Osteopetroz - Osteopetrosis

Erişkin başlangıçlı osteopetroz (Albers-Schönberg Hastalığı)
X-ışını ve pelvis osteopetroz olan bir hastanın, yetişkin başlangıçlı formu (Albers-Schönberg hastalığı). Yoğun görünüme dikkat edin
uzmanlık	tıbbi genetik

Osteopetrozis anlamıyla da bilinen "taş kemik", mermer kemik hastalığı veya Albers-Schönberg hastalığı, son derece nadirdir kalıtsal bozukluk sayede kemikler haline sertleşerek yoğun gibi daha yaygın koşullarda aksine, osteoporoz kemik az yoğun hale geldiği, ve daha kırılgan veya kemiklerin yumuşadığı osteomalazi . Osteopetroz, kemiklerin erimesine ve kırılmasına neden olabilir.

Osteosklerozun kalıtsal nedenlerinden biridir . Osteosklerozan displazilerin prototipi olarak kabul edilir. Hastalığın nedeninin, hatalı çalışan osteoklastlar ve kemiği rezorbe edememeleri olduğu anlaşılmaktadır . İnsan osteopetrozu, farklı moleküler lezyonları ve bir dizi klinik özelliği kapsayan heterojen bir hastalık olmasına rağmen , tüm formlar osteoklastta tek bir patojenik bağı paylaşır. Gerçekleşen mutasyonların kesin moleküler kusurları veya yeri bilinmemektedir. Osteopetroz ilk olarak 1903 yılında Alman radyolog Albers-Schönberg tarafından tanımlanmıştır .

Belirti ve bulgular

Osteopetrozu olan 17 yaşında bir erkek: Tipik kraniyal deformite ve torasik skolyoz

Bu aşırı kemik oluşumuna rağmen, osteopetrozlu insanlar normalden daha kırılgan kemiklere sahip olma eğilimindedir. Hafif osteopetroz semptomlara neden olmayabilir ve hiçbir problem göstermeyebilir.

Kalsiyum, fosfat, hormonlar ve D vitamini metabolizması.

Bununla birlikte, ciddi formlar aşağıdakilere neden olabilir:

• Bodur büyüme , deformite ve artan kırık olasılığı
• Hastalar, kemik iliği daralmasına ve ekstramedüller hematopoezise yol açan kemik genişlemesi nedeniyle anemi, tekrarlayan enfeksiyonlar ve hepatosplenomegali yaşarlar.
• Ekstra kemik tarafından sinirlere uygulanan artan basınç nedeniyle körlük , yüz felci ve sağırlıkla da sonuçlanabilir.
• Anormal kortikal kemik morfolojisi
• Omur gövdelerinin anormal şekli
• Sıcaklık regülasyonunun anormalliği
• Kaburgaların anormalliği
• Vertebral epifiz morfolojisinin anormalliği
• Kemik ağrısı
• Kranial sinir felci
• kraniyosinostoz
• İşitme bozukluğu
• hipokalsemi

Malign infantil osteopetroz

Malign infantil osteopetroz veya infantil malign osteopetroz (IMO) olarak da bilinen otozomal resesif osteopetroz (ARO), medüller kısmın temel tutulumu ile birlikte kemiklerin genel yoğunluğunun farklı bir radyografik paterni ile karakterize nadir bir iskelet displazisidir. İnfantil osteopetroz tipik olarak bebeklik döneminde kendini gösterir. Teşhis esas olarak klinik ve radyografik değerlendirmeye dayanır ve uygun olduğunda gen analizi ile doğrulanır. Medüller kanal obliterasyonu ve kemik genişlemesi sonucunda, ciddi pansitopeni , kraniyal sinir sıkışması ve patolojik kırıklar gelişebilir. Prognoz tedavi edilmediğinde zayıftır. Klasik radyografik özellikler, omurgada, pelviste ve proksimal femurda, üst ekstremitelerde ve elin kısa tübüler kemiklerinde endokemik veya "kemik içinde kemik" görünümünü içerir. Ek olarak, trabeküler kemiğin anormal radyografik görünümü ve değişen radyolüsent metafiz bantları ile distal femurun normal diyafiz metafizik modellemesinin olmaması ile karakterize edilen Erlenmeyer şişesi deformitesi tip 2 vardır.

İnfantil osteopetrozun kesin ve erken teşhisi, komplikasyonların yönetimi, genetik danışmanlık ve uygun tedavinin, yani önemli bir infantil osteopetroz yüzdesi için tatmin edici bir tedavi yöntemi sunan hematopoietik kök hücre naklinin (HSCT) zamanında kurulması için önemlidir . İnfantil osteopetrozda HSCT sonrası radyografik kemik lezyonlarının iyileşmesi, tedavinin başarısının önemli bir göstergesi olarak öne sürülmüştür. Sınırlı çalışma katılımcısı olan birkaç yayın, HSCT'yi takiben iskelet radyografik patolojisinin çözümünü göstermiştir.

Yetişkin osteopetrozu

Otozomal dominant osteopetroz (ADO), Albers-Schonberg hastalığı olarak da bilinir . Çoğu kişi bu bozukluğa sahip olduklarını bilmiyor çünkü çoğu kişi herhangi bir semptom göstermez. Bununla birlikte, semptom gösterenlerde tipik olarak omurga eğriliği ( skolyoz ) ve çoklu kemik kırığı olacaktır. Radyografik, biyokimyasal ve klinik özelliklere dayalı olarak iki tip yetişkin osteopetrozu vardır.

Birçok hastada kemik ağrıları olacaktır. Kusurlar çok yaygındır ve kraniyal sinir sıkışması , osteoartrit ve karpal tünel sendromundan kaynaklanan nöropatileri içerir . Hastaların yaklaşık %40'ı kemiklerinde tekrarlayan kırıklar yaşayacaktır. Hastaların% 10 olacaktır osteomiyeliti ait çene .

nedenler

Çeşitli osteopetroz türleri, en az on genden birindeki genetik değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır. Bir ebeveynin hamilelikten önce, hamilelik sırasında veya sonrasında bir çocukta osteopetroza neden olacak hiçbir şey yapabileceği bir şey yoktur.

Osteopetroz ile ilişkili genler, eski kemik yeni kemikle değiştirilirken (kemiğin yeniden şekillenmesi) kemik dokusunu parçalayan hücreler olan osteoklastların gelişiminde ve/veya işlevinde rol oynar. Bu süreç, kemikleri güçlü ve sağlıklı tutmak için gereklidir. Bu genlerdeki mutasyonlar, anormal osteoklastlara veya çok az osteoklastlara neden olabilir . Bu olursa, yeni kemik oluştuğu için eski kemik parçalanamaz, bu nedenle kemikler çok yoğun ve kırılmaya eğilimli hale gelir.

• CLCN7 genindeki mutasyonlar çoğu otozomal dominant osteopetroz vakasına, otozomal resesif osteopetroz vakalarının %10-15'ine (en şiddetli form) ve bilinen tüm orta otozomal osteopetroz vakalarına neden olur.
• TCIRG1 genindeki mutasyonlar , otozomal resesif osteopetroz vakalarının yaklaşık %50'sine neden olur .
• IKBKG genindeki mutasyonlar, X'e bağlı osteopetroza neden olur .
• Diğer genlerdeki mutasyonlar, osteopetrozun daha az yaygın nedenleridir.
• Etkilenen insanların yaklaşık yüzde 30'unda neden bilinmiyor.

Normalde kemik büyümesi, osteoblastlar (kemik dokusu oluşturan hücreler) ve osteoklastlar (kemik dokusunu yok eden hücreler) arasındaki bir dengedir. Osteopetroz hastaları osteoklast eksikliğine sahiptir, yani çok az kemik emilir, bu da çok fazla kemik oluşmasına neden olur.

gen varyasyonu

mekanizmalar

Normal kemik büyümesi, osteoblastlar tarafından kemik oluşumu ve osteoklastlar tarafından kemik rezorpsiyonu (kemik matrisinin parçalanması) arasındaki denge ile sağlanır . Osteopetrozda osteoklastların sayısı azalabilir, normal olabilir veya artabilir. En önemlisi, osteoklast disfonksiyonu bu hastalığın patogenezine aracılık eder.

Osteopetroza, örneğin CA2 geni tarafından kodlanan karbonik anhidraz enziminin eksikliği nedeniyle osteoklast rezorpsiyon çukurunun asitlenmesine müdahale eden altta yatan mutasyonlar neden olur . Proton üretimi için osteoklastlar tarafından karbonik anhidraz gereklidir. Kalsiyum hidroksiapatiti kemik matrisinden ayırmak için asidik bir ortama ihtiyaç duyulduğundan, bu enzim olmadan hidrojen iyonu pompalaması engellenir ve osteoklastlar tarafından kemik rezorpsiyonu kusurludur . Kemik oluşumu devam ederken kemik rezorpsiyonu başarısız olduğundan aşırı kemik oluşur.

En az dokuz gendeki mutasyonlar, çeşitli osteopetroz türlerine neden olur. CLCN7 genindeki mutasyonlar , otozomal dominant osteopetroz vakalarının yaklaşık yüzde 75'inden , otozomal resesif osteopetroz vakalarının yüzde 10 ila 15'inden ve bilinen tüm orta otozomal osteopetroz vakalarından sorumludur. TCIRG1 gen mutasyonları, otozomal resesif osteopetroz vakalarının yaklaşık yüzde 50'sine neden olur. Diğer genlerdeki mutasyonlar, bozukluğun otozomal dominant ve otozomal resesif formlarının daha az yaygın nedenleridir. X-bağlantılı osteopetroz tipi, OL-EDA-ID, mutasyon sonuçları IKBKG geni. Tüm osteopetroz vakalarının yaklaşık yüzde 30'unda durumun nedeni bilinmemektedir.

Osteopetroz ile ilişkili genler, osteoklast adı verilen özel hücrelerin oluşumunda, gelişiminde ve işlevinde yer alır . Bu hücreler, eski kemiğin çıkarıldığı ve yerine yeni kemiğin oluşturulduğu normal bir süreç olan kemiğin yeniden şekillenmesi sırasında kemik dokusunu parçalar. Kemikler sürekli olarak yeniden şekillendirilir ve kemiklerin güçlü ve sağlıklı kalmasını sağlamak için süreç dikkatle kontrol edilir.

Osteopetroz ile ilişkili genlerin herhangi birinde meydana gelen mutasyonlar, anormal veya eksik osteoklastlara yol açar . Fonksiyonel osteoklastlar olmadan, yeni kemik oluşurken eski kemik parçalanmaz. Sonuç olarak, iskelet boyunca kemikler alışılmadık derecede yoğun hale gelir. Kemikler ayrıca yapısal olarak anormaldir ve kırılmaya eğilimlidir. Kemik yeniden şekillenmesiyle ilgili bu problemler, osteopetrozun tüm ana özelliklerinin altında yatmaktadır.

Protein TNFSF 11(RANKL)

Teşhis

Osteopetrozun ayırıcı tanısı, osteoskleroza neden olan diğer bozuklukları içerir . Klinik ve radyolojik olarak farklı tezahürleri olan çok çeşitli bozukluklar oluştururlar. Ayırıcı tanılar arasında kalıtsal osteosklerozan displaziler vardır; nöropatik infantil osteopetroz, renal tübüler asidoz infantil osteopetroz, immün yetmezliği olan infantil osteopetroz, lökosit yapışma eksikliği sendromuna (LAD-III) ile infantil osteopetroz pyknodysostosis (osteopetroz akro-osteolytica), osteopoikıloz ( Buschke-Ollendorff sendromu ), osteopathia striata kranyal skleroz , mikst sklerozan iskelet displazileri , ilerleyici diyafiz displazisi ( Camurati-Engelmann hastalığı ), SOST ile ilişkili sklerozan iskelet displazileri . Ayrıca, ayırıcı tanı, osteosklerotik metastazı indükleyen, özellikle prostat bezi ve meme karsinomları, Paget kemik hastalığı , miyelofibroz (birincil veya intoksikasyona veya maligniteye sekonder), Erdheim-Chester hastalığı, osteosklerozan tip osteomiyelit gibi osteosklerozu indükleyen edinilmiş durumları içerir . , orak hücre hastalığı , hipervitaminoz D ve hipoparatiroidizm .

Tedavi

Hematopoietik kök hücre transplantasyonu ile tedavi edilen 1. genetik hastalıktı (Osteoklastlar hematopoietik öncüllerden türetilmiştir). Tedavisi yoktur, ancak klinik çalışmalarda kemik iliği nakli ile iyileştirici tedavi araştırılmaktadır. Sağlıklı kemik iliğinin, hastaya osteoklastların gelişeceği hücreler sağlayacağına inanılmaktadır. Çocuklarda komplikasyonlar meydana gelirse, hastalar D vitamini ile tedavi edilebilir . Gama interferonun da etkili olduğu gösterilmiştir ve D vitamini ile ilişkilendirilebilir. Eritropoetin , ilişkili herhangi bir anemiyi tedavi etmek için kullanılmıştır . Kortikosteroidler hem anemiyi hafifletebilir hem de kemik rezorpsiyonunu uyarabilir. Kırıklar ve osteomiyelit her zamanki gibi tedavi edilebilir. Osteopetroz tedavisi, mevcut spesifik semptomlara ve her bir kişinin ciddiyetine bağlıdır. Bu nedenle tedavi seçenekleri bireysel olarak değerlendirilmelidir. Beslenme desteği, büyümeyi iyileştirmek için önemlidir ve aynı zamanda diğer tedavi seçeneklerine yanıt vermeyi de arttırır. Bir kalsiyum eksikliği olan diyet etkilenen bazı insanlar için yararlı olmuştur.

İnfantil form için tedavi gereklidir:

• D vitamini ( kalsitriol ), kemik erimesini uyaran uyku halindeki osteoklastları uyarıyor gibi görünmektedir.
• Gama interferonun uzun vadeli faydaları olabilir. Beyaz kan hücresi fonksiyonunu iyileştirir (daha az enfeksiyona yol açar), kemik hacmini azaltır ve kemik iliği hacmini arttırır.
• Eritropoietin anemi için kullanılabilir ve kortikosteroidler anemi için ve kemik erimesini uyarmak için kullanılabilir.

Kemik iliği nakli (BMT), kemik iliği yetmezliği ile ilişkili bazı ciddi, infantil osteopetroz vakalarını iyileştirir ve bu tip bireyler için en iyi uzun süreli hayatta kalma şansını sunar.

Pediatrik (çocukluk) osteopetrozunda, bazen kırıklar nedeniyle ameliyat gerekir. Yetişkin osteopetrozu tipik olarak tedavi gerektirmez, ancak durumun komplikasyonları müdahale gerektirebilir. Estetik veya fonksiyonel nedenlerle (çoklu kırıklar, deformite ve fonksiyon kaybı gibi) veya ciddi dejeneratif eklem hastalığı için cerrahi gerekebilir .

prognoz

Osteopetrozlu insanlar için uzun vadeli görünüm, her bir kişideki durumun alt tipine ve ciddiyetine bağlıdır. Şiddetli infantil osteopetrozis formları, tedavi edilmeyen çocukların çoğu ilk on yıllarını geride bırakmadığı için yaşam beklentisinin kısalmasıyla ilişkilidir. Kemik iliği nakli , erken başlangıçlı hastalığı olan bazı bebekleri iyileştirmiş gibi görünüyor. Bununla birlikte, transplantasyon sonrası uzun vadeli prognoz bilinmemektedir. Çocuklukta veya ergenlikte başlayanlar için, durumun etkisi spesifik semptomlara bağlıdır (kemiklerin ne kadar kırılgan olduğu ve ne kadar ağrı olduğu dahil). Yetişkin başlangıçlı formlarda yaşam beklentisi normaldir.

yaygınlık

Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl malign infantil osteopetroz tipi ile yaklaşık sekiz ila 40 çocuk doğmaktadır . Her 100.000 ila 500.000 kişiden biri bu osteopetroz formuyla doğar. Danimarka ve Kosta Rika'da daha yüksek oranlar bulunmuştur . Erkekler ve dişiler eşit sayıda etkilenir.

Yetişkin tipi osteopetroz, Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 1.250 kişiyi etkiler. Her 200.000 kişiden biri yetişkin osteopetroz tipinden etkilenir. Brezilya'da daha yüksek oranlar bulunmuştur . Erkekler ve dişiler eşit sayıda etkilenir.

Osteopetroz dünya çapında her 20.000 ila 250.000 bebekten birini etkiler, ancak Çuvaş halkının genetik özelliklerinden dolayı Rusya'nın Çuvaşistan bölgesinde (her 3.500-4.000 yenidoğandan 1'i) bu oran çok daha yüksektir .

Yakın zamanda yapılan araştırma

Son araştırmalar, insan hastalığına çok benzeyen Rankl(-/-) farelere 1 ay boyunca sistematik RANKL uygulamasının kemik fenotipini önemli ölçüde iyileştirdiğini ve kemik iliği, dalak ve timus üzerinde yararlı etkileri olduğunu göstermiştir; büyük yan etkiler, yalnızca fareler açıkça aşırı tedavi edildiğinde ortaya çıkar. Genel olarak, RANKL'ın farmakolojik uygulamasının RANKL eksikliği olan ARO hastaları için uygun tedavi seçeneğini temsil ettiğine dair kanıt sağlar ve bir pilot klinik denemede doğrulanır.

• İnterferon gama-1b, şiddetli, malign osteopetrozu olan hastalarda hastalığın ilerleme süresini geciktirmek için FDA onaylıdır.

Önemli vakalar

• Defne Burch
• Lil Bub

Referanslar

bibliyografya

Dış bağlantılar