Philadelphia kromozomu - Philadelphia chromosome

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Philadelphia kromozomu
Bcrablmet.jpg
FISH kullanarak bcr / abl yeniden düzenlemesi için pozitif bir metafaz hücresi
Uzmanlık Onkoloji  Bunu Vikiveri'de düzenleyin

Philadelphia kromozomu veya Philadelphia translokasyon ( Ph ) 'de belirli bir genetik bir anormallik olan kromozom 22 arasında lösemi, kanser hücreleri (özellikle kronik miyeloid lösemi (CML) hücre). Bu kromozom, kromozom 9 ile kromozom 22 arasındaki genetik materyalin karşılıklı translokasyonu , t (9; 22) (q34; q11) nedeniyle kusurlu ve alışılmadık derecede kısadır ve BCR-ABL1 adı verilen bir füzyon geni içerir . Bu gendir ABL1 kesme küme bölgesi üzerine yan yana kromozom 9'un gen BCR , 22. kromozomun gen kodlama hibrid proteini için: bir tirosin kinaz sinyal hücrenin sebep "her zaman" bir protein bölmek kararlılığını bozarak kontrolsüz genom ve hücre döngüsünü yöneten çeşitli sinyal yollarının bozulması.

Bu translokasyonun varlığı KML tanısı için gereklidir; diğer bir deyişle, tüm KML vakaları BCR-ABL1 için pozitiftir . (Bazı vakalar, G bantlı kromozom preparatlarında görünmeyen bir şifreli translokasyon veya başka bir kromozom veya kromozomun yanı sıra kromozom 9 ve 22'nin uzun kolunu içeren bir varyant translokasyonla karıştırılır. Diğer benzer ancak gerçekten Ph-negatif koşullar şunlardır: KML benzeri miyeloproliferatif neoplazmalar olarak kabul edilir.) Bununla birlikte, Philadelphia (Ph) kromozomunun varlığı, akut lenfoblastik lösemide de bulunduğu için KML'yi teşhis etmek için yeterince spesifik değildir (diğer adıyla ALL, yetişkin vakaların% 25-30'u ve 2- Pediyatrik vakaların % 10'u ) ve bazen akut miyelojenöz lösemide (AML) ve ayrıca karışık fenotip akut lösemide (MPAL).

Moleküler Biyoloji

Philadelphia kromozom oluşumunun şeması

Philadelphia kromozomundaki kromozom kusuru , iki kromozomun (9 ve 22) parçalarının yer değiştirdiği karşılıklı bir translokasyondur . Sonuç olmasıdır füzyon geni yan yana oluşturulur ABL1 geni bir kısmına kromozom 9 (bölge 34'e) ile BCR (kırılma noktası kümesi bölge) gen kromozom 22 (bölge q11). Bu karşılıklı bir translokasyondur, uzatılmış bir kromozom 9 (bir türev kromozom veya der 9 olarak adlandırılır ) ve kesilmiş bir kromozom 22 ( Philadelphia kromozomu, 22q-) oluşturur. İle anlaşma İnsan Sitogenetik Terminoloji Uluslararası Sistemi (ISCN), bu kromozomal translokasyon (q34; q11); t (22 9) olarak atanır. Sembol ABL1 türetilmiştir Abelson , bir adına lösemi virüsü benzer bir proteine taşır. BCR sembolü, Rho GTPaz proteinleri için bir guanin nükleotid değişim faktörü olarak işlev gören bir proteini kodlayan bir gen olan kesme noktası küme bölgesinden türetilmiştir.

Translokasyon , daha kısa türev kromozom 22'de bulunabilen bir onkojenik BCR-ABL1 gen füzyonuyla sonuçlanır. Bu gen, bir BCR-ABL1 füzyon proteinini kodlar. Füzyonun kesin konumuna bağlı olarak, bu proteinin moleküler ağırlığı 185 ila 210 kDa arasında değişebilir . Sonuç olarak hibrit BCR-ABL1 füzyon proteini, p210 veya p185 olarak anılır.

Füzyon geni tarafından kodlanan klinik açıdan önemli üç varyant, p190, p210 ve p230 izoformlarıdır. p190 genellikle B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile ilişkilendirilirken, p210 genellikle kronik miyeloid lösemi ile ilişkilidir, ancak ALL ve AML ile de ilişkilendirilebilir . p230 genellikle nötrofili ve trombositoz (CML-N) ile bağlantılı kronik miyelojenöz lösemi ile ilişkilidir. Ek olarak, p190 izoformu, p210'un bir ekleme varyantı olarak da ifade edilebilir .

ABL1 geni, zara bağlı bir proteini, bir tirozin kinazı ifade eder ve BCR-ABL1 transkripti, hem BCR hem de ABL1 genlerinden alanlar içeren bir tirozin kinaza çevrilir. Tirozin kinazların aktivitesi tipik olarak oto-inhibe edici bir tarzda düzenlenir, ancak BCR-ABL1 füzyon geni, "her zaman açık" olan veya yapısal olarak aktive olan bir proteini kodlar, bu da bozulmuş DNA bağlanmasına ve düzensiz hücre bölünmesine (yani kanser) yol açar. Bunun nedeni, mevcut olduğunda kinaz alanını pasif hale getiren konformasyonel bir değişikliği indükleyen miristoillenmiş başlık bölgesinin BCR proteininin kesilmiş bir kısmı ile değiştirilmesidir. BCR bölgesi aynı zamanda serin / treonin kinazları ifade etmesine rağmen, tirosin kinaz işlevi ilaç tedavisi için çok önemlidir. BCR'den N-terminal Y177 ve CC alanları ABL1 kinazın yapısal aktivasyonunu kodladığından, bu bölgeler terapilerde BCR-ABL1 kinaz aktivitesini aşağı regüle etmek için hedeflenir. CC, Y177 ve Rho ( imatinib ve sunitinib gibi ) gibi alanlara özgü tirosin kinaz inhibitörleri , CML, renal hücreli karsinom (RCC) ve gastrointestinal stromal tümörler (GIST'ler) dahil olmak üzere çeşitli kanserlere karşı önemli ilaçlardır .

Kaynaşmış BCR-ABL1 proteini, interlökin-3 reseptör beta (c) alt birimi ile etkileşime girer ve kendi SH1 alanı içinde, ATP'ye bağlandığında "açık" hale gelen ve aşağı akış yollarını tetikleyen bir aktivasyon döngüsü tarafından yönetilir . BCR-ABL1'in ABL1 tirozin kinaz aktivitesi, vahşi tip ABL1'e göre yükselmiştir. ABL, bir dizi hücre döngüsünü kontrol eden protein ve enzimi aktive ettiğinden , BCR-ABL1 füzyonunun sonucu, hücre bölünmesini hızlandırmaktır. Dahası, DNA onarımını engeller , genomik dengesizliğe neden olur ve potansiyel olarak KML'de korkulan patlama krizine neden olur .

Lösemide proliferatif roller

Philadelphia kromozomu tarafından kodlanan BCR-ABL1 füzyon geni ve proteini, CML ve ALL'nin kontrolsüz proliferasyon karakteristiğini elde etmek için apoptotik potansiyeli, hücre bölünme oranlarını ve hücre döngüsünün farklı aşamalarını doğrudan etkileyen çoklu sinyal yollarını etkiler.

JAK / STAT yolu

Kemik iliğinin mikro ortamında miyelojenöz lösemi hücrelerinin hayatta kalması ve çoğalması için özellikle hayati önem taşıyan sitokin ve büyüme faktörü sinyalidir. JAK / STAT modüle sitokin reseptörleri, büyüme faktörleri yeteneği ile transkripsiyon faktörleri olan aktive STATlar bu efektörlerin, birçok yol ılımlı. JAK2, Y177'de BCR-ABL füzyon proteinini fosforile eder ve füzyon proteinini stabilize ederek tümörijenik hücre sinyallemesini güçlendirir. JAK2 mutasyonlarının miyeloproliferatif neoplazmalar için merkezi olduğu ve JAK kinazlarının hematolojik maligniteleri yönlendirmede merkezi bir rol oynadığı gösterilmiştir (JAK kan dergisi). ALL ve CML terapileri, STAT3 ve STAT5 transkripsiyon aktivasyonunu susturarak aşağı akış sitokin sinyallemesini aşağı doğru düzenlemek için murin modellerinde nilotinib ve ruxolitinib kullanarak JAK2'nin yanı sıra BCR- ABL'yi hedeflemiştir (appelmann ve diğerleri). Bu hematopoietik malignitelerde JAK2 ve BCR-ABL arasındaki etkileşim, Ph kromozomu ve BCR-ABL tirozin kinaz aktivitesi sergileyen lösemik hücrelerin büyümesini teşvik etmede JAK-STAT aracılı sitokin sinyallemesinin önemli bir rolüne işaret eder. JAK2 yolağının CML'de doğrudan çoğalmaya yönelik merkeziliği tartışılmış olsa da, BCR-ABL tirozin kinazın aşağı akış efektörü olarak rolü korunmuştur. JAK-STAT yoluyla hücre döngüsü üzerindeki etkiler büyük ölçüde çevreseldir, ancak hematopoietik nişin ve çevresindeki mikro ortamın bakımını doğrudan etkileyerek, JAK-STAT sinyalinin BCR-ABL yukarı regülasyonu lösemik hücre büyümesi ve bölünmesinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynar.

Ras / MAPK / ERK yolu

Ras / MAPK / ERK nükleer transkripsiyon faktörlerine yolu röleleri sinyalleri ve hücre döngüsü kontrol ve farklılaşmasını düzenleyen önemli bir rol oynar. Ph kromozomu içeren hücrelerde, BCR-ABL tirozin kinaz, çekirdekteki gen transkripsiyonu yoluyla düzensiz hücre proliferasyonuna neden olan RAS / RAF / MEK / ERK yolunu aktive eder. BCR-ABL tirozin kinaz, Y177'nin BCR'de bulunan fosforilasyonuna bağlı olan GAB2 proteininin fosforilasyonu yoluyla Ras'ı aktive eder. Murin modellerinde Ras mutantları BCR-ABL1 geni ile ilişkili CML gelişimini bozduğundan (hematopoez ve BCR / ABL lökemogenezde Ras inhibisyonunun etkisi), özellikle Ras'ın CML'de BCR-ABL1'in önemli bir aşağı akış hedefi olduğu gösterilmiştir. Ras / RAF / MEK / ERK yolu ayrıca , lösemik hücrelerin kontrolsüz proliferasyon özelliğini dolaylı olarak etkileyen hematopoietik kök hücre nişinin idamesi için önemli olan osteopontinin (OPN) aşırı ekspresyonunda rol oynar . BCR-ABL füzyon hücreleri, aynı zamanda, BCR-ABL'nin aşağı akışında apoptozu engellediği gösterilen Ras'a bağlı bir sinyal yolunu aktive ederek, GTP'ye bağlanan yapısal olarak yüksek seviyelerde aktive edilmiş Ras sergiler (Cortez ve diğerleri). IL-3 reseptörü ile etkileşimler ayrıca hücre döngüsünün Gl / S geçişini sürmede rol oynayan transkripsiyon faktörlerini fosforile etmek için Ras / RAF / MEK / ERK yolunu indükler.

DNA bağlanması ve apoptoz

Yabani tip hücrelerdeki c-Abl geni, DNA transkripsiyonu, onarımı, apoptoz ve hücre döngüsünün altında yatan diğer süreçler gibi süreçleri etkileyen DNA bağlanmasında rol oynar . Bu etkileşimin doğası tartışılırken, DNA hasarına yanıt olarak c- Abl'in bir serin / treonin kinaz olan HIPK2'yi fosforile ettiğini ve normal hücrelerde apoptozu teşvik ettiğini gösteren kanıtlar mevcuttur . Tersine, BCR-ABL füzyonunun apoptozu engellediği gösterilmiştir, ancak özellikle DNA bağlanması üzerindeki etkisi net değildir. Apoptotik inhibisyonda, BCR-ABL hücrelerinin ilaca bağlı apoptoza dirençli olduğu, ancak aynı zamanda artan p53, p21 ve Bax ekspresyon seviyeleri ile proapoptotik ekspresyon profiline sahip oldukları gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu pro-apoptotik proteinlerin işlevi bozulmuştur ve bu hücrelerde apoptoz gerçekleştirilmez. BCR-ABL, aynı zamanda, inhibitör etkiye katkıda bulunan kaspaz 9 ve kaspaz 3 işlemenin önlenmesinde de rol oynamaktadır. Hücre döngüsü ilerlemesini ve apoptozu engelleyen diğer bir faktör, Ph kromozomu pozitif ALL vakalarının>% 80'inde görülen IKAROS geninin silinmesidir. IKAROS geni, Ph için pozitif TÜM hücrelerde Pre-B hücre reseptör aracılı hücre döngüsü tutuklaması için kritik öneme sahiptir; bu, bozulduğunda kontrolsüz hücre döngüsü ilerlemesi ve BCR-ABL tirozin kinaz sinyallemesi tarafından teşvik edildiği gibi kusurlu hücrelerin proliferasyonu için bir mekanizma sağlar.

İsimlendirme

Philadelphia kromozomu, Ph (veya Ph ') kromozomu olarak adlandırılır ve BCR-ABL füzyon geni / protein kinazı kodlayan kısaltılmış kromozom 22'yi belirtir. Kromozom 9 ile kromozom 22 arasında t (9; 22) (q34.1; q11.2) olarak adlandırılan translokasyondan kaynaklanır, bölge (3), bant (4), alt bant ( 1) kromozom 9'un uzun kolunun (q) ve kromozom 22'nin uzun kolunun (q) bölgesi (1), bandı (1), alt bandı (2). Dolayısıyla, kromozom kırılma noktaları (9q34. 1) ve (22q11.2), sırasıyla, ISCN standartlarını kullanarak.

Terapi

Tirozin kinaz inhibitörleri

2. nesil tirozin kinaz inhibitörü (TKI) nilotinib (kırmızı) ile kompleks halinde Abl kinaz alanının (mavi) kristal yapısı

1990'ların sonlarında, STI-571 ( imatinib , Gleevec / Glivec), ilaç şirketi Novartis (daha sonra Ciba Geigy olarak bilinir) tarafından tirozin kinaz inhibitörleri için yüksek verimli taramalarda tanımlandı . Dr liderliğindeki sonraki klinik denemeler Brian J. Druker at Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi Charles Sawyers ve Dr Moşe Talpaz işbirliğiyle göstermiştir ki, hematopoetik hücreler BCR-ABL-ifade STI-571 inhibe çoğalması. CML hücrelerini yok etmemesine rağmen, tümör klonunun büyümesini büyük ölçüde sınırladı ve korkulan " patlama krizi " riskini azalttı . 2000 yılında Dr. John Kuriyan , STI- 571'in Abl kinaz alanını inhibe ettiği mekanizmayı belirledi. 2001 yılında Novartis tarafından imatinib mesilat (ABD'de Gleevec, Avrupa'da Glivec) olarak pazarlanmıştır .

Tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan Gleevec / Glivec dirençli BCR-abl klonlarına karşı daha güçlü ve / veya aktif olan diğer farmakolojik inhibitörler geliştirilmektedir. Bu dirençli klonların çoğu, BCR-abl kinazındaki nokta mutasyonlardır. Yeni inhibitörler, imatinibden önemli ölçüde daha güçlü olan ve direncin üstesinden gelebilen dasatinib ve nilotinib içerir . Nilotinib ve ruxolitnib ile kombinasyon terapileri, aynı anda JAK-STAT ve BCR-ABL aşamalarını hedefleyerek direnci bastırmada da başarı göstermiştir. Arsenik trioksit ve geldanamisin analogları gibi küçük moleküllü inhibitörler de BCR-ABL kinaz çevirisinin aşağı regüle edilmesinde ve proteaz ile bozunmasını teşvik etmede tanımlanmıştır.

Renal hücre karsinomunu tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan Axitinib'in , BCR-ABL1 (T315I) hastalarında Abl kinaz aktivitesini inhibe etmede etkili olduğu gösterilmiştir. Füzyon genindeki T315I mutasyonu, imatinib gibi diğer tirozin kinaz inhibitörlerine direnç kazandırır, ancak axitinib, bu mutasyonu taşıyan ALL hastasını ve ayrıca kültürdeki CML hücrelerini tedavi etmek için başarıyla kullanılmıştır .

Pediatrik Ph + ALL'nin standart kemoterapi ve RTK inhibitörlerinin bir kombinasyonu ile tedavisi remisyona neden olabilir, ancak küratif potansiyel bilinmemektedir.

Kan veya kemik iliği nakli

Pediatrik Ph + ALL veya Ph + CML için potansiyel olarak iyileştirici ancak riskli bir seçenek kemik iliği nakli veya kordon kanı naklidir, ancak kemoterapi bazıları tarafından ilk remisyona (CR1) ulaşmak için tercih edilir. Bazıları için, remisyon elde edildiğinde, eşleşen bir kardeş donörden veya eşleşmiş, akraba olmayan bir donörden kemik iliği nakli tercih edilebilir.

Kordon kanı nakli, 10/10 kemik iliği eşleşmesi olmadığında bazıları tarafından tercih edilir ve kordon kanı naklinin, yaygın ve önemli bir komplikasyon olan daha az graft-vs-host hastalığı (GVHD) insidansı dahil olmak üzere bazı avantajları olabilir. nakli. Bununla birlikte, kordon kanı ile yapılan nakil bazen aşılama için daha uzun süreler gerektirir ve bu da enfeksiyona bağlı komplikasyon potansiyelini artırabilir. Nakil tipine bakılmaksızın nakille ilişkili ölüm ve nüks mümkündür ve tedavi protokolleri geliştikçe oranlar değişebilir. İkinci remisyon (CR2) için, eğer başarılırsa, hem kemoterapi hem de nakil seçenekleri mümkündür ve birçok hekim nakil yapmayı tercih eder.

Tarih

Philadelphia kromozomu ilk keşfedilen ve 1959 yılında tanımlanmıştır David Hungerford at Kanser Araştırma Lankenau Hastanesi Enstitüsü oluşturmak için 1974 yılında Amerikan Onkoloji Hastanesi ile birleşti, Fox Chase Kanser Merkezi'nde birlikte Peter Nowell dan Tıp Pennsylvania Üniversitesi . Hungerford ve Nowell'in bulduğu genetik anormallik, her iki örgütün de bulunduğu şehrin adını almıştır.

Hungerford, o zamanlar Lankenau Hastanesi Araştırma Enstitüsü'ndeki Kanser Araştırma Enstitüsü'nün genetik laboratuvarında kromozomlar üzerine doktora tezini yazıyordu ve lösemili hastaların kan hücrelerinde kromozomlarda bir kusur tespit etti. Bu kurucu gözlem, belirli bir insan kanseriyle bağlantılı ilk genetik kusurdu. Nowell, Pennsylvania Üniversitesi'nde, bölünme eyleminde bu genetik kusuru olan hücreleri fark ettiğinde mikroskop altında lösemi hücrelerini inceleyen bir patologdu. Şaşırtıcı bir şekilde, kromozomları - genellikle belirsiz bir karmaşa - ayrı yapılar olarak görülüyordu. Nowell, kromozomlar konusunda bir uzman ararken, Hungerford'u Lankenau'da yerel olarak buldu. Hungerford, mikroskobik çalışmalarını yürütürken, bazı lösemi hücrelerinin anormal derecede kısa bir kromozom 22'ye sahip olduğunu keşfederek gözlemlerini ilerletti. Ardından, gözlemlediği mutasyon Philadelphia kromozomu olarak bilinmeye başladı.

1973 yılında, Janet Rowley de Chicago Üniversitesi Philadelphia kromozom translokasyonu ortaya çıkar hangi mekanizma ile tespit edilmiştir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

Sınıflandırma