PDZ alanı - PDZ domain

PDZ etki alanı 2DC2.png
İnsan GOPC (Golgi ile ilişkili PDZ ve sarmal bobin motifi içeren protein) proteinine dahil edilen PDZ alanının moleküler yapısı
tanımlayıcılar
Sembol PDZ
Pfam PF00595
InterPro IPR001478
AKILLI PDZ
PROZİT PDOC50106
SCOP2 1lcy / KAPSAM / SUPFAM
CDD cd00136

PDZ alan bir ortak yapısal alan 80-90 arasında amino asitler bulunan sinyal proteinleri arasında bakteriler , maya , bitki , virüsler ve hayvanlar . PDZ alanlarını içeren proteinler, membrandaki reseptör proteinlerinin hücre iskeleti bileşenlerine sabitlenmesinde kilit bir rol oynar. Bu alanlara sahip proteinler, hücresel zarlardaki sinyal komplekslerini bir arada tutmaya ve düzenlemeye yardımcı olur. Bu alanlar, sinyal iletim komplekslerinin oluşumunda ve işlevinde önemli bir rol oynar. PDZ ayrıca ankraj, son derece önemli bir rol oynar , hücre yüzeyi reseptörlerinin (örneğin, CFTR ve FZD7 için) , aktin hücre iskeletinin benzeri ile aracıların NHERF ve Ezrin .

PDZ , etki alanını paylaştığı keşfedilen ilk üç proteinin ilk harflerini birleştiren bir başlangıçtır - sinaptik yoğunluk sonrası protein (PSD95) , Drosophila disk büyük tümör baskılayıcı (Dlg1) ve zonula oklüdens-1 proteini (zo-1) . PDZ daha önce de ifade edilmiştir DHR (DLG homolog bölgesine) ya da GLGF (şekilde glisin - lösin -glycine- fenilalanin ) etki.

Genel olarak PDZ alanları , diğer spesifik proteinlerin C-terminalinin kısa bir bölgesine bağlanır . Bu kısa bölgeler, beta sayfası büyütmesi ile PDZ alanına bağlanır . Bu, PDZ alanındaki beta yaprağının, bağlayıcı ortak proteinin kuyruğundan başka bir beta zincirinin eklenmesiyle uzatıldığı anlamına gelir. C-terminal karboksilat grubu, PDZ alanında bir yuva (protein yapısal motifi) ile bağlanır .

Keşfin kökenleri

PDZ, alanın gözlemlendiği ilk proteinlerin adlarından türetilen bir kısaltmadır. Post-sinaptik yoğunluk proteini 95 (PSD-95), yalnızca beyinde bulunan bir sinaptik proteindir. Drosophila disk büyük tümör baskılayıcı (Dlg1) ve zona oklüdens 1 (ZO-1), hem hücre bağlantılarında hem de hücre sinyal komplekslerinde önemli bir rol oynar . PDZ etki alanlarının 20 yıldan daha uzun bir süre önce keşfedilmesinden bu yana, yüzlerce ek PDZ etki alanı tanımlanmıştır. “PDZ alanı” ifadesinin ilk yayınlanan kullanımı bir makale değil, bir mektuptu. Eylül 1995'te California Institute of Technology'den Dr. Mary B. Kennedy , Trends in Biomedical Sciences'a bir düzeltme mektubu yazdı. O yılın başlarında, başka bir bilim insanı grubu, DHR alanı olarak adlandırdıkları yeni bir protein alanı keşfettiklerini iddia etmişti. Dr. Kennedy, laboratuvarının daha önce tam olarak aynı alanı bir dizi “GLGF tekrarı” olarak tanımladığını yalanladı. “Alanın kökenini ve dağılımını daha iyi yansıtmak” için alanın yeni başlığının değiştirileceğini açıklamaya devam etti. Böylece “PDZ domain” ismi dünyaya tanıtıldı.

yapı

6 β-şeritli (mavi) ve iki α-sarmal (kırmızı), PDZ alanları için ortak motiftir.

PDZ alan yapısı, onları içeren çeşitli proteinler arasında kısmen korunur. Genellikle 5-6 β iplikçiklerine ve bir kısa ve bir uzun α sarmalına sahiptirler . Bu korunmuş katın dışında, ikincil yapı PDZ alanları arasında farklılık gösterir. Bu alan yaklaşık 35 A çapında küresel olma eğilimindedir.

İncelendiğinde, PDZ alanları genellikle monomerler olarak izole edilir , ancak bazı PDZ proteinleri dimerler oluşturur . PDZ dimerlerinin monomerlere göre işlevi henüz bilinmemektedir.

PDZ bölgesinin bağlayıcı cebi için yaygın olarak kabul edilen bir teori , bunun, daha önce bahsedilen GLGF dizisi dışında, ana zincir atomları C-terminal karboksilatı bağlayan bir yuva (protein yapısal motifi) oluşturan birkaç hidrofobik amino asitten oluşmasıdır. protein veya peptit ligandı. Çoğu PDZ alanı, β ipliklerinden biri ile uzun α sarmalı arasında yer alan böyle bir bağlanma bölgesine sahiptir.

Fonksiyonlar

PDZ alanlarının iki ana işlevi vardır: Hücresel öğelerin yerelleştirilmesi ve hücresel yolakların düzenlenmesi.

Yedi PDZ alanına sahip bir protein (GRIP) örneği.

PDZ alanlarının ilk keşfedilen işlevi, zardaki reseptör proteinlerini hücre iskeleti bileşenlerine tutturmaktı. PDZ alanları ayrıca farklı sinyal yollarında düzenleyici işlevlere sahiptir. Herhangi bir protein, aynı veya benzersiz olabilen bir veya birkaç PDZ alanına sahip olabilir (sağdaki şekle bakın). Bu çeşitlilik, bu proteinlerin etkileşimlerinde çok yönlü olmalarını sağlar. Aynı proteindeki farklı PDZ alanları, her biri hedef proteinin farklı bir bölümünü veya tamamen farklı bir proteini bağlayan farklı rollere sahip olabilir.

yerelleştirme

PDZ alanları, karmaşık iskele oluşumlarını organize etmede ve sürdürmede hayati bir rol oynar.

PDZ alanları çeşitli proteinlerde bulunur, ancak hepsi hücresel elementlerin lokalizasyonuna yardımcı olur. PDZ alanları öncelikle reseptör proteinlerinin hücre iskeletine bağlanmasında rol oynar . Hücrelerin düzgün çalışması için bileşenlerin -proteinlerin ve diğer moleküllerin- doğru zamanda doğru yerde olması önemlidir. PDZ alanlı proteinler, doğru düzenlemeleri sağlamak için farklı bileşenleri bağlar. In nöronun , içyüzü nörotransmiter aktivitesinde yer özgü reseptörleri gerektirir lipit membranı sinaps. PDZ etki alanları, bu alıcı yerelleştirme süreci için çok önemlidir. PDZ alanlı proteinler, alıcıyı hücre iskeletine tutturmak ve yerinde tutmak için genellikle hem reseptörün C-terminali hem de hücre iskeleti elemanları ile birleşir. Böyle bir etkileşim olmadan, reseptörler lipit zarının sıvı doğası nedeniyle sinaps dışına yayılır.

PDZ alanları, reseptör proteinleri dışındaki elementleri lokalize etmek için de kullanılır. İnsan beyninde, nitrik oksit , NMDA reseptör aktivasyonuna yanıt olarak cGMP seviyelerini değiştirmek için sıklıkla sinapsta etki eder . Uygun bir uzaysal düzenlemeyi sağlamak için, nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS), nNOS ve NMDA reseptörlerini aynı anda bağlayan PSD-95 üzerindeki PDZ alanları ile etkileşimler yoluyla NMDA reseptörlerine yaklaştırılır . NMDA reseptörlerine yakın bir yerde bulunan nNOS ile kalsiyum iyonları hücreye girmeye başladıktan hemen sonra aktive olacaktır.

Yönetmelik

PDZ alanları, farklı hücresel yolların düzenlenmesinde doğrudan yer alır. Bu düzenlemenin bu mekanizması, PDZ alanları bir dizi hücresel bileşenle etkileşime girebildiği için değişir. Bu düzenleme genellikle, nNos ve NMDA reseptörleri ile örnekte olduğu gibi çoklu sinyal moleküllerinin birlikte lokalizasyonunun bir sonucudur. PDZ alanı tarafından yürütülen sinyal yolu düzenlemesinin bazı örnekleri arasında fosfataz enzim aktivitesi, mekanik duyusal sinyalleşme ve endositozlu reseptör proteinlerinin sıralama yolu bulunur .

İnsan proteini tirozin fosfataz reseptör olmayan tip 4'ün (PTPN4) sinyal yolu, PDZ alanları tarafından düzenlenir. Bu protein hücre ölümünün düzenlenmesinde rol oynar . Normalde bu enzimin PDZ alanı bağlanmaz. Bu bağlanmamış durumda enzim aktiftir ve apoptoz için hücre sinyalini engeller . Bu fosfatazın PDZ bölgesinin bağlanması, apoptoza yol açan enzim aktivitesinin kaybına neden olur. Bu enzimin normal düzenlenmesi, hücrelerin erken apoptoza girmesini önler. PTPN4 enziminin regülasyonu kaybolduğunda, hücreler çoğalabildiğinden onkojenik aktivite artar .

PDZ alanları ayrıca proprioseptörlerde ve vestibüler ve işitsel tüy hücrelerinde mekanik duyusal sinyalleşmede düzenleyici bir role sahiptir . Whirlin (WHRN) proteini , mekanik hareketi vücudun yorumlayabileceği aksiyon potansiyellerine dönüştüren saç hücrelerinin sinaptik sonrası nöronlarında lokalize olur . WHRN proteinleri üç PDZ alanı içerir. N-terminalinin yakınında bulunan alanlar , reseptör proteinlerine ve diğer sinyal bileşenlerine bağlanır. Bu PDZ alanlarından biri inhibe edildiğinde, nöronların sinyal yolları bozulur ve işitsel, görsel ve vestibüler bozulma ile sonuçlanır. Bu düzenlemenin, WHRN'nin fiziksel konumlandırmasına ve PDZ alanının seçiciliğine dayandığı düşünülmektedir.

Reseptör proteinlerinin düzenlenmesi, EBP50 proteini üzerindeki PDZ alanı , beta-2 adrenerjik reseptörünün (ß2-AR) C-terminaline bağlandığında meydana gelir . EBP50 ayrıca aktine bağlanan bir kompleks ile de ilişkilidir , böylece hücre iskeleti ile ß2-AR arasında bir bağlantı görevi görür. ß2-AR reseptörü sonunda endositoza uğrar, burada ya bozunma için bir lizozoma gönderilir ya da hücre zarına geri dönüştürülür. Bilim adamları, doğrudan EBP50 ile etkileşime giren ß2-AR PDZ bağlanma alanının Ser-411 kalıntısının fosforile olduğunu, reseptörün bozulduğunu göstermiştir. Ser-411 değiştirilmeden bırakılırsa, reseptör geri dönüştürülür. PDZ alanları ve bunların bağlanma bölgeleri tarafından oynanan rol, basitçe reseptör protein lokalizasyonunun ötesinde düzenleyici bir alaka düzeyine işaret eder.

PDZ alanları, farklı sinyal yollarında oynadıkları rolü daha iyi anlamak için daha fazla çalışılmaktadır. Bu alanlar, yukarıda tartışıldığı gibi kanser dahil olmak üzere farklı hastalıklarla bağlantılı olduğu için araştırmalar artmıştır.

PDZ alan etkinliğinin düzenlenmesi

PDZ etki alanı işlevi, çeşitli mekanizmalar tarafından hem engellenebilir hem de etkinleştirilebilir. En yaygın olanlardan ikisi, allosterik etkileşimleri ve translasyon sonrası değişiklikleri içerir.

Çeviri sonrası değişiklikler

PDZ alanlarında görülen en yaygın translasyon sonrası değişiklik fosforilasyondur . Bu modifikasyon, öncelikle PDZ alanı ve ligand aktivitesinin bir inhibitörüdür . Bazı örneklerde, amino asit yan zincirlerinin fosforilasyonu, PDZ bölgesinin hidrojen bağları oluşturma yeteneğini ortadan kaldırarak normal bağlanma modellerini bozar. Sonuç, PDZ etki alanı işlevinin kaybı ve daha fazla sinyalleşmedir. Fosforilasyonun normal PDZ alan işlevini bozabilmesinin bir başka yolu, şarj oranını değiştirmek ve ayrıca bağlanma ve sinyalleşmeyi etkilemektir. Nadir durumlarda, araştırmacılar translasyon sonrası değişikliklerin PDZ alan aktivitesini aktive ettiğini görmüşlerdir, ancak bu vakalar azdır.

Disülfid köprüleri, PDZ etki alanı işlevini engeller

PDZ alanlarını düzenleyebilen bir başka çeviri sonrası değişiklik, disülfid köprülerinin oluşumudur . Birçok PDZ alanı sistein içerir ve oksitleyici koşullarda disülfid bağı oluşumuna karşı hassastır . Bu modifikasyon, öncelikle PDZ alan fonksiyonunun bir inhibitörü olarak görev yapar.

allosterik Etkileşimler

Protein-protein etkileşimlerinin , ligandlara bağlanan PDZ alanlarının etkinliğini değiştirdiği gözlemlenmiştir. Bu çalışmalar , belirli proteinlerin allosterik etkilerinin , farklı substratlar için bağlanma afinitesini etkileyebileceğini göstermektedir . Farklı PDZ alanları birbirleri üzerinde bu allosterik etkiye sahip olabilir. Bu PDZ-PDZ etkileşimi yalnızca bir inhibitör görevi görür. Diğer deneyler, belirli enzimlerin PDZ alanlarının bağlanmasını artırabildiğini göstermiştir . Araştırmacılar, ezrin proteininin PDZ proteini NHERF1'in bağlanmasını arttırdığını buldular .

PDZ proteinleri

PDZ proteinleri, PDZ alanını içeren bir protein ailesidir. Bu amino asit dizisi, bilinen binlerce proteinde bulunur. PDZ domaini proteinleri yaygın olan ökaryotlar ve öbakterilere içinde proteinin çok az örnek vardır oysa archaea . PDZ alanları genellikle diğer protein alanları ile ilişkilendirilir ve bu kombinasyonlar onların spesifik işlevlerini yerine getirmelerine izin verir. En iyi belgelenmiş PDZ proteinlerinden üçü PSD-95 , GRIP ve HOMER'dır .

PSD-95'in NMDA Reseptörü ve Aktin arasında bir kompleks oluşturmadaki temel işlevi.

PSD-95, her biri PSD-95'in birçok şekilde çalışmasına izin veren benzersiz özelliklere ve yapılara sahip üç PDZ alanına sahip bir beyin sinaptik proteinidir. Genel olarak, ilk iki PDZ alanı reseptörlerle etkileşime girer ve üçüncüsü hücre iskeleti ile ilgili proteinlerle etkileşime girer. PSD-95 ile ilişkili ana reseptörler NMDA reseptörleridir . PSD-95'in ilk iki PDZ alanı, NMDA reseptörlerinin C-terminaline bağlanır ve bunları nörotransmiter salınımı noktasında zara sabitler. İlk iki PDZ alanı, Shaker tipi K+ kanallarıyla da benzer şekilde etkileşime girebilir . PSD-95, nNOS ve sintrofin arasındaki bir PDZ etkileşimine ikinci PDZ alanı aracılık eder. Üçüncü ve son PDZ alanı , PSD-95'in hücre iskeleti ile birleşmesine izin veren sistein açısından zengin PDZ bağlayıcı proteine ​​( CRIPT ) bağlanır .

PDZ alanı içeren proteinlerin örnekleri (Lee ve diğerleri, 2010'dan Şekil ). Proteinler, proteinin birincil dizisinin uzunluğuna ölçeklenen siyah çizgilerle gösterilir. Farklı şekiller, farklı protein alanlarını ifade eder.

Glutamat reseptörü etkileşimli protein (GRIP) , AMPA reseptörleri ile NMDA reseptörleri ile PSD-95 etkileşimlerine benzer bir şekilde etkileşime giren sinaptik sonrası bir proteindir . Araştırmacılar , AMPA reseptörlerinin C-terminalleri ile NMDA reseptörleri arasında belirgin yapısal homoloji fark ettiklerinde, benzer bir PDZ etkileşiminin meydana gelip gelmediğini belirlemeye çalıştılar. Bir maya iki hibrit sistemi, GRIP'in yedi PDZ alanından ikisinin (dördüncü ve beşinci alanlar) GRIP'nin GluR2 adı verilen AMPA alt birimine bağlanması için gerekli olduğunu keşfetmelerine yardımcı oldu. Bu etkileşim, bellek depolamada büyük bir rol oynayan AMPA reseptörlerinin uygun lokalizasyonu için hayati önem taşır . Diğer araştırmacılar, GRIP'nin altı ve yedi alanlarının , GRIP'yi , önemli sinyal proteinleri olan ephrin reseptörleri adı verilen bir reseptör tirozin kinaz ailesine bağlamaktan sorumlu olduğunu keşfettiler . Klinik bir çalışma , ciddi deformasyonlara neden olabilen otozomal resesif bir sendrom olan Fraser sendromunun GRIP'deki basit bir mutasyondan kaynaklanabileceği sonucuna varmıştır .

HOMER , GRIP ve PSD-95 dahil olmak üzere bilinen birçok PDZ proteininden önemli ölçüde farklıdır. GRIP ve PSD-95'te olduğu gibi iyon kanallarının yakınındaki reseptörlere aracılık etmek yerine, HOMER metabotropik glutamat sinyalleşmesinde rol oynar . HOMER'ın bir başka benzersiz yönü, yalnızca HOMER ile tip 5 metabotropik glutamat reseptörü ( mGluR5 ) arasındaki etkileşimlere aracılık eden tek bir PDZ alanı içermesidir . HOMER üzerindeki tek GLGF tekrarı, mGluR5'in C-terminalindeki amino asitleri bağlar. HOMER ekspresyonu, sıçanlarda embriyolojik aşamalar sırasında yüksek seviyelerde ölçülür ve bu, önemli bir gelişimsel fonksiyon olduğunu düşündürür.

İnsan PDZ proteinleri

İnsanlarda kabaca 260 PDZ alanı vardır. Birkaç protein birden fazla PDZ alanı içerir, bu nedenle benzersiz PDZ içeren proteinlerin sayısı 180'e yakındır. Aşağıdaki tabloda bu ailenin daha iyi çalışılmış üyelerinden bazıları verilmiştir:

PDZ Proteinleri okudu
Erbin KAVRAMA Htra1 Htra2
Htra3 PSD-95 SAP97 KART10
KART11 KART14 PTP-BL

Aşağıdaki tablo, insanlarda bilinen tüm PDZ proteinlerini içerir (alfabetik):

İnsanlarda PDZ Proteinleri
AAG12 AHNAK AHNAK2 AIP1 ALP APBA1 APBA2 APBA3 ARHGAP21 ARHGAP23 ARHGEF11 ARHGEF12 KART10 KART11 KART14
Fıçı CLP-36 CNKSR2 CNKSR3 CRTAM DFNB31 DLG1 DLG2 DLG3 DLG4 DLG5 DVL1 DVL1L1 DVL2 DVL3
ERBB2IP FRMPD1 FRMPD2 FRMPD2L1 FRMPD3 FRMPD4 GIPC1 GIPC2 GIPC3 GOPC KAVRAMAK GRIP1 GRIP2 HTRA1 HTRA2
HTRA3 HTRA4 IL16 INADL KIAA1849 LDB3 LIMK1 LIMK2 LIN7A LIN7B LIN7C LMO7 LNX1 LNX2 LRRC7
MAGI1 MAGI2 MAGI3 MAGIX MAST1 MAST2 MAST3 MAST4 MCSP MLLT4 MPDZ MPP1 MPP2 MPP3 MPP4
MPP5 MPP6 MPP7 MYO18A NHERF1 NOS1 PARD3 PARD6A PARD6B PARD6G PDLIM1 PDLIM2 PDLIM3 PDLIM4 PDLIM5
PDLIM7 PDZD11 PDZD2 PDZD3 PDZD4 PDZD5A PDZD7 PDZD8 PDZK1 PDZRN3 PDZRN4 SEÇİM1 PPP1R9A PPP1R9B PREX1
PRX PSCDBP PTPN13 PTPN3 PTPN4 RAPGEF2 RGS12 RGS3 RHPN1 RIL RIMS1 RIMS2 SCN5A YAZILI SDCBP
SDCBP2 ŞANK1 ŞANK2 ŞANK3 SHROOM2 SHROOM3 SHROOM4 SIPA1 SIPA1L1 SIPA1L2 SIPA1L3 SLC9A3R1 SLC9A3R2 SNTA1 SNTB1
SNTB2 SNTG1 SNTG2 SNX27 SPAL2 STXBP4 SYNJ2BP SYNPO2 SYNPO2L VERGİ1BP3 TIAM1 TIAM2 TJP1 TJP2 TJP3
TRPC4 TRPC5 USH1C WHRN

Şu anda PDZ alanlarını içeren bilinen bir virüs var:

virüsler
Vergi1

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar