Norrie hastalığı - Norrie disease

Norrie hastalığı
uzmanlık	tıbbi genetik

Norrie hastalığı , esas olarak gözleri etkileyen ve neredeyse her zaman körlüğe yol açan nadir bir hastalık ve genetik bozukluktur . X kromozomu üzerinde bulunan Norrin sistin düğüm büyüme faktörü (NDP) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Konjenital oküler semptomlara ek olarak, hastaların çoğu, çoğunlukla yaşamlarının 2. dekatında başlayan ilerleyici bir işitme kaybından muzdariptir ve bazılarında diğer ek özelliklerin yanı sıra öğrenme güçlüğü olabilir.

Norrie hastalığı olan hastalarda , kürenin küçülmesi ve irisin erimesi gibi gözdeki diğer gelişim sorunlarının yanı sıra katarakt , lökokori ( göz bebeklerinin üzerlerine ışık tutulduğunda beyaz görünmesi) gelişebilir . Bunların yaklaşık %30 ila %50'sinde ayrıca gelişimsel gecikme/ öğrenme güçlükleri , psikotik benzeri özellikler, hareketlerin koordinasyonu veya davranışsal anormallikler olacaktır. Çoğu hasta normal işitme ile doğar; bununla birlikte, işitme kaybının başlangıcı erken ergenlik döneminde çok yaygındır. Hastaların yaklaşık %15'inin hastalığın tüm özelliklerini geliştirdiği tahmin edilmektedir.

Nedeniyle X'e bağlı resesif kalıtım paterni, Norrie hastalığı neredeyse tamamen erkekler etkiler. Sadece çok nadir durumlarda, kadınlara Norrie hastalığı teşhisi konmuştur; semptomatik kadın taşıyıcı vakaları bildirilmiştir. Dünya çapında bildirilen vakalarla (Kuzey Amerika, Güney Amerika, Avrupa, Asya ve Avustralasya'daki vakalar dahil) herhangi bir belirli etnik veya ırksal grupla ilişkili olmayan çok nadir bir hastalıktır. 400'den fazla vaka tanımlanmış olsa da, hastalığın prevalansı ve insidansı hala bilinmemektedir.

Sunum

Norrie hastalığında başlangıçta gözlenen en belirgin semptomlar okülerdir (gözü etkiler). İlk özellikler genellikle doğumda veya erken bebeklik döneminde tanımlanır, ebeveynler genellikle anormal göz özelliklerini veya çocuklarının ışığa tepki vermediğini fark eder. İlk görünür bulgu, lensin arkasındaki düzensiz doku kütlesinden kaynaklanan grimsi sarı bir pupilla yansıması olan lökokoridir . Muhtemelen zaten ayrılmış bir retina içeren bu materyal bir tümörle karıştırılabilir ve bu nedenle psödoglioma olarak adlandırılır . Bununla birlikte, etkilenen bir bebeğin normal boyutta bir göz küresi ve belirgin olmayan iris , ön kamara , kornea ve göz içi basıncı olabilir . Yaşamın ilk birkaç ayında tam veya kısmi retina dekolmanı gelişir. Bebeklikten çocukluğa kadar, hasta hastalıkta ilerleyici değişiklikler geçirebilir. Hastalığın ilerlemesi sıklıkla vitreoretinal kanamaları, katarakt oluşumunu , iris ile lens veya kornea arasında oluşan yapışıklıklar ile irisin bozulmasını ve göz içi basıncını artırarak göz ağrısına neden olabilecek ön kamaranın sığlaşmasını içerir . Durum kötüleştikçe korneanın opaklaştığı kornea opasifikasyonu ve bant keratopatisi olur. Göz içi basıncı kaybolur ve küre küçülür. Norrie hastalığının son aşamasında, küreler küçük ve içine çökmüş ( phthisis bulbi ) görünür ve kornea süt gibi görünür.

Norrie hastalığında işitsel semptomlar (kulağı etkiler) yaygındır. Progresif işitme kaybının hastaların %85-90'ında meydana geldiği ve başlangıcın genellikle çocuklukta ve hasta 20'li yaşların ortalarına ulaşmadan önce olduğu bildirilmiştir. Erken işitme kaybı sensörinöraldir (iç kulak veya işitsel sinirin hasar görmesinden kaynaklanır), hafif ve asimetriktir. Ergenlik döneminde yüksek frekanslı işitme kaybı ortaya çıkmaya başlar. 35 yaşına kadar işitme kaybı şiddetli, simetrik ve geniş spektrumludur. Bununla birlikte, araştırmalar, işitme bozulurken, iyi konuşma yeteneğinin yüksek oranda korunduğunu göstermektedir. Yavaş ilerleyen işitme kaybı, Norrie hastalığı olan çoğu insan için doğuştan gelen körlüğe uyum sağlamaktan daha problemlidir .

Ek Özellikler

Norrie hastalığı olan kişilerde bilişsel ve davranışsal belirtiler de olabilir. Norrie hastalığı olan erkeklerin yaklaşık %30 ila %50'sinde gelişimsel gecikme veya öğrenme güçlükleri mevcuttur. Psiko-sosyal rahatsızlıklar ve kötü tanımlanmış davranış anormallikleri de mevcut olabilir. Norrie hastalığı olan 56 hastada göz dışı belirtiler bildiren bir çalışmada, bildirilen koşullar arasında bilişsel bozukluk (hastaların %28'i), davranış sorunları, örneğin otizm spektrum bozukluğu (hastaların %27'si otizm veya otizm benzeri bozukluklarla başvurmuştur), nörolojik özellikler yer almıştır. nöbet bozuklukları ve epilepsi (hastaların %16'sı nöbet veya nöbet öyküsü bildirmiştir) ve periferik vasküler hastalık (hastaların %38'i) dahil.

Ek olarak, görme bozukluğu olan çocukların, gece ve gündüzü anlamalarını etkileyen azalmış ışık algısı nedeniyle düzenli uyku/uyanıklık döngüleri kurmakta zorlandıkları görülmüştür; bu, bireyin davranışını, ruh halini ve bilişsel yeteneğini etkileyebilir. Bununla tutarlı olarak, Norrie hastalığı hastalarına ilişkin bazı vaka raporları uyku bozukluklarının varlığını bildirmiştir.

Periferik vasküler hastalık (PVD) da Norrie hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. Norrie hastalığı olan 56 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 21 hasta (%38) PVD (varisli damarlar, periferik venöz staz ülserleri ve erektil disfonksiyon dahil) bildirmiştir. Norrinin göz ve iç kulağın damar gelişimindeki bilinen rolü ve PVD ile ilişkisi nedeniyle, norrinin vücutta önemli bir anjiyojenik rolü olduğu düşünülmektedir.

Genetik

X'e bağlı resesif kalıtım.

Norrie hastalığın neden olduğu, ender bir genetik bozukluk olan mutasyonlar olarak NDP Xp11.4 (: 4693 GeneID) üzerinde yer alan bir gen. Bir kalıtılır X'e bağlı resesif bir şekilde. Bu, neredeyse sadece erkeklerin etkilendiği anlamına gelir. Etkilenen erkeklerin oğulları mutasyona sahip olmayacak, tüm kızları ise mutasyonun genetik taşıyıcıları olacak . Dişi taşıyıcılar genellikle hiçbir klinik semptom göstermezler, ancak mutasyonu yavrularının %50'sine geçireceklerdir. Mutasyona uğramış gene sahip kız çocukları da anneleri gibi asemptomatik taşıyıcı olacak, ancak oğullarının %50'si klinik semptomlar gösterecek.

Dişilerin klinik belirtileri ifade etmesi pek olası değildir. Bununla birlikte, kadınların, retina anormallikleri ve hafif işitme kaybı gibi Norrie hastalığı ile ilişkili semptomlar gösterdiği birkaç nadir vaka olmuştur. Ek olarak, semptomatik kadın taşıyıcı vakaları bildirilmiştir. Bir kadın Norrie hastalığı vakasına yol açabilecek olası bir senaryo, NDP geninin her iki kopyasının da mutasyonlar taşımasıdır; bu akraba ailelerde veya spontan somatik mutasyon nedeniyle olabilir . Etkilenen dişiler için başka bir açıklama, çarpık X kromozomu inaktivasyonu olabilir . Bu son durumda, bir mutasyona uğramış NDP aleli olan taşıyıcı dişiler, daha yüksek oranda kusurlu norrin ekspresyonuna sahip olabilir ve bu da Norrie hastalığının semptomlarının ortaya çıkmasına neden olabilir.

NDP geni

Norrie hastalığına, Norrie hastalığı (psödoglioma) geni veya NDP geni olarak da bilinen Norrin sistin düğüm büyüme faktörü genindeki bir mutasyon neden olur . Mutasyonlar, kısmi veya tam gen silinmesinin yanı sıra ekleme veya yanlış algı mutasyonlarını içerebilir. NDP geninin normal işlevi, norrin adı verilen bir proteinin oluşturulması için talimatları üretmektir . Gözün ve diğer vücut sistemlerinin normal gelişimi için norrinin çok önemli olduğuna inanılıyor. Norrin ayrıca retina hücrelerinin uzmanlaşmasında ve iç kulağa ve retina dokularına kan sağlanmasında çok önemli görünmektedir . Norrinin, retina hücrelerinin benzersiz duyusal işlevleri için uzmanlaşmasındaki rolü, NDP'nin mutasyonu tarafından engellenir . Bu, gözün arkasında olgunlaşmamış retina hücrelerinin birikmesine neden olur. Norrin'in gözü besleyen kan damarlarının oluşumundaki rolü bozulduğunda dokular düzgün gelişemez.

Norrin sadece gözün gelişiminde önemli değildir. NDP geninin mutasyonu vücudun diğer sistemlerini de etkileyebilir. En ciddi problemler, NDP geni bölgesindeki kromozomal delesyonlardan kaynaklanır , bu da gen ürününün ve hatta komşu MAO genlerinin bile engellenmesine neden olur . Mutasyonlar norrin'deki tek bir amino asidi basitçe değiştirdiğinde , etkiler daha az yaygın ve şiddetlidir. Bununla birlikte, NDP mutasyonunun yeri ve tipi, tam olarak aynı mutasyonu taşıyan hastalarda oldukça değişken klinik belirtiler teşhis edildiğinden, hastalığın ciddiyet derecesini mutlaka belirlemez. Bu nedenle, diğer modifiye edici genlerin katılımı çok olasıdır. Öte yandan, yapısal olarak önemli bazı amino asitler değiştirilirse (örneğin varsayılan sistin düğümünü oluşturan sisteinler ), klinik sonucun daha ciddi olduğu gösterilmiştir.

Teşhis

Norrie hastalığı ve diğer NDP ile ilgili hastalıklar, klinik bulgular ve moleküler genetik testlerin kombinasyonu ile teşhis edilir. Moleküler genetik testler, etkilenen erkeklerin yaklaşık %95'inde hastalığa neden olan mutasyonları tanımlar. Klinik tanılar oküler bulgulara dayanır . Norrie hastalığı, doğumdan üç aya kadar gözün arkasında grimsi sarı fibrovasküler kitleler bulunduğunda teşhis edilir. Doktorlar ayrıca hastalığın üç aydan 8-10 yaşına kadar ilerlemesini ararlar. Bu ilerlemelerden bazıları katarakt, iris atrofisi , ön kamaranın sığlaşması ve kürenin küçülmesini içerir. Bu durumdaki çocukların ya sadece ışık algısı vardır ya da hiç görmezler.

İlk tanı için kullanımına ek olarak, moleküler genetik testler, tanı testlerini (göz muayenesi ile tanı gibi), taşıyıcı testi kadınları, doğum öncesi tanı ve preimplantasyon genetik tanısını doğrulamak için kullanılır . Üç tür klinik moleküler genetik test vardır. Erkeklerin yaklaşık %95'inde NDP geninin yanlış algılama ve birleşme mutasyonları ve kısmi veya tam gen delesyonları dizi analizi kullanılarak tespit edilir. Delesyon/duplikasyon analizi, submikroskopik delesyonlar olan mutasyonların %15'ini saptamak için kullanılabilir . Bu aynı zamanda taşıyıcı dişiler için test yapılırken de kullanılır. Kullanılan son test , ilk iki tür mevcut olmadığında kullanılan bağlantı analizidir . Hastalıktan etkilenen birden fazla üyesi olan aileler için de bağlantı analizi önerilir.

MRG genellikle Norrie hastalığında ortaya çıkan retina displazisini teşhis etmek için kullanılır . Bununla birlikte, retina displazisi MRG'de kalıcı hiperplastik primer vitreustan veya trizomi 13 displazisi ve Walker-Warburg sendromundan ayırt edilemez olabilir .

Mevcut bir Norrie hastalığı öyküsü olan aileler için genetik danışmanlık ve Norrie hastalığının utero teşhisi düşünülebilir. Rahim içi tanının, fetal gözleri incelemek için amniyosentez ve ultrasonografi ile genetik testi içerdiği bildirilmiştir. Anestezi altında oftalmolojik muayene ile yaşamın ilk gününde tanının doğrulanması da bazı vakalarda bildirilmiştir.

Yönetmek

Oküler, işitsel ve davranışsal yönetim, Norrie hastalığı olan hastalar için en yaygın müdahale ve tedavi alanlarıdır. Oküler (göz) tedavisi için, genellikle hastalar doğumda veya tanı anında tam retina dekolmanından muzdariptir, bu nedenle cerrahi müdahale genellikle önerilmez. Bununla birlikte, retina dekolmanının tam olmadığı durumlarda erken cerrahi veya lazer tedavisinin yararına dair bazı kanıtlar vardır. Artan göz içi basıncını tedavi etmek için cerrahi de kullanılabilir ve nadir durumlarda gözün enükleasyonunun (çıkarılmasının) ağrıyı kontrol altına aldığı düşünülür.

Norrie hastalığı olan bireylerin yüksek bir oranı (%85-90) yaşamlarının ikinci on yılında ilerleyici işitme kaybı yaşar. Çoğu durumda, işitme cihazı kullanımının orta veya geç yetişkinlikte etkili olduğu gösterilmiştir. Daha belirgin işitme kaybı için koklear implantlar da düşünülebilir.

Norrie hastalığı olan bireylerin %30-50'sinin gelişimsel gecikme veya bilişsel bozukluk ile başvurduğu bildirilmiştir. Ek olarak, davranışsal sorunlar da bildirilmiştir. Destekleyici müdahale ve terapi, örneğin konuşma ve dil terapistleri ve uğraşı terapistleri ile çalışmak, bu bireyler için eğitim fırsatlarını en üst düzeye çıkarmak için kullanılabilir. Ayrıca, görme ve işitme engelli çocuklara en iyi şekilde nasıl destek olabilecekleri konusunda öğretmenlerin ve okul danışmanlarının eğitimi son derece faydalı olabilir.

Hastalığı en iyi şekilde yönetmek için Norrie hastalığı olan bireylerin rutin olarak izlenmesi önerilir. Buna, görme ciddi şekilde tehlikeye girdiğinde bile bir göz doktoru ile düzenli takip dahildir. Ek olarak, Norrie hastalığı olan ve işitme kaybı geliştiren bireylerin yüksek oranı nedeniyle, işitme kaybının düzenli olarak izlenmesi, herhangi bir işitme kaybının erken saptanmasına ve ardından doğru şekilde yönetilmesine olanak sağlamak için faydalıdır. Daha yakın zamanlarda, Norrie hastalığı gibi durumlarla yaşayan hastalara daha iyi bakım sağlamak için ikili duyusal kliniklerin kullanılması önerilmiştir. Örneğin, Great Ormond Street Hastanesi (GOSH), Londra, Norrie hastalığı gibi durumları olan bireyler için hasta deneyimini geliştirmek amacıyla yeni bir Görme ve Ses merkezi inşa ediyor. İkili duyusal kliniklerin faydaları, Norrie hastalığının yönetiminde yer alan farklı sağlık uzmanları (HCP'ler) (örneğin, oftalmologlar ve odyologlar) arasında gelişmiş iletişimin yanı sıra, aşağıdakilerden muzdarip bireyleri yönetmek ve onlarla etkileşime geçmek için en iyi uygulamalar konusunda personelin daha tutarlı eğitimine izin verilmesini içerir. duyusal bozukluk.

Norrie hastalığı olan kişiler, iletişimdeki güçlükler nedeniyle sıklıkla toplumdan soyutlanmış hissedebilirler. İşitme kaybının da yaşandığı durumlarda bu psikolojik yükün arttığı gösterilmiştir. Örneğin, bir dizi Norrie hastalığı hastasının, işitme kaybının başlamasıyla bağlantılı olarak geçici depresyon yaşadığı bildirilmiştir. Bu nedenle Norrie hastalığı olan bireylere duygusal desteğin sağlanması, yaşam kalitelerinin iyileştirilmesi ve hastalık yükünün azaltılması açısından klinik tedavi stratejileri kadar önemli olabilir.

Araştırma

Norrie hastalığını anlama ve Norrie hastalığı olanların yaşamlarının nasıl iyileştirilebileceğine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Örneğin, University College London'daki Great Ormond Street Çocuk Sağlığı Enstitüsü'nde (UCL GOSICH) Norrie hastalığında kulak ve gözdeki gelişimsel değişiklikleri incelemek ve mevcut tedavi stratejilerinin nasıl iyileştirileceğini anlamak umuduyla araştırmalar yapılmaktadır. UCL GOSICH'teki grup, özellikle hastalığın işitme kaybı yönüne ve gen tedavisi ile tedavi edilmesinin mümkün olup olmayacağına odaklanıyor.

Tarih

1961'de Mette Warburg adlı Danimarkalı bir göz doktoru , yedi kuşak boyunca yedi kalıtsal dejeneratif hastalık vakası gösteren Danimarkalı bir aile hakkında rapor verdi . Ailenin ayrıntılı olarak incelenen ilk üyesi 12 aylık bir erkek çocuktu. Çocuğun üç aylık muayenesinde, merceğinin opak görünmesi ve irisinin bozulması dışında normal olduğu fark edildi. Merceğinin arkasındaki alan büyüyen sarımsı bir kütleyle doluydu. Beş ay sonra, retinada kanserli bir tümör olan retinoblastom şüphesi nedeniyle sol gözü alındı . Bir histolojik incelemesi hemorajik gösterdi nekrotik kitle arka kamara farklılaşmamış (olgunlaşmamış, gelişmemiş) çevrili glial doku. Tanı bir retina psödotümör dahil hiperplazi retina, siliyer arasında ve iris pigmenti epitel , hipoplazi retina, katarakt ve iç tabakasının ve nekroz fitizis bulbi . Doktor, gözün iç kısımlarının şekil bozukluğuna yol açan gelişimsel bir kusur olduğu ortaya çıkmasına rağmen, bir tümörden şüphelenmişti. Gözün işlevsel olmaması nedeniyle hücreler ölmeye (nekroz) başlamış ve işlev bozukluğu (phthisi bulbi) nedeniyle göz küresi küçülmeye başlamıştır. Bu Danimarkalı ailede, bu vakalardaki yedi kişiden beşi daha sonraki yaşamlarında sağırlık geliştirdi. Ayrıca yedi kişiden dördünde zihinsel kapasitenin düşük olduğu belirlendi. Warburg, çeşitli tıbbi kategoriler altında literatürü araştırdıktan sonra, bu hastalığın da neden olduğuna inandığı 48 benzer vaka keşfetti. Daha sonra bu hastalığa başka bir ünlü Danimarkalı göz doktoru Gordon Norrie'nin (1855–1941) adının verilmesini önerdi . Norrie, körlerle yaptığı çalışmalar ve 35 yıl boyunca Danimarka Körler Enstitüsü'nde cerrah olduğu için büyük ölçüde tanındı. NDP gen daha önce bahsederken hala yaygın olarak kullanılmaktadır “Norrie hastalığı (pseudoglioma)” gen, seçildi NDP . Ancak, NDP için şu anda onaylanmış isim “Norrin sistin düğüm büyüme faktörü”dür.

Kültür

Norrie hastalığından etkilenen insanlar için iki hasta organizasyonu vardır. Norrie Hastalığı Derneği (NDA) 1994 yılında kurulmuştur ve Norrie hastalığı ile yaşayan insanlara ve ailelerine bilgi ve destek sağlamayı amaçlayan ABD merkezli kar amacı gütmeyen bir kuruluştur. NDA, ABD'nin Boston kentinde her üç yılda bir Norrie hastalığı hakkında bir konferans düzenler. Norrie Hastalık Vakfı (NDF), 2016 yılında kurulmuş, Birleşik Krallık merkezli bir yardım kuruluşudur. NDF'nin temel amaçları, ailelere destek sağlamak ve Norrie hastalığına yönelik öncü araştırmaları teşvik etmektir. Norrie hastalığı olan ailelerin deneyimlerini paylaşmak, birbirleriyle tanışmak ve ilişkiler ve destekleyici ağlar kurmak için bir araya gelebileceği yılda iki aile günü düzenlerler. Her iki hasta derneğinin web siteleri, hastalar ve aileleri için hastalık hakkında faydalı bilgiler içermektedir.

Referanslar

Dış bağlantılar

• NCBI Genetik Test Kaydı