Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPARA
Mevcut yapılar
PDB	Ortologtur arama: PDBe RCSB
PDB kimlik kodlarının listesi
	1I7G , 1K7L , 1KKQ , 2NPA , 2P54 , 2REW , 2ZNN , 3ET1 , 3FEI , 3G8I , 3KDT , 3KDU , 3SP6 , 3VI8 , 4BCR , 4CI4 , 5AZT
tanımlayıcılar
takma adlar	PPARA , NR1C1, PPAR, PPARalfa, hPPAR, peroksizom proliferatör aktifleştirilmiş reseptör alfa, PPAR-alfa
Harici kimlikler	MGI : 104740 HomoloGene : 21047 GeneCards : PPARA
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 22 (insan)
Son	46.243.756 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 15 (fare)
Son	85.802.819 baz puan
RNA ifade modeli
	; ;
	Daha fazla referans ifade verisi
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• DNA bağlanması ; • diziye özgü DNA bağlanması ; • protein alanına özgü bağlanma ; • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörü aktivitesi ; • çinko iyonu bağlanması ; • GO:0001077, GO:0001212, GO :0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-bağlayıcı transkripsiyon aktivatör aktivitesi, RNA polimeraz II'ye özgü ; • metal iyonu bağlanması ; • GO:0000980 RNA polimeraz II cis-düzenleyici bölge sekansına özgü DNA bağlanması ; • steroid hormon reseptör etkinliği ; • GO: 0001078, GO:0001214, GO:0001206 DNA-bağlayıcı transkripsiyon baskılayıcı aktivite, RNA polimeraz II'ye özgü ; • GO:0038050, GO:0004886, GO:0038051 nükleer reseptör aktivitesi ; • GO:0001948 protein bağlanması ; • ilaç bağlanması ; • ubikuitin konjuge enzim bağlanması ; • lipid bağlanması ; • transkripsiyon faktörü bağlanması ; • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-bağlayıcı transkripsiyon faktörü aktivitesi, RNA polimeraz II'ye özgü ; • sinyal alıcı aktivitesi ; • GO:0032403 protein içeren kompleks bağlanma ; • transkripsiyon koaktivatör bağlanması ; • fosfataz bağlanma ; • NFAT protein bağlanması ; • MDM2/MDM4 ailesi protein bağlanması ; • GO:0000975 transkripsiyon cis-düzenleyici bölge bağlanması ; • RNA polimeraz II transkripsiyon düzenleyici bölge diziye özgü DNA bağlanması ; • yağ asidi bağlanması ; • nükleer reseptör koaktivatör aktivitesi;
Hücresel bileşen	• çekirdek ; • nükleoplazma ; • RNA polimeraz II transkripsiyon düzenleyici kompleksi;
biyolojik süreç	• lipoprotein metabolik süreç ; • RNA polimeraz II tarafından pri-miRNA transkripsiyonunun negatif regülasyonu ; • yağ asidi beta oksidasyonunun pozitif regülasyonu ; • glikolitik prosesin negatif regülasyonu ; • hipoksiye yanıt ; • transkripsiyonun regülasyonu, DNA şablonlu ; • kan basıncının negatif regülasyonu ; • lipid metabolizması ; • ritmik işlem ; • yara iyileşmesi ; • lökosit hücre-hücre yapışma negatif bir regülasyon ; • RNA polimeraz II, transkripsiyon negatif düzenlenmesi ; • yağ asidi transport ; • bağlayıcı protein negatif düzenlenmesinde ; • iştah negatif regülasyonuna ; • gen ekspresyonunun sirkadiyen düzenleme ; • transkripsiyonu DNA modelli ; • yağ asidi metabolik süreç ; • nikotine davranışsal tepki ; • transkripsiyonun pozitif düzenlenmesi, DNA modelli ; • kolesterol depolamasının negatif regülasyonu ; • insüline yanıt ; • kalp gelişimi ; • hücre içi reseptör sinyal yolu ; • transkripsiyon düzenleyici bölgenin negatif regülasyonu DNA bağlanması ; • sekestrasyonun olumsuz düzenlenmesi o f trigliserit ; • sirkadiyen ritmin düzenlenmesi ; • yağ asidi metabolik sürecinin düzenlenmesi ; • epidermis gelişimi ; • gen ifadesinin düzenlenmesi ; • mine mineralizasyonu ; • glukoneogenezin pozitif düzenlenmesi ; • RNA polimeraz II promotöründen transkripsiyonun başlatılması ; • inflamatuar yanıtın negatif düzenlenmesi ; • türetilmiş makrofajın negatif düzenlenmesi köpük hücre farklılaşması ; • RNA polimeraz II tarafından transkripsiyonun pozitif regülasyonu ; • steroid hormon aracılı sinyal yolu ; • nöron ölümünün negatif regülasyonu ; • yağ asidi oksidasyonunun pozitif regülasyonu ; • lipid metabolik sürecin regülasyonu ; • sinyal iletimi ; • çok hücreli organizma gelişimi ; • hormon aracılı sinyal yolu ; • hücre farklılaşması ; • lipide tepki ; • transkripsiyonun negatif regülasyonu, DNA-kalıplı ; • kalp kası hücre gelişiminde rol oynayan hücre büyümesinin negatif regülasyonu;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	5465
	19013
	ENSG00000186951
	ENSMUSG00000022383
	Q07869 ; Q86SF0
	P23204
NM_001001928 ; NM_001001929 ; NM_001001930 ; NM_005036 ; NM_032644;
	NM_001362872 ; NM_001362873 ; NM_001393941 ; NM_001393942 ; NM_001393943 ; NM_001393944 ; NM_001393945 ; NM_001393946 ; NM_001393947
	NM_001113418 ; NM_011144
	NP_001001928 ; NP_005027 ; NP_001349801 ; NP_001349802
	NP_001106889 ; NP_035274
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

NR1C1 (nükleer reseptör alt ailesi 1, grup C, üye 1) olarak da bilinen peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör alfa ( PPAR-a ), insanlarda PPARA geni tarafından kodlanan bir nükleer reseptör proteinidir . Birlikte peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör delta ve peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama , PPAR-alfa alt ailesinin bir parçası olan peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptörler . 1990'da Stephen Green tarafından klonlanan PPAR ailesinin ilk üyesiydi ve peroksizomların çoğalmasına neden olan çeşitli kemirgen hepato kanserojenleri için nükleer reseptör olarak tanımlandı .

İfade

PPAR-a, öncelikle ligand bağlanması yoluyla aktive edilir. Endojen ligandlar, araşidonik asit gibi yağ asitlerinin yanı sıra diğer çoklu doymamış yağ asitlerini ve araşidonik asit metabolitlerinin 15-hidroksiikosatetraenoik asit ailesinin belirli üyeleri gibi çeşitli yağ asidi türevli bileşikleri , örneğin 15( S )-HETE, 15(R) içerir. )-HETE ve 15(S)-HpETE ve bir linoleik asit metaboliti olan 13-hidroksioktadekadienoik asit . Sentetik ligandlar, hiperlipidemiyi tedavi etmek için kullanılan fibrat ilaçları ve topluca peroksizom çoğaltıcıları olarak adlandırılan çeşitli böcek öldürücüler, herbisitler, plastikleştiriciler ve organik çözücüleri içerir.

İşlev

Fare karaciğeri PPARalpha transkriptomu

İnsan hepatosit PPARalfa transkriptom

PPAR-α, bir transkripsiyon faktörü ve karaciğerde lipid metabolizmasının ana düzenleyicisidir. PPAR-alfa, enerji yoksunluğu koşulları altında aktive edilir ve uzun süreli açlığa kilit bir adaptif yanıt olan ketogenez süreci için gereklidir . PPAR-alfa'nın aktivasyonu, yağ asidi taşınması, yağ asidi bağlanması ve aktivasyonu ve peroksizomal ve mitokondriyal yağ asidi β-oksidasyonu ile ilgili genlerin düzenlenmesi yoluyla yağ asitlerinin alımını, kullanımını ve katabolizmasını teşvik eder .

Doku dağılımı

PPAR-α ekspresyonu, yağ asitlerini hızlı bir şekilde oksitleyen dokularda en yüksektir. Kemirgenlerde, PPAR-alfa'nın en yüksek mRNA ekspresyon seviyeleri karaciğer ve kahverengi yağ dokusunda bulunur, bunu kalp ve böbrek takip eder. Daha düşük PPAR-alfa ekspresyon seviyeleri, ince ve kalın bağırsakta, iskelet kası ve adrenal bezde bulunur. İnsan PPAR-alfa, karaciğer, bağırsak, kalp ve böbrekte yüksek ekspresyon ile çeşitli dokular arasında daha eşit olarak eksprese ediliyor gibi görünmektedir.

Nakavt çalışmaları

Fonksiyonel PPAR-alfa içermeyen farelerin kullanıldığı çalışmalar, PPAR-a'nın, peroksizom proliferatörleri olarak adlandırılan çeşitli sentetik bileşikler tarafından peroksizom proliferasyonunun indüklenmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. PPAR-alfa'dan yoksun fareler ayrıca, düşük plazma keton cisimleri seviyeleri , hipoglisemi ve yağlı karaciğer dahil olmak üzere majör metabolik bozulmalarla karakterize edilen, açlığa karşı bozulmuş bir tepkiye sahiptir .

Farmakoloji

PPAR-α, dislipidemi tedavisinde kullanılan bir ilaç sınıfı olan fibratların farmasötik hedefidir . Fibratlar, serum trigliseritlerini etkili bir şekilde düşürür ve serum HDL- kolesterol seviyelerini yükseltir . Fibrat tedavisinin klinik yararları gözlemlenmiş olsa da, genel sonuçlar karışıktır ve statinlerin aksine fibratların koroner kalp hastalığının tedavisi için yaygın olarak uygulanması konusunda çekincelere yol açmıştır . PPAR-alfa agonistleri, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığının tedavisi için terapötik değer taşıyabilir . PPAR-alfa ayrıca belirli antikonvülzanların bir etki bölgesi olabilir .

Hedef genler

PPAR-α, çok sayıda hedef genin ifadesini değiştirerek biyolojik süreçleri yönetir. Buna göre, PPAR-alfa'nın fonksiyonel rolü, hedef genlerinin biyolojik fonksiyonu ile doğrudan ilişkilidir. Gen ekspresyonu profilleme çalışmaları, PPAR-alfa hedef genlerinin yüzlerce olduğunu göstermiştir. PPAR-alfa'nın klasik hedef genleri arasında PDK4 , ACOX1 ve CPT1 bulunur . Düşük ve yüksek verimli gen ekspresyonu analizi, lipid metabolizmasının çeşitli yönlerinde yer alan çok sayıda genin düzenlenmesi yoluyla PPAR-alfa'nın lipid metabolizmasının ana düzenleyicisi olarak rolünü gösteren kapsamlı haritaların oluşturulmasına izin vermiştir. Fare karaciğeri ve insan karaciğeri için oluşturulan bu haritalar, PPAR-alfa'yı, yağ asidi alımını ve hücre içi bağlanmayı, mitokondriyal β-oksidasyonu ve peroksizomal yağ asidi oksidasyonunu, ketogenezi , trigliserit devrini, glukoneogenezi ve safra sentezini etkileyen düzenleyici bir merkezin merkezine yerleştirir. /salgı.

Etkileşimler

PPAR-α'nın aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Fare ve insan arasındaki transkripsiyon faktörü PPARalfa ile gen düzenlemesinin karşılaştırmalı analizi" . PLOS BİR . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO...4.6796R . doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
Berger J, Moller DE (2002). "PPAR'ların etki mekanizmaları". Annu. Rev. Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Kutanöz biyolojide peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptörler". Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör alfa hedef genleri". Hücre. Mol. Hayat Bilimi . 61 (4): 393-416. doi : 10.1007/s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör (PPAR)-alfa: gelecek vaat eden bir farmakolojik hedef". Eczacılık Res . 21 (9): 1531–8. doi : 10.1023/B:PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Enerji metabolizması ve vasküler homeostazda PPAR alfa rollerini sıralamak" . J. Clin. Yatırım yapın . 116 (3): 571–80. doi : 10.1172/JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "İnsan ve sıçan peroksizom proliferatörü ile aktive edilmiş reseptörler (PPAR'lar), benzer doku dağılımı, ancak PPAR aktivatörlerine farklı tepkiler gösterir". J. Steroid Biyokimya. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi : 10.1016/0960-0760(94)90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "Yetim nükleer hormon reseptörü LXR alfa, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör ile etkileşime girer ve peroksizom proliferatör sinyalini engeller" . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189-92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfa inhibitörü olarak sıçan deoksiüridin trifosfatazın klonlanması ve tanımlanması" . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler: yapılar ve fonksiyon". Anne. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, SRC-1 ve TIF2 ile ilgili bir steroid/nükleer reseptör ile ilişkili koaktivatör" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 94 (16): 8479-84. Bibcode : 1997PNAS...94.8479L . doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
Dowell P, İsmail JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfa için bir koaktivatör olarak işlev görür" . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435-43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "İnsan vasküler endotel hücrelerinin birincil kültürlerinde peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör alfanın (PPAR alfa) ifadesi". Biyokimya. Biyofiz. Araş. komün . 246 (2): 370–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "Nükleer reseptör aktivasyonunda RIP140 için düzenleyici bir rol" . Mol. endokrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Östrojen reseptör etkisini modüle eden yeni bir Dbl ailesi üyesi olan Brx'in karakterizasyonu" . onkogen . 16 (19): 2513–26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "Bir tiroid hormonu reseptörü ile ilişkili protein (TRAP) koaktivatör kompleksinin TRAP220 bileşeni, ligand bağımlı bir şekilde nükleer reseptörlerle doğrudan etkileşime girer" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 95 (14): 7939-44. Bibcode : 1998PNAS...95.7939Y . doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Proliferatörle aktive olan alfa ve gama reseptörlerinin aktivasyonu, insan monosit türevli makrofajların apoptozunu indükler" . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
Costet P, Legendre C, More J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfa-izoform eksikliği, cinsel olarak dimorfik obezite ve steatoz ile ilerleyici dislipidemiye yol açar" . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577-85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Nükleer reseptör bağlama faktörü-1 (NRBF-1), geniş bir nükleer hormon reseptörü spektrumu ile etkileşime giren bir protein". gen . 221 (2): 225–33. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00461-2 . PMID 9795230 .
Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Ekspresyon profili oluşturma yoluyla hepatik lipid metabolizmasının PPARalfa'ya bağımlı düzenlenmesinin kapsamlı analizi" . PPAR Araş . 2007 : 1-13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .

Bu makale , kamu malı olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesinden alınan metinleri içermektedir .

Languages

In other projects