PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri - PD-1 and PD-L1 inhibitors

PD-L1 pozitif akciğer adenokarsinomunu gösteren mikrograf . Pozitif immün boyama , tedaviye yanıtı tahmin edebilir.

PD-1 inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörleri , hücrelerin yüzeyinde bulunan PD-1 ve PDL1 immün kontrol noktası proteinlerinin aktivitesini bloke eden bir grup kontrol noktası inhibitörü antikanser ilacıdır . Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanser türleri için ön sıra tedavi olarak ortaya çıkmaktadır.

PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, programlanmış ölüm-ligandı 1'in ( PD-L1 ) reseptörü, programlanmış hücre ölüm proteini 1 ( PD-1 ) ile ilişkisini inhibe etmek üzere hareket eder . Bu hücre yüzeyi proteinlerinin etkileşimi, bağışıklık sisteminin baskılanmasında rol oynar ve seyirci konakçı hücrelerin öldürülmesini sınırlamak ve otoimmün hastalığı önlemek için enfeksiyondan sonra meydana gelir . Bu bağışıklık kontrol noktası hamilelikte, doku allogreftlerini takiben ve farklı kanser türlerinde de aktiftir .

Onaylı PD-1/PD-L1 inhibitörleri
İsim Hedef Onaylandı
Nivolumab PD-1 2014
pembrolizumab PD-1 2014
Atezolizumab PD-L1 2016
Avelumab PD-L1 2017
Durvalumab PD-L1 2017
Cemiplimab PD-1 2018
Dostarlimab PD-1 2021

Tarih

PD-1 ve PD-L1'i kanser tedavisi için bloke etme kavramı ilk olarak 2001 yılında yayınlandı. İlaç şirketleri bu molekülleri bloke etmek için ilaçlar geliştirmeye başladı ve nivolumabı değerlendiren ilk klinik deneme 2006 yılında başlatıldı . 2017 itibariyle, 20.000'den fazla hastada PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerini içeren 500'den fazla klinik çalışma yapılmıştır. 2017 yılının sonunda, PD-1/PD-L1 inhibitörleri dokuz kanser türünün tedavisi için onaylandı.

kanser immünoterapisi

Kanser hastalığı durumunda, tümör hücreleri üzerindeki PD-L1'in bir T-hücresi üzerindeki PD-1 ile etkileşimi , bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırmasını önlemek için T-hücresi fonksiyon sinyallerini azaltır. PD-L1'in PD-1 reseptörü ile etkileşimini bloke eden bir inhibitörün kullanılması, kanserin bu şekilde bağışıklık sisteminden kaçmasını önleyebilir. Çeşitli PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, diğer kanser türlerinin yanı sıra ilerlemiş melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, mesane kanseri ve Hodgkin lenfomada kullanım için klinikte denenmektedir.

Bu immün kontrol noktası inhibitörleri ile immünoterapi, daha geniş bir tümör tipi aralığında daha fazla sayıda hastada tümörleri küçültüyor gibi görünmektedir ve diğer immünoterapilerden daha düşük toksisite seviyeleri ile ilişkilidir ve kalıcı yanıtlar verir. Ancak de-novo ve kazanılmış direnç halen hastaların büyük bir kısmında görülmektedir. Bu nedenle PD-L1 inhibitörleri, birçok farklı kanser için en umut verici ilaç kategorisi olarak kabul edilir.

Tüm hastalar PD-1/PD-L1 inhibitörlerine yanıt vermez. FDA, bir inhibitöre yanıt olasılığını tahmin etmek için tümör hücreleri tarafından ifade edilen PD-L1 seviyesini ölçmek için birkaç tahlili onayladı. PD-L1 seviyelerinin yanıtı yüksek oranda öngördüğü bulunmuştur. Daha yüksek mutasyon yükü , aynı zamanda, anti-PD-1/PD-L1 ajanlarına verilen yanıtın da habercisidir.

PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri, ipilimumab gibi CTLA4 (sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili protein 4) inhibitörleri ile yakından ilişkilidir . PD-1 ve CTLA-4'ün her ikisi de aktive edilmiş T hücrelerinde eksprese edilir, ancak farklı immün yanıt fazlarında.

Mevcut klinik çalışmalar bloke immünoterapi ilaçlar ile kombinasyon halinde anti-PD-1 ve PD-L1 ilaçlar değerlendiren LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 ve ICOS .

terapötikler

PD-1

Pembrolizumab (eski adıyla MK-3475 veya lambrolizumab, Keytruda), Merck tarafından geliştirildive ilkolarak 2014 yılında melanom tedavisi için Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylandı. Daha sonra metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom için onaylandı. 2017 yılında, tümörün bölgesinden ziyade tümörün genetik mutasyonlarına dayalı olarak kullanımı onaylanan ilk immünoterapi ilacı oldu. Tümörlerinde eş anlamlı olmayan mutasyon yükü daha yüksek olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Hem objektif yanıt oranları hem de progresyonsuz sağkalımlarının eş anlamlı olmayan mutasyon yükü düşük olan hastalardan daha yüksek olduğu gösterildi.

Nivolumab (Opdivo), Bristol-Myers Squibb tarafından geliştirildive ilk olarak 2014 yılında FDA tarafından melanom tedavisi için onaylandı. Daha sonra skuamöz hücreli akciğer kanseri , renal hücreli karsinom ve Hodgkin lenfoma için onaylandı.

Cemiplimab (Libtayo), Regeneron Pharmaceuticals tarafından geliştirildive ilk olarak 2018 yılında FDA tarafından kutanöz skuamöz hücreli karsinom (CSCC) veya küratif cerrahi veya küratif radyasyon için aday olmayan lokal ileri CSCC tedavisi için onaylandı.

Dostarlimab (Jemperli) – GlaxoSmithKline tarafından geliştirildive ilk olarak 2021 Nisan'ında FDA tarafından uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) tekrarlayan veya ilerlemiş endometriyal kanserin tedavisi için onaylandı. 17 Ağustos 2021'de FDA, tedavi için hızlandırılmış onay verdi. uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) tekrarlayan veya ileri katı tümörler.

Deneysel

Şu anda, birçok PD-1 inhibitörü geliştirme aşamasındadır:

  • JTX-4014 by Jounce Therapeutics 2020 itibariyle Faz I denemesine girdi
  • Spartalizumab (PDR001), Novartis tarafından hem katı tümörleri hem de lenfomaları tedavi etmek için geliştirilen ve 2018 itibariyle Faz III denemelerine giren bir PD-1 inhibitörüdür .
  • Camrelizumab (SHR1210), Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. tarafından tanıtılan bir anti-PD-1 monoklonal antikordur ve kısa süre önce nükseden veya refrakter klasik Hodgkin lenfoma tedavisi için Çin'de şartlı onay almıştır.
  • Sintilimab (IBI308), Innovent ve Eli Lilly tarafından küçük hücreli dışı akciğer kanserli ( NSCLC ) hastalar için geliştirilen bir insan anti-PD-1 antikoru .
  • Tislelizumab (BGB-A317), katı tümörler ve hematolojik kanserlerde temel Faz 3 ve Faz 2 klinik deneylerinde yürütülen hümanize bir IgG4 anti-PD-1 monoklonal antikorudur .
  • Toripalimab (JS 001), klinik araştırma altında PD-1'e karşı insanlaştırılmış bir IgG4 monoklonal antikorudur.
  • INCMGA00012 (MGA012), Incyte ve MacroGenics tarafından geliştirilen hümanize bir IgG4 monoklonal antikordur .
  • AMP-224, AstraZeneca / MedImmune ve GlaxoSmithKline tarafından
  • AstraZeneca tarafından AMP-514 (MEDI0680)

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq),Roche Genentech tarafından geliştirilentamamen hümanize bir IgG1 (immünoglobulin 1) antikorudur. 2016 yılında FDA, ürotelyal karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseriiçin atezolizumab'ı onayladı.

Avelumab (Bavencio), Merck Serono ve Pfizer tarafından geliştirilen tamamen insan IgG1 antikorudur. Avelumab, metastatik merkel hücreli karsinomun tedavisi için FDA onaylıdır. Mide kanseri için faz III klinik denemelerinde başarısız oldu.

Durvalumab (Imfinzi), AstraZeneca tarafından geliştirilen tamamen insan IgG1 antikorudur. Durvalumab,kemoradyasyon sonrası ürotelyal karsinom ve rezeke edilemeyen küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisi için FDA onaylıdır.

Deneysel

En az iki PD-L1 inhibitörü, geliştirmenin deneysel aşamasındadır.

  • KN035 , şu anda ABD, Çin ve Japonya'da klinik değerlendirmeler altında olan deri altı formülasyonlu tek PD-L1 antikorudur.
  • Checkpoint Therapeutics'ten CK-301 , Dana Farber tarafından geliştirilen bir PD-L1 inhibitörüdür ve şu anda NSCLC için Faz 3 denemelerindedir.
  • AUNP12 , Aurigene ve Laboratoires Pierre Fabre tarafından geliştirilen ve umut verici in vitro sonuçların ardından klinik deneyde değerlendirilen ilk peptik PD-1/PD-L1 inhibitörü olarak 29- mer'lik bir peptittir .
  • Aurigene/Curis tarafından PD-L1 ve VISTA antagonisti olarak keşfedilen CA-170, in vitro olarak güçlü bir küçük molekül inhibitörü olarak suçlandı . Bu nedenle, bileşik şu anda mezotelyoma hastaları üzerinde faz I klinik deney aşamasındadır .
  • BMS-986189 , Bristol-Myers Squibb tarafından keşfedilen ve farmakokinetiği , güvenliği ve tolere edilebilirliği şu anda sağlıklı denekler üzerinde çalışılan bir makrosiklik peptittir .

Yan etkiler

Grup olarak immünoterapilerin hedef dışı etkileri ve ortak toksisiteleri vardır. Bunlardan bazıları interstisyel pnömoni , kolit , hepatit, tiroidit, cilt reaksiyonları, düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, beyin veya omurilik iltihabı, miyozit dahil nöromüsküler advers olaylar , Guillain-Barré sendromu , myastenia gravis ; miyokardit ve kalp yetmezliği, akut adrenal yetmezlik ve nefrit . Böbrekle ilgili en yaygın değişiklikler akut interstisyel nefrittir, bunu glomerüler hastalıklar ve ardından tübüler hasar izler. Bu olumsuz etkilerin ayrıntılı mekanizması tam olarak açıklanmamıştır; bununla birlikte, bilinen otoimmün hastalıklardan açıkça farklıdırlar. İmmün aracılı advers reaksiyonlar genellikle T hücrelerinin genel düzensizliğine veya otoantikorların gelişimine atfedilir, ancak okült viral enfeksiyonlara karşı bellek T hücresi yanıtları, kombine PD-1/CTLA-4 blokajını takiben ilerlemiş melanomlu bazı hastalarda da rol oynayabilir.

Standart kemoterapötik ajanlarla karşılaştırıldığında , PD-1/PD-L1 inhibitörleri yorgunluk, duyusal nöropati , diyare, kemik iliği baskılanması, iştah kaybı, mide bulantısı ve kabızlık insidansında daha düşük rapor edilmiştir .

Ayrıca bakınız

Referanslar