Ouabain - Ouabain

Ouabain
Ouabain.svg
Klinik veriler
Ticari isimler strodival
AHFS / Drugs.com Uluslararası İlaç İsimleri
ATC kodu
tanımlayıcılar
  • 1β,3β,5β,11α,14,19-Heksahidroksikart-20(22)-enolid 3-(6-deoxy-α-L-mannopiranosid)
    VEYA
    4-[(1 R ,3 S ,5 S ,8 R , 9 S , 10 R , 11 R , 13 R , 14 S , 17 R ) -1,5,11,14-tetrahidroksi-10-
    (hidroksimetil) -13-metil-3 - ((2 R , 3 R , 4 R ' , 5 R , 6 S ) -3,4,5-trihidroksi-6-dimetiltetrahidro-2 , H -
    piran-2-iloksi) hexadecahydro-1 H -siklopenta [ a ] penantren-17-il] furan-2 (5 H )-bir
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.010.128 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 29 H 44 O 12
Molar kütle 584.659  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=C\1OC/C(=C/1)[C@H]2CC[C@@]6(O)[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@H ]4[C@H]6CC[C@]5(O)C[C@@H](0[C@H]3O[C@H]([C@H](O)[C@@ H](O)[C@H]3O)C)C[C@H](O)[C@]45CO
  • InChI=1S/C29H44O12/c1-13-22(34)23(35)24(36)25(40-13)41-15-8-19(32)28(12-30)21-17(3- 5-27(28,37)9-15)29(38)6-4-16(14-7-20(33)39-11-14)26(29,2)10-18(21)31/ h7,13,15-19,21-25,30-32,34-38H,3-6,8-12H2,1-2H3/t13-,15-,16+,17+,18+,19+, 21+,22-,23+,24+,25-,26+,27-,28+,29-/m0/s1 KontrolY
  • Anahtar:LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)
k-Strophantin

Ouabain / ağırlık ɑː b ɑː ɪ N / veya / w ɑː b eɪ n , w æ - / (dan Somalili waabaayo yoluyla "zehir ok" Fransız ouabaïo olarak da bilinir) g-strofantin , bir bitki toksik madde türetilen Doğu Afrika'da hem avcılık hem de savaş için geleneksel olarak ok zehri olarak kullanılıyordu . Ouabain bir kardiyak glikozittir ve daha düşük dozlarda hipotansiyon ve bazı aritmileri tedavi etmek için tıbbi olarak kullanılabilir. Sodyum-potasyum iyon pompası olarak da bilinen Na/K-ATPase'yi inhibe ederek etki eder . Bununla birlikte, amino asit ikameleri yoluyla Na+/K+-ATPase'nin alfa alt birimine adaptasyonlar , bazı türlerde, yani bazı otobur böcek türlerinde, toksin direnci ile sonuçlanan gözlemlenmiştir.

ABD Acil Durum Planlaması ve Topluluk Bilgi Edinme Hakkı Yasası'nın (42 USC 11002) 302. Bölümünde tanımlandığı gibi Amerika Birleşik Devletleri'nde son derece tehlikeli bir madde olarak sınıflandırılır ve üreten, depolayan, veya önemli miktarlarda kullanın.

Kaynaklar

Ouabain , her ikisi de doğu Afrika'ya özgü olan Acokanthera schimperi ve Strophanthus gratus bitkilerinin köklerinde, gövdelerinde, yapraklarında ve tohumlarında bulunabilir .

Acokanthera schimperi bitkisi.
Strophanthus ücretsiz bitki.

Hareket mekanizması

Ouabain, Na + /K + –ATPase sodyum-potasyum iyon pompasını inhibe ederek etki eden bir kardiyak glikozittir (ancak seçici değildir). Ouabain bu enzime bağlandığında, enzim işlevini durdurur ve hücre içi sodyum artışına yol açar. Hücre içi sodyumdaki bu artış, bir kalsiyum iyonunu hücreden ve üç sodyum iyonunu hücreye konsantrasyon gradyanlarından aşağı pompalayan sodyum-kalsiyum değiştiricinin (NCX) aktivitesini azaltır . Bu nedenle, Na/K-ATPase inhibe edildiğinde meydana gelen hücreye sodyum konsantrasyon gradyanındaki azalma, NCX'in işlev yeteneğini azaltır. Bu da hücre içi kalsiyumu yükseltir. Bu, daha yüksek kardiyak kontraktiliteye ve kardiyak vagal tonunun artmasına neden olur . Ouabainin neden olduğu iyonik gradyanlardaki değişiklik, hücrenin membran voltajını da etkileyebilir ve kardiyak aritmilere neden olabilir.

Belirtiler

Aşırı dozda bir ouabain, aşağıdaki semptomların varlığı ile tespit edilebilir: boyun ve göğüs kaslarının hızlı seğirmesi, solunum sıkıntısı, artmış ve düzensiz kalp atışı, kan basıncında artış, kasılmalar, hırıltı, tıkırtı ve nefes nefese tıngırtı. Ölüm, kalp durmasından kaynaklanır.

Toksikoloji

Ouabain, bir ile oldukça toksik bir bileşik olan LD 50 kemirgenlere, oral yoldan uygulandığında 5 mg / kg arasında. Bununla birlikte, ouabainin düşük bir biyoyararlanımı vardır ve oral dozun çoğu yok edildiğinden sindirim sisteminden zayıf bir şekilde emilir. İntravenöz uygulama daha uygun konsantrasyonları ile sonuçlanır ve LD azalttığı gösterilmiştir 50 , aynı zamanda, kemirgenlerde, mg / kg 2.2. İntravenöz uygulamadan sonra, insanlarda maksimum etki 1.5 saat süren etkinin başlangıcı 2-10 dakika içinde gerçekleşir.

Ouabain, büyük ölçüde değişmeden renal atılımla atılır.

biyolojik etkiler

endojen uabain

1991 yılında, ouabain'den ayırt edilemeyen spesifik bir yüksek afiniteli sodyum pompası inhibitörü ilk olarak insan dolaşımında keşfedildi ve uzun süreli kan basıncının potansiyel aracılarından biri ve tuz ve hacim yüklemesini takiben artan tuz atılımının potansiyel aracılarından biri olarak önerildi. Bu ajan, digitalise benzer şekilde hareket eden sodyum pompasının bir inhibitörüydü . Bir dizi analitik teknik, dolaşan bu molekülün ouabain olduğu ve insanların onu endojen bir hormon olarak ürettiği sonucuna yol açtı. Bilim camiasının büyük bir kısmı bu inhibitörün endojen ouabain olduğu ve adrenal bezde sentezlendiğine dair güçlü kanıtlar olduğu konusunda hemfikirdi . Analitik verilerin erken bir spekülatif yorumu, endojen ouabainin 11 epimeri, yani bitki ouabaininin bir izomeri olabileceği önerisine yol açtı . Bununla birlikte, bu olasılık, 11 epimerin sentezi ve ouabainden farklı kromatografik davranışa sahip olduğunun gösterilmesi dahil olmak üzere çeşitli yöntemlerle dışlandı. Kritik olarak, memelilerde ouabainin tanımlanmasına ilişkin birincil gözlemler, başka bir yerde özetlendiği gibi gelişmiş analitik yöntemlerle üç farklı kıtada çeşitli doku kaynakları kullanılarak tekrarlandı ve doğrulandı.

Yaygın analitik doğrulamaya rağmen, bazıları bu endojen maddenin ouabain olup olmadığını sorguladı. Argümanlar titiz analitik verilere daha az dayanıyordu, ancak daha çok immünolojik testlerin ne tamamen spesifik ne de güvenilir olduğu gerçeğine dayanıyordu. Bu nedenle, endojen ouabain için bazı tahlillerin diğer bileşikleri tespit ettiği veya ouabaini hiç tespit edemediği öne sürülmüştür. Ek olarak, ouabainin L-şeker bileşeni olan ramnozun, aksi yönde yayınlanan verilere rağmen vücutta sentezlenemediği öne sürüldü. Endojen ouabainin varlığına karşı bir başka argüman, rostafuroksinin (birinci nesil ouabain reseptör antagonisti) seçilmemiş bir hipertansif hasta popülasyonunda kan basıncı üzerindeki etkisinin olmamasıydı .

Tıbbi kullanımlar

Ouabain artık ABD, Fransa ve Almanya'da kullanım için onaylanmamasına rağmen, intravenöz ouabain kalp yetmezliği tedavisinde uzun bir geçmişe sahiptir ve bazıları zayıf ve zayıf olmasına rağmen anjina pektoris ve miyokard enfarktüsünde intravenöz ve oral kullanımını savunmaya devam etmektedir. değişken emilim Bu iki endikasyonun profilaksisi ve tedavisi ile ilgili olarak ouabainin olumlu özellikleri çeşitli çalışmalarla belgelenmiştir.

ouabain hayvan kullanımı

Afrika tepeli faresi, yan tüylerine toksinler bulaştırıyor

Güney tepeli sıçan ( Lophiomys imhausi ) kanadında bez cilt bir alanı kapsayan kılların geniş, beyaz kenarlı şerit vardır. Hayvan tehdit edildiğinde veya uyarıldığında, sırtındaki yele dikleşir ve bu yan şerit, salgı bezi alanını açığa çıkarır. Bu yan bölgedeki kıllar son derece uzmanlaşmıştır; uçlarında sıradan kıllar gibidirler, ancak bunun dışında süngerimsi, lifli ve emicidirler. Farenin , ouabain içeren Zehirli ok ağacının ( Acokanthera schimperi ) köklerini ve kabuğunu kasıtlı olarak çiğnediği bilinmektedir . Sıçan ağacı çiğnedikten sonra, zehri yutmak yerine, ortaya çıkan çiğnemeyi, zehirli karışımı emmek üzere uyarlanmış özel yan kıllarına püskürtür. Böylece onu ısırmaya çalışan yırtıcıları hasta eden ve hatta öldüren bir savunma mekanizması oluşturur.

sentez

Ouabainin toplam sentezi, 2008 yılında Kanada'daki Deslongchamps laboratuvarı tarafından gerçekleştirilmiştir. Bir polianyonik siklizasyonun (çift Michael ilavesinin ardından aldol kondenzasyonu ) istenen işlevselliğe sahip bir tetrasiklik ara maddeye erişime izin vereceği hipotezi altında sentezlendi . Aşağıdaki şekil, ouabain sentezindeki temel adımları göstermektedir.

Ouabain sentezinde önemli adımlar.

Sentezlerinde, Zhang ve ark. Deslongchamps laboratuvarından, sikloheksenon A'yı Nazarov ikamesi B ile bir çift Michael ilavesi ile üç tekerlekli bisiklet C'yi üretmek için yoğunlaştırdı . Belirtilen konumda, C, aldehide indirgendi ve alkol grubu, aldol oluşturmak üzere p-metoksibenzil eter (PMB) ile korundu. D'yi üretmek için öncü gerekliydi. Birkaç adımdan sonra ara ürün E üretildi. E, ouabain üretmek için gereken tüm gerekli işlevsellikleri ve stereokimyayı içeriyordu. E'nin yapısı, ouabainin bozunma ürünü ile karşılaştırılarak doğrulandı. Rodyum tarafından katalize edilen E'nin metilasyonu, F'yi üretti. F'nin ikincil hidroksi grubunun dehidroksilasyonu ve seçici oksidasyonu, G'yi üretti. G, trifenil fosforaniliden keten ile reaksiyona girdi ve G'deki ester bağları, ouabainin bir öncüsü olan ouabagenin üretmek üzere hidrolize edildi. Glikosilasyon ile ouabagenin ait Ramnozun uabene üretti.

Tarih

Afrika

Acokanthera bitkilerinden elde edilen zehirlerin , Theophrastus'un Etiyopyalıların oklarına bulaştıracağı zehirli bir madde bildirdiği MÖ 3. yüzyıla kadar Afrika'da kullanıldığı bilinmektedir . Bu bitki türünden elde edilen zehirler, Doğu Afrika'da, tipik olarak avcılık ve savaş için ok zehirleri olarak kullanıldı . Özellikle Acokanthera schimperi Kenyalılar, Tanzanyalılar, Ruandalılar, Etiyopyalılar ve Somalililerin ok zehiri olarak kullanacağı çok büyük miktarda ouabain sergiler.

Zehir bitkinin dallarından ve yapraklarından ateşte kaynatılarak elde edildi. Oklar daha sonra oluşan konsantre siyah katran benzeri meyve suyuna daldırılırdı. Çoğu zaman, zehirin avcının isteklerine göre çalışmasını sağlamak için bazı sihirli katkı maddeleri de ouabain özü ile karıştırıldı. Kenya'da Giriama ve Langulu zehir üreticileri, avlarının takibini kolaylaştırmak için zehir karışımına bir fil faresi eklerdi. Bir fil faresinin her zaman dümdüz ilerlediğini veya doğrudan bir yol izlediğini gözlemlemişler ve bu özelliklerin zehre aktarılacağını düşünmüşlerdir. Bu kır faresi ile yapılan zehirli bir ok, avlanan hayvanın kır faresi gibi davranmasına ve düz bir yolda koşmasına neden olduğu düşünülüyordu. Ruanda'da, zehirli ok yapımcıları olarak da bilinen Nyambo kabilesinin üyeleri, Aconkathera bitkilerini altında bulunan ölü böcek sayısına göre hasat eder - bir çalının altında daha fazla ölü böcek, daha yüksek bir zehir potansiyeline işaret eder.

Ouabain öncelikle avcılık için bir ok zehiri olarak kullanılmasına rağmen, savaş sırasında da kullanılmıştır. Bunun bir örneği, 1505'te Mombasa'ya saldıran Portekizlilere karşı bir savaş sırasında meydana geldi. Portekiz kayıtları, zehirli oklardan çok acı çektiklerini gösteriyor.

Avrupa

Avrupa'nın emperyal genişlemesi ve Afrika'ya yönelik keşifleri , on dokuzuncu yüzyılın sonlarına doğru Avrupa ilaç endüstrisinin yükselişiyle çakıştı . İngiliz birlikleri, çeşitli Strophanthus türlerinin özleri ile zehirlenen okların hedefiydi . Bu bitkilerin ölümcül özelliklerine aşinaydılar ve örnekleri Avrupa'ya geri getirdiler. Bu süre zarfında, bitkiye ilgi arttı. Ouabainin bir kalp zehiri olduğu biliniyordu, ancak potansiyel tıbbi kullanımları hakkında bazı spekülasyonlar vardı.

1882'de, ouabain ilk olarak Fransız kimyager Léon-Albert Arnaud tarafından bitkiden amorf bir madde olarak izole edildi ve bunu bir glikozit olarak tanımladı . Ouabain, belirli kalp rahatsızlıkları için olası bir tedavi olarak görülüyordu.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

  • TANZ RD (1964). "Rezerpin ve Dikloroizoproterenol ile Tedavi Edilen Kardiyak Kası Üzerinde Ouabain Eylemi". J Pharmacol Exp Ther . 144 (2): 205–13. PMID  14183432 .


  1. ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safa; Wagschal, Vera; Agrawal, Anurag A. (2012-08-07). "Na, K-ATPase'deki ikameler yoluyla toksik kardenolidlere böcek adaptasyonunda topluluk çapında yakınsak evrim" . Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 109 (32): 13040–13045. doi : 10.1073/pnas.12021111109 . ISSN  0027-8424 . PMC  3420205 . PMID  22826239 .