılmadı. Bazı insanlar bu insülinleri kullandığında, proinsülin vücudun bir kızarıklıkla reaksiyona girmesine, insüline direnmesine ve hatta insülinin enjekte edildiği yerde deride ezik veya topaklar yapmasına neden olmuş olabilir. Bu, farklı türlerin proinsülinleri arasındaki küçük farklılıklar nedeniyle iyatrojenik bir hasar olarak tanımlanabilir . 1970'lerin sonlarından bu yana, yüksek oranda saflaştırılmış domuz insülini piyasaya sürüldüğünde ve insülin saflık seviyesi %99'a ulaştığında, bu önemli bir klinik sorun olmaktan çıktı. İnsülin farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili olarak, belirli bir insülin antikorlarının orta konsantrasyonlarda endojen insülin sekresyonunun olmadan tüm diyabetik pozitif avantajlı olabilir (örneğin, insanlar tip 1 diyabet ), insülin bağlanma antikorları etkili bir insülinin temizlenme oranını ve dağıtımı alanı ve yardımcı artış nedeniyle farmakolojik ve biyolojik yarı ömürlerini uzatmak için.

Tıbbi Uygunluk

Tarihsel olarak, insüline bağlı birçok metabolik hastalığın odak noktası olgun insüline odaklanmıştır. Bununla birlikte, son yıllarda bu hastalıklarla ilişkili olarak proinsülin veya proinsülin:insülin oranının yapı ve işlevinin araştırılmasının önemi giderek daha açık hale gelmiştir.

Şeker hastalığı

Olgun insülin konsantrasyonlarına göre dolaşım sistemindeki artan proinsülin seviyeleri, yaklaşmakta olan insülin direncini ve tip 2 diyabet gelişimini gösterebilir . Proinsülin ile diyabete yol açabilecek ek problemler arasında, doğru katlamayı etkileyebilecek mevcut sistein sayısındaki mutasyonlar yer alır. Mutasyon sadece hafif bir değişikliğe neden olursa, endoplazmik retikulumun proteini uygun şekilde katlama yeteneğini basitçe vurgulayabilir. Bu stres, bir süre sonra olgun insülin üreten β-hücrelerinin sayısında azalmaya ve daha sonra şeker hastalığına yol açacaktır.

Yenidoğan Diabetes Mellitus

Doğum sonrası proinsülin metabolik düzenleme için çok önemlidir. Bununla birlikte, yenidoğanlarda proinsülin , göz sinirlerinin normal gelişimi, kalbin gelişimi ve embriyonik hücrelerin genel hayatta kalması için önemlidir. Embriyonik gelişim sırasında proinsülin konsantrasyonunun düzenlenmesi çok önemlidir, çünkü peptitin çok fazla veya çok azı fetüsün kusurlarına ve ölümüne neden olabilir. Şimdiye kadar neonatal diabetes mellitus çalışmasında, sadece B alanında bulunan amino asit değişim mutasyonları hastalığa yol açmaktadır.

Ayrıca bakınız

Referanslar