Farmakokinetik - Pharmacokinetics

Farmakokinetik ( Eski Yunanca pharmakon "ilaç" ve kinetikos "hareket etme, harekete geçirme"; bkz. kimyasal kinetik ), bazen PK olarak kısaltılır , canlı bir organizmaya uygulanan maddelerin kaderini belirlemeye adanmış bir farmakoloji dalıdır . İlgilenilen maddeler, farmasötik ilaçlar , pestisitler , gıda katkı maddeleri , kozmetikler vb. gibi herhangi bir kimyasal ksenobiyotik içerir . Kimyasal metabolizmayı analiz etmeye çalışır.ve bir kimyasalın verildiği andan vücuttan tamamen atıldığı ana kadar olan kaderini keşfetmek . Farmakokinetik, bir organizmanın bir ilacı nasıl etkilediğinin incelenmesidir, farmakodinamik (PD) ise ilacın organizmayı nasıl etkilediğinin incelenmesidir. PK/PD modellerinde görüldüğü gibi her ikisi birlikte dozlamayı , faydayı ve yan etkileri etkiler .

IUPAC tanımı

Farmakokinetik :

  1. İlaçların vücut tarafından alınması, geçirdikleri biyotransformasyon, ilaçların ve metabolitlerinin dokularda dağılımı, ilaçların ve metabolitlerinin belirli bir süre içinde vücuttan atılması süreci.
  2. Bu tür daha fazla ilgili süreçlerin incelenmesi

genel bakış

Farmakokinetik, maddenin vücuttaki metabolik değişikliklerinin yanı sıra (örneğin sitokrom P450 veya glukuronosiltransferaz enzimleri gibi metabolik enzimler tarafından) olduğu kadar, absorpsiyon ve dağılım mekanizmaları yoluyla vücudun belirli bir ksenobiyotik/kimyasal maddeyi uygulamadan sonra nasıl etkilediğini ve etkilerini açıklar. ve ilacın metabolitlerinin atılım yolları . Kimyasalların farmakokinetik özellikleri, uygulama yolundan ve uygulanan ilacın dozundan etkilenir. Bunlar emilim oranını etkileyebilir.

Farmakokinetik Konuları

Modeller, bir organizma ile bir kimyasal madde arasındaki etkileşimde yer alan birçok işlemin kavramsallaştırılmasını basitleştirmek için geliştirilmiştir. Bunlardan biri olan çok bölmeli model , gerçeğe en çok kullanılan yaklaşımlardır; bununla birlikte, bu modelleme yaklaşımıyla parametre eklemenin içerdiği karmaşıklık, tek bölmeli modellerin ve her şeyden önce iki bölmeli modelin en sık kullanıldığı anlamına gelir. Modelin bölündüğü çeşitli bölümler, genel olarak ADME şeması olarak adlandırılır (serbest bırakma, absorpsiyondan ayrı bir adım olarak dahil edilmişse, LADME olarak da adlandırılır):

  • L iberation- bir ilacın serbest kalma sürecifarmasötik formülasyon. Ayrıcabkz.IVIVC.
  • Bir emilim- kan dolaşımına giren bir maddenin süreci.
  • D istribution- vücut sıvısı ve doku boyunca dispersiyon veya maddelerin dağıtılması.
  • M etabolism(veya biyotransformasyon veya inaktivasyonu) - yabancı bir madde mevcut olduğu organizma tarafından tanınması ve kız metabolitlerine ana bileşiklerin geri dönüşü olmayan dönüşümü.
  • E xcretion- vücuttan maddelerin uzaklaştırılması. Nadir durumlarda, bazıilaçlarvücut dokusundageri dönüşümsüz olarak birikir.

Metabolizma ve atılımın iki aşaması da eliminasyon başlığı altında gruplandırılabilir. Bu farklı aşamaların incelenmesi, süreç dinamiklerini anlamak için temel kavramların kullanımını ve manipülasyonunu içerir. Bu nedenle, bir ilacın kinetiğini tam olarak anlamak için , yardımcı madde olarak hareket eden maddelerin özellikleri, uygun biyolojik zarların özellikleri ve bunların nasıl uygulanacağı gibi bir dizi faktör hakkında ayrıntılı bilgiye sahip olmak gerekir. maddeler onları geçebilir veya ilacı inaktive eden enzim reaksiyonlarının özellikleri .

Bütün bu kavramlar, karşılık gelen bir grafik temsili olan matematiksel formüllerle temsil edilebilir . Bu modellerin kullanımı , asit ayrışma sabiti (pKa), biyoyararlanımı ve çözünürlüğü , absorpsiyon kapasitesi ve dağılımı gibi bazı temel özellikleri hakkında bilgi verildiğinde , bir molekülün özelliklerinin yanı sıra belirli bir ilacın nasıl davranacağının anlaşılmasını sağlar. organizmada.

Bir ilaca ilişkin model çıktıları, endüstride (örneğin, jenerik ilaçlar tasarlanırken biyoeşdeğerliğin hesaplanmasında ) veya farmakokinetik kavramların klinik uygulamasında kullanılabilir. Klinik farmakokinetik, insan sağlığı profesyonelleri ve veterinerlik tıbbında ilaçların etkin ve verimli kullanımı için birçok performans kılavuzu sağlar .

Metrikler

Aşağıdakiler en yaygın olarak ölçülen farmakokinetik metriklerdir: Tablodaki doz birimleri mol (mol) ve molar (M) olarak ifade edilir . Tablonun metriklerini Madde Miktarı yerine kütle birimi cinsinden ifade etmek için , 'mol' yerine 'g' ve 'M' yerine 'g/dm3' koymanız yeterlidir. Benzer şekilde, tablodaki diğer birimler, ölçekleme yoluyla eşdeğer boyuttaki birimlerde ifade edilebilir .

Farmakokinetik metrikler
karakteristik Açıklama Sembol Birim formül Çalışılan örnek
değer
Doz Uygulanan ilaç miktarı. Tasarım parametresi 500 mmol
Doz aralığı İlaç dozu uygulamaları arasındaki süre. Tasarım parametresi 24 saat
C maks Bir ilacın uygulamadan sonra doruk plazma konsantrasyonu. Doğrudan ölçüm 60,9 mmol/L
t maksimum C max'a ulaşma zamanı . Doğrudan ölçüm 3,9 saat
dakika Düşük ( çukur sonraki doz verilmeden önce, bir ilaç ulaştığında uygulanması anlamına) konsantrasyonu. Doğrudan ölçüm 27,7 mmol/L
dağıtım hacmi Bir ilacın dağıldığı görünen hacim (yani, plazmadaki ilaç konsantrasyonu ile vücuttaki ilaç miktarı ile ilgili parametre). 6,0 litre
konsantrasyon Belirli bir plazma hacmindeki ilaç miktarı . 83,3 mmol/L
Absorpsiyon yarı ömrü Belirli bir ilaç dozunun %50'sinin sistemik dolaşıma emilmesi için gereken süre. 1.0 saat
Absorpsiyon hızı sabiti Bir ilacın vücuda ağızdan ve diğer damar dışı yollardan girme hızı. 0,693  -1
Eliminasyon yarı ömrü İlacın konsantrasyonunun orijinal değerinin yarısına ulaşması için gereken süre. 12 saat
Eliminasyon oranı sabiti Bir ilacın vücuttan atılma hızı. 0.0578 sa -1
infüzyon hızı Eliminasyonu dengelemek için gereken infüzyon hızı . 50 mmol/saat
Eğrinin altındaki alan Tamamlayıcı konsantrasyonu-zaman eğrisinin (tek bir dozdan sonra ve kalıcı halde). 1.320 mmol/L·s
Boşluk Birim zamanda ilaçtan temizlenen plazma hacmi. 0,38 L/saat
biyoyararlanım Bir ilacın sistemik olarak mevcut fraksiyonu. birimsiz 0,8
dalgalanma Kararlı durumda bir doz aralığında dalgalanma tepe noktası.
nerede
%41.8

Farmakokinetikte, kararlı durum , bir ilacın toplam alımının , eliminasyonu ile oldukça dinamik dengede olduğu durumu ifade eder . Pratikte, genellikle, düzenli dozlama başlatıldıktan sonra bir ilacın yarılanma ömrünün 3 ila 5 katı olan bir süreye ulaşıldığında kararlı duruma ulaşıldığı kabul edilir.

farmakokinetik modeller

Her 24 saatte bir oral uygulamaları takiben 96 saatin üzerindeki ilaç plazma konsantrasyonlarının zaman süreci. Kararlı durumda ve lineer farmakokinetikte AUCτ=AUC∞ olduğuna dikkat edin. Kararlı duruma yaklaşık 5 × 12 = 60 saat sonra ulaşılır. Grafik, ilaç plazma konsantrasyonunun tipik bir zaman sürecini gösterir ve ana farmakokinetik ölçümleri gösterir

Farmakokinetik modelleme, kompartmanlı olmayan veya kompartmanlı yöntemlerle gerçekleştirilir. Bölmeli olmayan yöntemler , bir konsantrasyon-zaman grafiğinin eğrisi altındaki alanı tahmin ederek bir ilaca maruz kalmayı tahmin eder . Bölmeli yöntemler, kinetik modeller kullanarak konsantrasyon-zaman grafiğini tahmin eder. Bölmeli olmayan yöntemler, herhangi bir özel bölmeli modeli varsaymadıkları ve biyoeşdeğerlik çalışmaları için de kabul edilebilir doğru sonuçlar ürettikleri için genellikle daha çok yönlüdür. Bir ilacın organizmada geçirdiği dönüşümlerin nihai sonucu ve bu kaderi belirleyen kurallar, birbiriyle ilişkili bir dizi faktöre bağlıdır. Farmakokinetik çalışmasını basitleştirmek için bir dizi fonksiyonel model geliştirilmiştir. Bu modeller, bir organizmanın bir dizi ilgili bölme olarak değerlendirilmesine dayanmaktadır. En basit fikir, bir organizmayı tek bir homojen bölme olarak düşünmektir. Bu tek bölmeli model , ilacın kan plazma konsantrasyonlarının, ilacın diğer sıvılardaki veya dokulardaki konsantrasyonunun gerçek bir yansıması olduğunu ve ilacın eliminasyonunun, ilacın organizmadaki konsantrasyonuyla doğru orantılı olduğunu varsayar ( birinci derece kinetik ).

Bununla birlikte, bu modeller her zaman bir organizma içindeki gerçek durumu tam olarak yansıtmaz. Örneğin, tüm vücut dokuları aynı kan akışına sahip değildir , bu nedenle ilacın dağılımı bu dokularda daha iyi kan akışı olan diğerlerine göre daha yavaş olacaktır. Ek olarak, ilaçların dağılımına gerçek bir engel teşkil eden ve ilacın özelliklerine bağlı olarak az ya da çok kolaylıkla aşılabilen bazı dokular ( beyin dokusu gibi) vardır. Farklı doku tipleri için bu nispi koşullar, eliminasyon hızı ile birlikte düşünülürse, organizmanın iki bölme gibi davrandığı düşünülebilir: biri, daha hızlı dağılıma sahip, organ ve sistemlerden oluşan merkezi bölme diyebileceğimiz bölmedir . iyi gelişmiş kan temini; ve daha düşük kan akışına sahip organlardan oluşan bir periferik bölme . Beyin gibi diğer dokular, bir ilacın organı kan akışından ayıran bariyeri geçme yeteneğine bağlı olarak değişken bir pozisyon işgal edebilir .

Bu iki bölmeli model , eliminasyonun hangi bölmede gerçekleştiğine bağlı olarak değişecektir. En yaygın durum, karaciğer ve böbreklerin iyi kan akışı olan organlar olması nedeniyle eliminasyonun merkezi bölmede gerçekleşmesidir . Bununla birlikte, bazı durumlarda, periferik bölmede veya hatta her ikisinde de eliminasyon meydana gelebilir. Bu, iki bölmeli modelde hala tüm olasılıkları kapsamayan üç olası varyasyon olduğu anlamına gelebilir.

Bu model, ilacın metabolize edilmesinden sorumlu enzimlerin bazılarının doymuş hale geldiği veya ilacın plazma konsantrasyonundan bağımsız aktif bir eliminasyon mekanizmasının mevcut olduğu durumlarda geçerli olmayabilir. Gerçek dünyada her dokunun kendi dağılım özellikleri olacaktır ve bunların hiçbiri kesin olarak doğrusal olmayacaktır. İlacın organizma içindeki dağılım hacmini Vd F ve bir dokudaki dağılım hacmini Vd T olarak etiketlersek, ilki, farklı şekillerde hareket eden tüm dokuları hesaba katan bir denklem ile açıklanacaktır, yani:

Bu, genel bir eğri elde etmek için karmaşık denklemleri ifade eden bir dizi eğri içeren çok bölmeli modeli temsil eder . Bu denklemleri çizmek için bir dizi bilgisayar programı geliştirilmiştir. Bu model ne kadar karmaşık ve kesin olursa olsun, bir ilaç için çeşitli dağılım değerleri elde etme çabalarına rağmen hala gerçekliği tam olarak temsil etmemektedir. Bunun nedeni, dağılım hacmi kavramının gerçekliğin gerçek bir yansıması olmayan göreceli bir kavram olmasıdır. Bu nedenle model seçimi, ilgili ilaç için hangisinin en düşük hata marjını sunduğuna karar vermekle ilgilidir.

Tek bölmeli eylem modelini temsil eden grafik.

Bölmeli olmayan analiz

Bölmeli olmayan FK analizi, büyük ölçüde toplam ilaca maruz kalmanın tahminine bağlıdır. Toplam ilaca maruz kalma, çoğunlukla eğri altındaki alan (AUC) yöntemleri ile tahmin edilir , en yaygın yöntem yamuk kuralı ( sayısal entegrasyon ) ile. Yamuk kuralında x'in uzunluğuna bağlı olması nedeniyle , alan tahmini kan/plazma örnekleme programına büyük ölçüde bağlıdır. Yani, zaman noktaları ne kadar yakınsa, yamuklar o kadar yakın konsantrasyon-zaman eğrisinin gerçek şeklini yansıtır. Başarılı bir NCA analizi gerçekleştirmek için mevcut zaman noktalarının sayısı, ilacı doğru bir şekilde karakterize etmek için absorpsiyon, dağıtım ve eliminasyon fazını kapsayacak kadar yeterli olmalıdır. AUC maruziyet ölçümlerinin ötesinde, Cmax (maksimum konsantrasyon), Tmax(maksimum konsantrasyondaki süre), CL ve Vd gibi parametreler de NCA yöntemleri kullanılarak raporlanabilir.

Bölmeli analiz

Bölmeli PK analizi, konsantrasyon-zaman eğrisini tanımlamak ve tahmin etmek için kinetik modeller kullanır. PK bölüm modelleri genellikle kimyasal kinetik ve termodinamik gibi diğer bilimsel disiplinlerde kullanılan kinetik modellere benzer . Bölmeli analizin bazı bölmeli olmayan analizlere göre avantajı, herhangi bir zamanda konsantrasyonu tahmin etme yeteneğidir. Dezavantajı, uygun modeli geliştirme ve doğrulamadaki zorluktur. Eğri sıyırma temelli bölmesiz modelleme bu sınırlamadan etkilenmez. En basit PK kompartman modeli, IV bolus uygulaması ve birinci dereceden eliminasyon ile tek bölmeli PK modelidir . En karmaşık PK modelleri ( PBPK modelleri olarak adlandırılır ), geliştirme ve doğrulamayı kolaylaştırmak için fizyolojik bilgilerin kullanımına dayanır.

Tek bölmeli model

Doğrusal farmakokinetik olarak adlandırılır, çünkü ilgili çeşitli faktörler ( doz , kan plazma konsantrasyonları, eliminasyon, vb.) arasındaki ilişkinin grafiği bire düz bir çizgi veya yaklaşıklık verir. İlaçların etkili olabilmesi için kan plazmasından diğer vücut sıvılarına ve dokularına hızla geçebilmeleri gerekir.

Konsantrasyonun zaman içindeki değişimi şu şekilde ifade edilebilir:

Çok bölmeli modeller

Doğrusal olmayan bir farmakokinetik model için absorpsiyon ve eliminasyon grafikleri.

Çeşitli faktörler arasındaki doğrusal olmayan ilişkinin grafiği bir eğri ile temsil edilir ; faktörler arasındaki ilişkiler, eğrinin altındaki farklı alanların boyutları hesaplanarak bulunabilir. Doğrusal olmayan farmakokinetikte kullanılan modeller büyük ölçüde Michaelis-Menten kinetiğine dayanmaktadır . Bir reaksiyonun doğrusal olmama faktörleri şunları içerir:

  • Çok fazlı absorpsiyon: İntravenöz olarak enjekte edilen ilaçlar iki ana mekanizma ile plazmadan uzaklaştırılır: (1) Vücut dokularına dağılım ve (2) metabolizma + ilaçların atılımı. İlacın plazma konsantrasyonunda ortaya çıkan azalma, iki fazlı bir model izler (şekle bakın).
    Bir IV dozundan sonraki zamana karşı plazma ilaç konsantrasyonu
    • Alfa fazı: Plazma konsantrasyonunda hızlı düşüşün başlangıç ​​fazı. Azalma esas olarak merkezi bölmeden (dolaşım) periferik bölmelere (vücut dokuları) ilaç dağılımına bağlanır. Bu aşama, merkezi ve periferik bölümler arasında bir ilaç konsantrasyonunun sahte dengesi kurulduğunda sona erer.
    • Beta fazı: Alfa fazından sonra plazma konsantrasyonunda kademeli bir azalma fazı. Azalma öncelikle ilacın eliminasyonuna, yani metabolizmaya ve atılıma bağlanır.
    • Bazen ek fazlar (gama, delta vb.) görülür.
  • Bir ilacın özellikleri, yüksek ve düşük kan akışına sahip dokular arasında net bir ayrım yapar.
  • Enzimatik doygunluk : Eliminasyonu biyotransformasyona bağlı olan bir ilacın dozu belirli bir eşiğin üzerine çıktığında metabolizmasından sorumlu enzimler doygun hale gelir. İlacın plazma konsantrasyonu daha sonra orantısız bir şekilde artacak ve eliminasyonu artık sabit olmayacaktır.
  • İndüksiyon veya enzimatik inhibisyon : Bazı ilaçlar, negatif veya pozitif geri besleme reaksiyonlarında kendi metabolizmalarını inhibe etme veya uyarma kapasitesine sahiptir . As ile meydana fluvoksamin , fluoksetin ve fenitoin . Bu farmasötiklerin daha büyük dozları uygulandıkça, metabolize edilmemiş ilacın plazma konsantrasyonları artar ve eliminasyon yarı ömrü artar. Bu nedenle, yüksek doz gerektiğinde dozun veya diğer tedavi parametrelerinin ayarlanması gereklidir.
  • Böbrekler ayrıca plazma konsantrasyonlarından bağımsız olarak bazı ilaçlar için aktif eliminasyon mekanizmaları oluşturabilir.

Bu nedenle, tüm farmakokinetik diziyi etkileyen nedenlerden dolayı doğrusal olmamanın meydana gelebileceği görülebilir: absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon.

biyoyararlanım

Uygulamadan sonra farklı farmakokinetik davranışlara sahip olacak farklı tablet formları.

Pratik düzeyde, bir ilacın biyoyararlanımı, etki alanına ulaşan ilacın oranı olarak tanımlanabilir. Bu açıdan bakıldığında, bir ilacın intravenöz uygulaması, mümkün olan en yüksek biyoyararlanımı sağlar ve bu yöntemin, 1 (veya %100) biyoyararlanım sağladığı kabul edilir. Diğer uygulama yöntemlerinin biyoyararlanımı, intravenöz enjeksiyonunkiyle (mutlak biyoyararlanım) veya belirli bir çalışmada diğer uygulama yöntemleriyle ilgili standart bir değerle (göreceli biyoyararlanım) karşılaştırılır.

Bir ilacın biyoyararlanımı belirlendikten sonra, gerekli kan plazma seviyelerine ulaşmak için dozajında ​​yapılması gereken değişiklikleri hesaplamak mümkündür. Bu nedenle biyoyararlanım, uygulanan dozu etkileyen her bir ilaç için matematiksel bir faktördür. Kan plazmasında etkisini gösterme potansiyeli olan bir ilacın miktarını aşağıdaki formülle hesaplamak mümkündür:

burada De olan etkin bir dozu , B biyoyararlanım ve Da uygulanan doz.

Bu nedenle, eğer bir ilacın biyoyararlanımı 0,8 (veya %80) ise ve 100 mg'lık bir dozda uygulanıyorsa, denklem aşağıdakileri gösterecektir:

De = 0.8 × 100 mg = 80 mg

Yani uygulanan 100 mg, farmasötik bir etkiye sahip olma kapasitesine sahip 80 mg'lık bir kan plazma konsantrasyonunu temsil eder.

Bu kavram, her ilaca özgü bir dizi faktöre bağlıdır, örneğin:

İlgili başlık makalelerinde ayrıntılı olarak tartışılan bu kavramlar, genel bir matematiksel denklem elde etmek için matematiksel olarak nicelenebilir ve entegre edilebilir:

burada Q , ilacın saflığıdır.

nerede ilacın veriliş hızı ve emilen ilacın dolaşım sistemine ulaşma hızıdır.

Son olarak, Henderson-Hasselbalch denklemini kullanarak ve ilacın ( iyonize ve iyonize olmayan molekülleri arasında bir dengenin olduğu pH) bilinmesiyle, ilacın iyonize olmayan konsantrasyonunu ve dolayısıyla konu olacak konsantrasyonu hesaplamak mümkündür. absorpsiyon için:

İki ilacın biyoyararlanımı aynı olduğunda, bunların biyolojik eşdeğer veya biyoeşdeğer olduğu söylenir. Bu biyoeşdeğerlik kavramı önemlidir çünkü şu anda birçok ülkede jenerik ilaçların ruhsatlandırılmasında bir ölçüt olarak kullanılmaktadır .

LADME

İlaç organizma ile temasa geçtiğinde bir takım aşamalar meydana gelir, bunlar LADME kısaltması kullanılarak tanımlanır:

  • Kurtuluş dağıtım sistemi için aktif maddenin,
  • Aktif maddenin organizma tarafından emilmesi ,
  • Kan plazması ve farklı vücut dokuları yoluyla dağılım ,
  • Ksenobiyotik maddenin inaktivasyonu olan metabolizma ve son olarak
  • Boşaltım veya eleme maddenin veya metabolizmanın ürünleri.

Bazı ders kitapları ilk iki aşamayı birleştirir, çünkü ilaç genellikle aktif bir biçimde uygulanır, bu da herhangi bir serbest bırakma aşaması olmadığı anlamına gelir. Diğerleri, dağıtım, metabolizma ve atılımı bir düzenleme aşamasına birleştiren bir aşamayı içerir. Diğer yazarlar, ilacın ADME-Tox veya ADMET olarak bilinen toksikolojik yönünü içerir .

Aşamaların her biri, bir ilaç ile bir organizma arasındaki matematiksel olarak ifade edilebilen fiziko-kimyasal etkileşimlere tabidir. Bu nedenle farmakokinetik, bir ilacın davranışının tahmin edilmesini sağlayan ve ilaç plazma konsantrasyonları ile ilacın uygulanmasından bu yana geçen süre arasındaki ilişkilere büyük önem veren matematiksel denklemlere dayanmaktadır.

analiz

Biyoanalitik yöntemler

Bir konsantrasyon-zaman profili oluşturmak için biyoanalitik yöntemler gereklidir. Biyolojik matristeki , çoğunlukla plazmadaki ilaç konsantrasyonunu ölçmek için kimyasal teknikler kullanılır . Uygun biyoanalitik yöntemler seçici ve duyarlı olmalıdır. Örneğin , biyolojik matris/sıvının bir ilacın hedefine olan afinitesini nasıl etkilediğini ölçmek için mikro ölçekli termoforez kullanılabilir.

Kütle spektrometrisi

Farmakokinetik, matrisin karmaşık yapısı (çoğunlukla plazma veya idrar) ve düşük bir doz ve uzun bir süre sonra konsantrasyonları gözlemlemek için yüksek hassasiyet ihtiyacı nedeniyle genellikle kütle spektrometrisi kullanılarak incelenir . Bu uygulamada kullanılan en yaygın enstrümantasyon, üçlü dört kutuplu kütle spektrometresine sahip LC- MS'dir . Tandem kütle spektrometrisi genellikle ilave özgüllük için kullanılır. Numunelerde genellikle tek bir farmasötik maddenin miktar tayini için standart eğriler ve dahili standartlar kullanılır. Örnekler, bir farmasötik uygulandığında ve daha sonra metabolize edildiğinde veya vücuttan atıldığında farklı zaman noktalarını temsil eder. Uygulama öncesi alınan kör numuneler, arka planın belirlenmesi ve bu tür karmaşık numune matrisleri ile veri bütünlüğünün sağlanması açısından önemlidir. Standart eğrinin doğrusallığına çok dikkat edilir; bununla birlikte , çoğu kütle spektrometresinin tepkisi geniş konsantrasyon aralıklarında doğrusal olmadığından , kuadratikler gibi daha karmaşık fonksiyonlarla eğri uydurmanın kullanılması yaygındır .

Şu anda , hayvan deneylerine umut verici bir alternatif olarak görülen mikrodoz çalışmaları için çok yüksek hassasiyetli kütle spektrometrisinin kullanımına büyük ilgi var . Son çalışmalar, ikincil elektrosprey iyonizasyonunun (SESI-MS) ilaç izlemede kullanılabileceğini ve hayvan kurban etmekten kaçınma avantajını sunduğunu göstermektedir.

Popülasyon farmakokinetiği

Popülasyon farmakokinetiği , ilgili ilacın klinik olarak ilgili dozlarını alan hedef hasta popülasyonu olan bireyler arasındaki ilaç konsantrasyonlarındaki değişkenlik kaynaklarının ve korelasyonlarının incelenmesidir. Vücut ağırlığı, boşaltım ve metabolik fonksiyonlar gibi belirli hasta demografik, patofizyolojik ve terapötik özellikler ve diğer tedavilerin varlığı, doz-konsantrasyon ilişkilerini düzenli olarak değiştirebilir ve maruziyetlerdeki değişkenliği açıklayabilir. Örneğin, çoğunlukla böbrek tarafından elimine edilen ilaçların kararlı durum konsantrasyonları, böbrek yetmezliği olan hastalarda, aynı ilaç dozunu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda olduğundan genellikle daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetiği, ölçülebilir patofizyolojik faktörleri tanımlamaya ve doz-konsantrasyon ilişkisinde değişikliklere neden olan değişkenlik kaynaklarını ve bu değişikliklerin kapsamını açıklamaya çalışır, böylece, eğer bu tür değişiklikler, terapötik indeksi etkileyen maruziyetlerde klinik olarak anlamlı ve önemli değişikliklerle ilişkiliyse. , dozaj uygun şekilde değiştirilebilir. Popülasyon farmakokinetik modellemenin bir avantajı, seyrek veri setlerini analiz etme yeteneğidir (bazen hasta başına sadece bir konsantrasyon ölçümü mevcuttur).

Klinik farmakokinetik

Farmakokinetik izlemenin önerildiği ilaçlar
antiepileptik

ilaç tedavisi

kardiyoaktif

ilaç tedavisi

bağışıklık bastırıcı

ilaç tedavisi

Antibiyotik

ilaç tedavisi

bronkodilatör

ilaç tedavisi

sitostatik

ilaç tedavisi

Antiviral

(HIV) ilaç

pıhtılaşma faktörleri
+ Efavirenz

Klinik farmakokinetik (popülasyon farmakokinetiğinin klinik kullanımından kaynaklanan), bir ilacın farmakokinetiği ve bir hastanın ait olduğu (veya atfedilebilecek) bir popülasyonun özelliklerine ilişkin bilginin terapötik bir duruma doğrudan uygulanmasıdır.

Bir örnek, organ naklini kolaylaştırmak için bir bağışıklık baskılayıcı olarak siklosporinin kullanımının yeniden başlatılmasıdır . İlacın terapötik özellikleri başlangıçta gösterildi, ancak bazı hastalarda nefrotoksisiteye neden olduğu tespit edildikten sonra neredeyse hiç kullanılmadı . Ancak daha sonra, hastanın plazma konsantrasyonlarını analiz ederek (farmakokinetik izleme) bir hastanın siklosporin dozunu bireyselleştirmenin mümkün olduğu anlaşıldı. Bu uygulama, bu ilacın tekrar kullanılmasına olanak sağlamış ve çok sayıda organ naklini kolaylaştırmıştır.

Bu veriler genellikle elde edilmesi en kolay ve en güvenilir olduğundan, klinik izleme genellikle plazma konsantrasyonlarının belirlenmesiyle gerçekleştirilir. Bir ilacın plazma konsantrasyonunu belirlemenin ana nedenleri şunlardır:

  • Dar terapötik aralık (toksik ve terapötik konsantrasyonlar arasındaki fark)
  • Yüksek toksisite
  • Yaşam için yüksek risk.

ekotoksikoloji

Ekotoksikoloji , çevreye zararlı maddelerin doğası, etkileri ve etkileşimleri ile ilgilenen bilim dalıdır.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

Yazılım

Bölmesiz
Bölme tabanlı
Fizyolojik temelli
Nüfus PK
simülasyon

Yukarıdaki tüm model tabanlı yazılımlar.

Eğitim merkezleri

Derinlemesine eğitim sağlamak için en yüksek profillere sahip küresel merkezler arasında Buffalo , Florida , Göteborg , Leiden , Otago , San Francisco , Beijing , Tokyo, Uppsala , Washington , Manchester , Monash Üniversitesi ve Sheffield Üniversitesi Üniversiteleri bulunmaktadır .

  1. ^ Tucker GT (Haziran 2012). "Farmakokinetikte araştırma öncelikleri" . İngiliz Klinik Farmakoloji Dergisi . 73 (6): 924–6. doi : 10.1111/j.1365-2125.2012.04238.x . PMC  3391520 . PMID  22360418 .