onkogen - Oncogene

Bir onkogen aktive olduğunda normal bir hücrenin kanser hücresine nasıl dönüştürüldüğünü gösteren çizim

Bir onkogen bir olan gen neden potansiyeline sahip kanser . Olarak , tümör hücrelerinin, bu genler, genellikle edilir mutasyona uğramış ya da ifade edilen yüksek seviyelerde.

Çoğu normal hücre, kritik işlevler değiştiğinde ve arızalandığında programlanmış hızlı hücre ölümü ( apoptoz ) geçirecektir . Aktive onkogenler, apoptoz için belirlenmiş hücrelerin bunun yerine hayatta kalmasına ve çoğalmasına neden olabilir. Çoğu onkogen, proto-onkogenler olarak başladı: hücre büyümesi ve proliferasyonu veya apoptozun inhibisyonu ile ilgili normal genler. Mutasyon yoluyla, hücresel büyümeyi destekleyen normal genler yukarı regüle edilirse (fonksiyon kazancı mutasyonu), hücreyi kansere yatkın hale getireceklerdir; bu nedenle "onkogenler" olarak adlandırılırlar. Genellikle çoklu onkogenler, mutasyona uğramış apoptotik veya tümör baskılayıcı genlerle birlikte kansere neden olmak için uyum içinde hareket eder. 1970'lerden beri, insan kanserinde düzinelerce onkogen tanımlanmıştır. Birçok kanser ilacı , onkogenler tarafından kodlanan proteinleri hedefler .

Tarih

Onkogenler teorisi, Alman biyolog Theodor Boveri tarafından 1914 yılında yayınlanan Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Malign Tümörlerin Kökeni Hakkında) adlı kitabında, amplifiye olan onkogenlerin (Teilungsfoerdernde Chromosomen) varlığını tahmin etti (im kalıcı Übergewicht) tümör gelişimi sırasında.

Daha sonra, "onkogen" terimi 1969'da Ulusal Kanser Enstitüsü bilim adamları George Todaro ve Robert Huebner tarafından yeniden keşfedildi .

İlk doğrulanmış onkogen 1970 yılında keşfedildi ve SRC (sarkomun kısaltması olduğu için "sarc" olarak telaffuz edildi) olarak adlandırıldı . SRC ilk olarak bir tavuk retrovirüsünde bir onkogen olarak keşfedildi . Berkeley, California Üniversitesi'nden Dr. G. Steve Martin tarafından gerçekleştirilen deneyler , SRC'nin gerçekten de enfeksiyon üzerine onkogen olarak hareket eden virüsün geni olduğunu gösterdi. Birinci nükleotid sekansı ve v-Src edildi dizilenmiştir AP Czernilofsky ve arkadaşları tarafından 1980 yılında.

1976 yılında Dr. Dominique Stéhelin  [ fr ] , San Francisco California Üniversitesi'nden J. Michael Bishop ve Harold E. Varmus , onkogenlerin, insanlar dahil birçok organizmada olduğu gibi aktive proto-onkogenler olduğunu gösterdi. Bishop ve Varmus , retroviral onkogenlerin hücresel kökenini keşfettikleri için 1989'da Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü .

Dr. Robert Weinberg , bir insan mesane kanseri hücre dizisinde tanımlanan ilk insan onkogenini keşfetmesiyle tanınır . Onkogeneze açan mutasyonun moleküler yapısı daha sonra izole edildi ve İspanyol biyokimyacının karakterize edildi Mariano Barbacid ve yayınlanan Nature 1982. Dr. Barbacid içinde sonunda onkogen bir mutasyona olduğunu keşfettikten, araştırmalarını uzanan aşağıdaki aylarca allel arasında HRAS ve aktivasyon mekanizmasını karakterize eder.

Bir onkogen tarafından kodlanan sonuçtaki protein, onkoprotein olarak adlandırılır . Onkogenler, tümörijenik hücre büyümesiyle bağlantılı proteinlerin düzenlenmesinde veya sentezinde önemli bir rol oynar. Bazı onkoproteinler, tümör belirteçleri olarak kabul edilmekte ve kullanılmaktadır.

proto-onkogen

Bir proto-onkogen mutasyonlar ya da artan bir onkogen bağlı olabileceği normal gendir ekspresyonu . Proto-onkogenler , hücre büyümesini ve farklılaşmasını düzenlemeye yardımcı olan proteinleri kodlar . Proto-onkogenler , genellikle protein ürünleri aracılığıyla, sinyal iletiminde ve mitojenik sinyallerin yürütülmesinde yer alır . Aktive edici bir mutasyon elde edildiğinde, bir proto-onkogen, bir tümör indükleyici ajan, bir onkogen haline gelir. Proto-onkogenlerin örnekleri arasında RAS , WNT , MYC , ERK ve TRK bulunur . MYC geni, bir kromozomal translokasyon , MYC geninin yakınında bir güçlendirici sekansı hareket ettirdiğinde başlayan Burkitt lenfomasında rol oynar . MYC geni, yaygın olarak kullanılan transkripsiyon faktörlerini kodlar. Güçlendirici dizi yanlış yerleştirildiğinde, bu transkripsiyon faktörleri çok daha yüksek oranlarda üretilir. Bir onkogenin başka bir örneği, 9 ve 22 kromozomlarından parçaların yer değiştirmesinin neden olduğu Kronik Miyeloid Lösemide görülen bir genetik materyal parçası olan Philadelphia kromozomunda bulunan Bcr-Abl genidir . Bcr-Abl, bir tirozin kinazı kodlar. yapısal olarak aktif, kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açar. (Philadelphia Kromozomu hakkında daha fazla bilgi aşağıdadır)

aktivasyon

Proto-onkogenden onkogene

Proto-onkogen, orijinal fonksiyonunun nispeten küçük bir modifikasyonu ile bir onkogen haline gelebilir. Aktivasyonun üç temel yöntemi vardır:

  1. Bir proto-onkogen içindeki veya düzenleyici bir bölge (örneğin promotör bölge) içindeki bir mutasyon , protein yapısında bir değişikliğe neden olarak
  2. Belirli bir protein miktarında (protein konsantrasyonu) meydana gelen artış,
    • protein ekspresyonunda bir artış (yanlış düzenleme yoluyla)
    • protein (mRNA) stabilitesinin artması, varlığını ve dolayısıyla hücredeki aktivitesini uzatır
    • hücrede protein miktarının artmasıyla sonuçlanan gen duplikasyonu (bir tür kromozom anormalliği )
  3. Bir kromozomal translokasyon (başka bir kromozom anormalliği türü )
    • Oluşabilecek 2 farklı kromozomal translokasyon türü vardır:
    1. bir proto-onkogeni daha yüksek ekspresyona yol açan yeni bir kromozomal bölgeye yerleştiren translokasyon olayları
    2. bir proto-onkogen ve bir 2. gen arasında bir füzyona yol açan translokasyon olayları (bu, kanserli/onkojenik aktiviteyi arttıran bir füzyon proteini oluşturur)
      • yapısal olarak aktif bir hibrit proteinin ifadesi . Bir bölme içinde mutasyon Bu tip kök hücre içinde kemik iliği yetişkin için potansiyel lösemi
      • Philadelphia Kromozomu bu tip translokasyon olayına bir örnektir. Bu kromozom 1960 yılında Peter Nowell ve David Hungerford tarafından keşfedildi ve kromozom 22 ve kromozom 9'dan gelen DNA parçalarının bir birleşimidir. Kromozom 22'nin kırık ucu, kromozom 9'un bir parçası ile birleşen "BCR" genini içerir. " ABL1 " genini içeren . Bu iki kromozom parçası birleştiğinde genler de birleşerek yeni bir gen oluşturur: "BCR-ABL". Bu kaynaşmış gen, yüksek protein tirozin kinaz aktivitesi sergileyen bir proteini kodlar (bu aktivite, proteinin "ABL1" yarısına bağlıdır). Bu proteinin düzensiz ekspresyonu, hücre döngüsünde ve hücre bölünmesinde yer alan ve bir hücrenin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine (hücre kanserli hale gelmesine) neden olabilen diğer proteinleri aktive eder. Sonuç olarak, Philadelphia Kromozomu, Kronik Miyeloid Lösemi (daha önce bahsedildiği gibi) ve ayrıca diğer Lösemi formları ile ilişkilidir.

Onkogenlerin ekspresyonu, gen ekspresyonunu aşağı regüle ederek kontrol eden, 21-25 nükleotid uzunluğundaki küçük RNA'lar olan mikroRNA'lar (miRNA'lar) tarafından düzenlenebilir . Bu tür mikroRNA'lardaki ( oncomir olarak bilinir ) mutasyonlar , onkogenlerin aktivasyonuna yol açabilir. Antisens mesajcı RNA'lar teorik olarak onkogenlerin etkilerini bloke etmek için kullanılabilir.

sınıflandırma

Onkogenleri sınıflandırmak için birkaç sistem vardır, ancak henüz yaygın olarak kabul edilen bir standart yoktur. Bazen hem uzaysal olarak (hücrenin dışından içeriye doğru hareket ederek) hem de kronolojik olarak ("normal" sinyal iletim sürecine paralel olarak) gruplandırılırlar. Yaygın olarak kullanılan birkaç kategori vardır:

Kategori Örnekler kanserler gen fonksiyonları
Büyüme faktörleri veya mitojenler c-Kardeş glioblastomalar , fibrosarkomlar , osteosarkomlar , meme karsinomları ve melanomlar hücre proliferasyonunu indükler.
reseptör tirozin kinazlar epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR), HER2/neu Meme kanseri, gastrointestinal stromal tümörler, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve pankreas kanseri Hücre büyümesi ve farklılaşması için sinyalleri iletir.
sitoplazmik tirozin kinazlar Src ailesi, Syk-ZAP-70 ailesi ve tirozin kinazların BTK ailesi , KML'deki Abl geni - Philadelphia kromozomu kolorektal ve meme kanserleri, melanomlar, yumurtalık kanserleri, mide kanserleri, baş ve boyun kanserleri, pankreas kanseri, akciğer kanseri, beyin kanserleri ve kan kanserleri Hücre proliferasyonu, göçü, farklılaşması ve hayatta kalmasının yanıtlarına ve aktivasyon reseptörlerine aracılık eder.
Sitoplazmik Serin/treonin kinazlar ve bunların düzenleyici alt birimleri Raf kinaz ve sikline bağımlı kinazlar ( aşırı ekspresyon yoluyla ). malign melanom, papiller tiroid kanseri, kolorektal kanser ve yumurtalık kanseri organizma gelişimi, hücre döngüsü düzenlemesi, hücre çoğalması, farklılaşması, hücrelerin hayatta kalması ve apoptoz ile ilgili
Düzenleyici GTPazlar Ras proteini pankreas ve kolon adenokarsinomları, tiroid tümörleri ve miyeloid lösemi hücre proliferasyonuna yol açan önemli bir yolun sinyallenmesinde rol oynar.
Transkripsiyon faktörleri myc geni malign T hücreli lenfomalar ve akut miyeloid lösemiler, meme kanseri, pankreas kanseri, retinoblastom ve küçük hücreli akciğer kanseri Hücre proliferasyonunu indükleyen genlerin transkripsiyonunu düzenler.

Ek onkogenetik düzenleyici özellikler şunları içerir:

  • Büyüme faktörleri, genellikle kendi içlerinde, yakın hücrelerde veya uzak hücrelerde hücre çoğalmasını indüklemek için özelleşmiş veya uzmanlaşmamış hücreler tarafından salgılanır . Bir onkogen, normalde salgılamasa da bir hücrenin büyüme faktörlerini salgılamasına neden olabilir. Böylece kendi kontrolsüz çoğalmasını ( otokrin döngü ) ve muhtemelen tümör oluşumuna yol açan komşu hücrelerin çoğalmasını indükleyecektir . Ayrıca vücudun diğer bölgelerinde büyüme hormonlarının üretimine neden olabilir.
  • Reseptör tirozin kinazlar , onları açmak veya kapatmak için diğer proteinlere fosfat grupları ekler. Reseptör kinazlar, hücrenin yüzeyindeki (hücrenin dışından protein sinyallerini alan ve bunları hücrenin içine ileten) reseptör proteinlerine fosfat grupları ekler. Tirozin kinazlar, hedef proteindeki amino asit tirozine fosfat grupları ekler. Hücre dışından sinyal gelmese bile alıcıyı kalıcı olarak (yapısal olarak) açarak kansere neden olabilirler.
  • Ras, GTP'yi GDP ve fosfata hidrolize eden küçük bir GTPazdır. Ras, büyüme faktörü sinyallemesi (yani, EGF, TGFbeta) tarafından aktive edilir ve büyüme sinyal yollarında ikili bir anahtar (açık/kapalı) olarak görev yapar. Ras'ın akış aşağı efektörleri, sırasıyla hücre çoğalmasına aracılık eden genleri düzenleyen üç mitojenle aktive olan protein kinazı Raf a MAP Kinaz Kinaz Kinaz (MAPKKK), MEK a MAP Kinaz Kinaz (MAPKK) ve ERK a MAP Kinaz'ı (MAPK) içerir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar