Feniletanolamin N-metiltransferaz - Phenylethanolamine N-methyltransferase

feniletanolamin N-metiltransferaz
2opb.jpg
Feniletanolamin N-metiltransferaz monomeri, İnsan
tanımlayıcılar
Sembol PNMT
Alt. semboller PENT
NCBI geni 5409
HGNC 9160
OMIM 171190
Referans Sırası NM_002686
UniProt P11086
Diğer veri
EC numarası 2.1.1.28
yer Chr. 17 q21-q22

Feniletanolamin N-metiltransferaz ( PNMT ), esas olarak adrenal medullada bulunan ve norepinefrini (noradrenalini) epinefrine (adrenalin) dönüştüren bir enzimdir . Ayrıca insan beynindeki küçük nöron gruplarında ve seçilmiş kardiyomiyosit popülasyonlarında ifade edilir .

Yapı

Yapı illüstrasyonu
Bu, PNMT monomerleri arasında yapılan disülfid bağının bir temsilidir. Chimera ve 4MQ4 kullanılarak yapılmıştır.
Yapı illüstrasyonu
Bu, hem amino ve kükürt grupları arasındaki mesafeyi hem de metil transferi için önerilen bir alanı gösteren PNMT'nin aktif bölgesinin bir modelidir. Chimera ve 4MQ4 kullanılarak yapılmıştır.

PNMT, kodlayan geni insanlarda 17. kromozomda bulunan bir proteindir. 4 ekzondan oluşur ve 30kDa proteindir. Diğer metiltransferazlar arasında bulunan birçok özelliği paylaşır . Sıra olarak glisin-N-metil transferaza ( GNMT ) en yakın olanıdır . Aynı zamanda katekol-O-metil transferaz (COMT) ile katlanan dudağın şekli gibi birçok yapısal özelliği paylaşır , ancak daha az dizi kimliği paylaşır. Bu katlanır dudak gibi yapının çeşitli özellikleri, PNMT'nin katekolamin sentezleyen enzim ailesine yeni bir adaptasyon olduğunu, COMT'dan sonra, ancak GNMT gibi diğer metiltransferazlardan önce evrimleştiğini göstermektedir.

S-adenosil-L-metionin (SAM) gerekli bir kofaktördür. Kofaktör SAM için aktif bölge bağlama bölgesi, aktif bölgedeki fenilalanin ve tirozin kalıntılarından zengin sayıda pi bağları içerir ve pi istifleme yoluyla bağlanma cebinde kalmasına yardımcı olur . Doğada bilinen tüm PNMT varyantları arasında aktif bölgede korunan 7 önemli aromatik kalıntı vardır.

Glutamin 185 kalıntısı, katekolamin substratının bağlanması için gereklidir. Bu tortunun bir başkasının değiştirilmesi, PNMT'nin katalitik verimliliğini on kat ila üç yüz kat arasında azaltır.

Bir inhibitör veya ligandın yokluğunda, bu bölgeyi stabilize etmek için aktif bölgeye bir fosfat grubu bağlanır.

İnsan PNMT'si çözeltide dimerler oluşturur. PNMT kristalleri indirgeyici olmayan çözeltilerde büyütüldüğünde, zıt zincirlerde sistein 48 ve 139 arasında iki disülfid bağı oluşur. Bu dimerizasyonun enzimin katalitik aktivitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

mekanizma

PNMT, bir metil grubunun SAM'den norepinefrine transferini katalize ederek onu epinefrine dönüştürür. Kofaktör SAM ve substratı yakın bir şekilde bir araya getirerek çalışır, böylece reaktif metil grubu, norepinefrin molekülünün birincil amin veya başka bir katekolamin substratı tarafından saldırıya uğrayabilir . SAM'ın metil grubu çok reaktiftir, bu nedenle hem norepinefrin hem de SAM'ın yapısı ve yerleşimi, ürün üzerinde doğru metilasyon modeli için çok önemlidir.

PNMT , norepinefrini aktif bileşik epinefrine metillerken , norepinefrin de katekol-O-metil transferaz (COMT) ile metillenebilir; bu, farklı bir konuma bir metil grubu ekleyen ve sırayla inaktif bileşik metanefrin üreten başka bir metiltransferazdır . Metiltransferazlar , katekolamin sentezi ve deaktivasyon yollarında çok yaygındır.

PNMT'yi da biyosentezinde yer alan bir N -metillenmiş iz aminler o metabolize: fenetilamin içine K -methylphenethylamine (bir pozisyonel izomer arasında amfetamin ), s - oktopamin içine sinefrin ve p - tiramin içine K -methyltyramine .

İçin biyosentetik yollardaki katekolaminlerin ve iz aminler olarak insan beyninin
Yukarıdaki resim tıklanabilir bağlantılar içeriyor
PNMT, eser amin ve katekolamin biyosentezinde önemli bir rol oynar.

Düzenleme

Yükseltilmiş PNMT ifadesi, stres yanıtının kendi kendine olumlu şekilde geri beslenmesinin yollarından biridir. Stres hormonlarında veya strese bağlı sinir uyarılarında bir artış, PNMT'nin daha fazla norepinefrini epinefrine dönüştürmesine neden olabilir. Bu, katekolamin yanıt sisteminin gücünü arttırır, sempatik çıktıyı arttırır ve stres yanıtını daha derin hale getirir.

PNMT'nin adrenal bezde yapılan glukokortikoidler tarafından düzenlendiği bilinmektedir . PNMT ifadesini düzenleyebilmesinin bir yolu, kortikosteronun PNMT mRNA'nın korunması üzerindeki olumlu etkisidir. Glukokortikoidlerin enzimin biyolojik yarı ömrünü in vitro olarak arttırdığı da gösterilmiştir . Hipofiz bezi çıkarılmış hayvanlarda, glukokortikoidlerin eklenmesi , PNMT enzimlerinin yarı ömrünü önemli ölçüde uzatır.

Yüksek PNMT seviyeleri, splanknik sinir uyarıları tarafından da tetiklenebilir . Sinir uyarıları, belirli promotör dizilerini etkileyerek PNMT mRNA sentezini arttırır.

Birkaç saat boyunca stres immobilizasyonunun sıçanlarda PNMT aktivitesini arttırdığı da gösterilmiştir. Bu tedavi, PNMT seviyelerinde bir farkın ortaya çıkması için yaklaşık bir hafta sürer.

SAM sadece PNMT için bir kofaktör olarak hareket etmekle kalmaz, aynı zamanda enzimi stabilize etmeye ve tripsin proteaz tarafından kesilmeye karşı daha dirençli hale getirerek yarı ömrünün artmasına yardımcı olur .

yerelleştirme

Epinefrin sentezi ve dolayısıyla PNMT lokasyonunun büyük ölçüde çoğu türün adrenal medullasında veya adrenal bezinde bulunduğu bulunmuştur. PNMT çoğu yetişkin memelide bu medüller hücrelerin sitoplazmasında lokalize olmuştur.

Daha yeni çalışmalar ayrıca PNMT mRNA ve proteinin vücudun diğer bölgelerinde de ifade edildiğini gösteriyor. Belirli sinir yolları, retina ve hem atriyumlarda ve karıncık kalplerinde şimdi PNMT'yi ifade siteleri gibi ortaya konulmaktadır. Epinefrin , insan beyninde PNMT'yi ifade eden küçük nöron gruplarında üretilir; bu nöronlar, postrema bölgesine bitişik ( ventrolateral ) bir çekirdekten ve soliter yolun dorsal bölgesindeki bir çekirdekten çıkar .

Hastalık

PNMT'nin normal işlevi ve kusurları birçok hastalık ve bozuklukla ilişkilidir.

vitiligo

İle ölçülen PNMT'yi aktivitesinin azalması seviyesi epinefrin ve norepinefrin hastaların deri görülür vitiligo olarak keratinositler , normal olarak daha yüksek bir aktiviteye sahip PNMT'yi.

Etanol zehirlenmesi

İki güçlü PNMT inhibitörü (LY134046 ve LY78335), hem etanol intoksikasyonu hem de sedasyonun uzun süreli antagonistleriydi. Bu, PNMT ve epinefrinin etanol ve pentobarbital kaynaklı sedasyon ve intoksikasyonun sentezinde oynadığı merkezi bir rol olduğunu düşündürür .

Alzheimer hastalığı

Alzheimer hastalığı , aynı zamanda, hastalıkta dejenerasyonla en çok ilişkili olan beyin bölgelerindeki insan PNMT aktivitesinin azalmasıyla da ilişkilendirilmiştir. PNMT polimorfizmleri ve erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile de önemli ilişkiler vardır.

inhibisyon

Klasik PNMT inhibitörleri arasında benzimidazoller , kinolonlar ve pürinler bulunur . İnhibisyon, ona benzeyen ancak metil grubu eksik olan kofaktör SAM'ın yerine geçen S-deoksiadenosil L-homosisteinin eklenmesiyle de üretilebilir , bu nedenle metil transferi mümkün değildir.

Referanslar

Dış bağlantılar