Ters transkriptaz inhibitörü - Reverse-transcriptase inhibitor

Ters transkriptaz inhibitörleri ( RTI'ler ), HIV enfeksiyonunu veya AIDS'i ve bazı durumlarda hepatit B'yi tedavi etmek için kullanılan bir antiretroviral ilaç sınıfıdır . RTI'ler , HIV ve diğer retrovirüslerin replikasyonu için gerekli olan bir viral DNA polimeraz olan ters transkriptazın aktivitesini inhibe eder .

Hareket mekanizması

HIV bir hücreyi enfekte ettiğinde, ters transkriptaz, viral tek sarmallı RNA genomunu çift sarmallı bir viral DNA'ya kopyalar . Viral DNA daha sonra konak kromozomal DNA'sına entegre edilir ve bu daha sonra transkripsiyon ve translasyon gibi konakçı hücresel süreçlerin virüsü yeniden üretmesine izin verir. RTI'ler, ters transkriptazın enzimatik işlevini bloke eder ve çift sarmallı viral DNA'nın sentezinin tamamlanmasını engeller, böylece HIV'in çoğalmasını önler.

Diğer virüs türlerinde de benzer bir süreç gerçekleşir. Örneğin hepatit B virüsü, genetik materyalini DNA formunda taşır ve kopyalamak için RNA'ya bağımlı bir DNA polimeraz kullanır. RTI'ler olarak kullanılan aynı bileşiklerden bazıları, HBV replikasyonunu da bloke edebilir; bu şekilde kullanıldıklarında polimeraz inhibitörleri olarak adlandırılırlar.

Türler

RTI'ler üç biçimde gelir:

  • Nükleozid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler)
  • Nükleotid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTI'ler veya NtRTI'ler)
  • Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler)
  • Nükleozid ters transkriptaz translokasyon inhibitörü (NRTTI'ler).

Antiviral etki NRTI ve NtRTIs esas olarak aynıdır; viral DNA'yı sentezlemek için ihtiyaç duyulan doğal olarak oluşan deoksinükleotitlerin analoglarıdır ve büyüyen viral DNA zincirine dahil olmak için doğal deoksinükleotitlerle rekabet ederler. Bununla birlikte, doğal deoksinükleotit substratlarından farklı olarak, NRTI'ler ve NtRTI'ler, deoksiriboz parçası üzerinde bir 3'-hidroksil grubuna sahip değildir. Sonuç olarak, bir NRTI veya bir NtRTI'nin dahil edilmesini takiben, bir sonraki gelen deoksinükleotit , DNA zincirini genişletmek için gereken sonraki 5'-3' fosfodiester bağını oluşturamaz. Böylece, bir NRTI veya NtRTI dahil edildiğinde, viral DNA sentezi durdurulur, bu süreç zincir sonlandırması olarak bilinir . Tüm NRTI'ler ve NtRTI'ler, rekabetçi substrat inhibitörleri olarak sınıflandırılır . Ne yazık ki, NRTI'ler/NtRTI'ler, yalnızca viral değil, aynı zamanda her ikisi için zincir sonlandırıcı olarak görev yapan konakçı DNA sentezi için substratlar olarak rekabet eder . İlki NRTI'lerin/NtRTI'lerin antiviral etkisini açıklarken, ikincisi ilaç toksisitesini/yan etkilerini açıklar .

Buna karşılık, NNRTI'lerin tamamen farklı bir etki şekli vardır. NNRTI'ler, doğrudan enzime bağlanarak ters transkriptazı bloke eder. NNRTI'ler, NRTI'ler gibi viral DNA'ya dahil edilmezler, bunun yerine DNA sentezi sürecini yürütmek için gerekli olan ters transkriptazın protein alanlarının hareketini engellerler. Bu nedenle NNRTI'ler, ters transkriptazın rekabetçi olmayan inhibitörleri olarak sınıflandırılır .

Nükleozid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler)

Nükleozid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NARTI'ler veya NRTI'ler), geliştirilen birinci sınıf antiretroviral ilaçları oluşturur. Viral DNA'ya dahil edilmek için, NRTI'ler , NRTI trifosfatları oluşturmak üzere deoksiriboz kısımlarına üç fosfat grubunun eklenmesiyle hücrede aktive edilmelidir . Bu fosforilasyon aşaması, hücresel kinaz enzimleri tarafından gerçekleştirilir . NRTI'ler, semptomatik laktik asidoz dahil olmak üzere bir dizi olumsuz olaya yol açan mitokondriyal bozulmayı indükleyebilir.

  • AZT, ZDV ve azidotimidin olarak da adlandırılan Zidovudin , Retrovir ticari adına sahiptir. Zidovudin, HIV tedavisi için FDA tarafından onaylanan ilk antiretroviral ilaçtı.
  • Videx ve Videx EC ticari isimleriyle ddI olarak da adlandırılan didanosin , FDA onaylı ikinci antiretroviral ilaçtı . Adenozinin bir analoğudur.
  • Zalsitabin da ddC ve dideoksısmdin adlandırılan, ticari adı Hivid vardır. Bu ilaç üretici tarafından durdurulmuştur.
  • d4T olarak da adlandırılan Stavudine , Zerit ve Zerit XR ticari adlarına sahiptir.
  • 3TC olarak da adlandırılan Lamivudin , Zeffix ve Epivir ticari adlarına sahiptir. Hem HIV hem de hepatit B tedavisi için onaylanmıştır.
  • ABC olarak da adlandırılan Abacavir , Ziagen ticari adına sahiptir, guanosinin bir analoğudur.
  • FTC olarak da adlandırılan Emtricitabine , Emtriva (eski adıyla Coviracil) ticari adına sahiptir. Yapısal olarak lamivudine benzer, HIV tedavisi için onaylanmıştır ve hepatit B için klinik deneylerden geçmektedir.
  • Entekavir da ETV adlandırılan ticari ismi Baraclude altında hepatit B için kullanılan bir guanosin analoğudur. HIV tedavisi için onaylanmamıştır.
  • Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarattan yapılan Truvada , HIV'i tedavi etmek ve önlemek için kullanılır. ABD'de HIV önleme için onaylanmıştır ve Gilead tarafından üretilmiştir.

Nükleotid analog ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTI'ler veya NtRTI'ler)

Yukarıda tarif edildiği gibi, konakçı hücreler nükleosit analoglarını nükleotit analoglarına fosforile eder . İkincisi , hem viral hem de konakçı DNA için sırasıyla istenen antiviral etkiye ve ilaç toksisitesi/yan etkilere neden olan zehir yapı taşları ( zincir sonlandırıcılar ) olarak hizmet eder . Alarak fosfonat nükleotit analoğu ters transkriptaz inhibitörleri (NtARTIs veya NtRTIler) ile doğrudan başlangıç ortadan kaldıran fosforilasyon adımı, ancak ana enzimleri yine bir anti-viral aktivitesi için fosfonat difosfat durumuna fosfonat nükleotid analog fosforile edilmelidir. Bu moleküller ilk olarak Çek Bilimler Akademisi'nde Antonin Holy tarafından sentezlendi ve Gilead tarafından ticarileştirildi .

  • Tenofovir da TDF olarak da bilinen, tenofovirin düşük doz sağlayan, insan vücudunda çözünür arzu edilen aktivite sitesine ulaşmak için bu molekül yan zincir tarafından devre dışı aktif bileşik ile bir sözde 'ön ilaç' dir. Ön ilaç formunun bir örneği, Viread (Gilead Sciences Inc ABD) ticari adıyla tenofovir disoproksil fumarattır. ABD'de hem HIV hem de hepatit B tedavisi için onaylanmıştır.
  • ADV veya bis-POM PMPA olarak da bilinen Adefovir , Preveon ve Hepsera ticari adlarına sahiptir . Toksisite sorunları nedeniyle HIV tedavisi için FDA tarafından onaylanmamıştır, ancak hepatit B tedavisi için daha düşük bir doz onaylanmıştır.

Genellikle kronolojik sırayla listelense de, NRTI'ler/NtRTI'ler sitidin, guanozin, timidin ve adenosinin nükleozid/nükleotit analoglarıdır:

Nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler)

Nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler), geliştirilen üçüncü sınıf antiretroviral ilaçlardır. Her durumda, patentler 2007'den sonrasına kadar yürürlükte kalır. Bu ilaç sınıfı ilk olarak Rega Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde ( Belçika ) tanımlanmıştır.

Nükleozid ters transkriptaz translokasyon inhibitörü (NRTT'ler)

Bu, yeni bir antiviral sınıfıdır, MK-8591 veya Islatravir bu grubun ilk ajanıdır. Islatravir, Merck & Co. tarafından geliştirilmiştir . Oral olarak mevcuttur, uzun etkili antiviraldir, HIV-1'e karşı ART olarak test edilmektedir.

Portmanteau inhibitörleri

Araştırmacılar, hem ters transkriptazı (RT) hem de integrazı (IN) ikili olarak inhibe eden moleküller tasarladılar. Bu ilaçlar bir tür " portmanteau inhibitörleri "dir.

Ters transkriptaz inhibitörlerine karşı direnç mekanizmaları

NRTI'ler ve NNRTI'ler, DNA sentezini ve HIV replikasyonunu sonlandırmada benzer şekilde etkili olsalar da, HIV, ilaçlara virüs direnci kazandıran mekanizmalar geliştirebilir ve nihayetinde geliştirir. HIV-1 RT, prova okuma etkinliğine sahip değildir. Bu, ilaçtan gelen seçici basınçla birleştiğinde, virüsü NRTI'lere ve NNRTI'lere daha az duyarlı hale getiren ters transkriptaz mutasyonlarına yol açar. Ters transkriptaz polimeraz alanındaki aspartat kalıntıları 110, 185 ve 186, nükleotitlerin bağlanması ve dahil edilmesinde önemlidir. K65, R72 ve Q151 kalıntılarının yan zincirleri, bir sonraki gelen nükleotit ile etkileşime girer. Ayrıca, nükleotit ile baz eşleşmesi için konumlandırmak üzere şablon iplikle etkileşime giren L74 de önemlidir. Bu anahtar amino asitlerin mutasyonu, analogların dahil edilmesinin azalmasına neden olur.

NRTI direnci

NRTI direncinin iki ana mekanizması vardır. Birincisi, nükleotid analoğunun normal nükleotit üzerinden DNA'ya indirgenmiş katılımıdır. Bu, enzimin afinitesini veya ilaca bağlanma yeteneğini azaltan ters transkriptazın N-terminal polimeraz alanındaki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mekanizmanın başlıca örneği, lamivudin (3TC) ve emtrisitabine (FTC) direnç sağlayan M184V mutasyonudur. Bir başka iyi karakterize edilmiş mutasyon grubu, ters transkriptazın NRTI'leri birleştirmedeki etkinliğini azaltan, ancak doğal nükleotid birleşmesini etkilemeyen, çoklu ilaca dirençli HIV'de bulunan Q151M kompleksidir. Kompleks, A62V, V75I, F77L ve F116Y ile birlikte Q151M mutasyonunu içerir. Tek başına Q151M'li bir virüs, zidovudine (AZT), didanosine (ddI), zalsitabine (ddC), stavudine (d4T) orta derecede dirençli ve abakavire (ABC) biraz dirençlidir. Diğer dört mutasyonla kompleks oluşturan Q151M'li bir virüs, yukarıdaki ilaçlara oldukça dirençli hale gelir ve ayrıca lamivudin (3TC) ve emtrisitabine (FTC) dirençlidir.

İkinci mekanizma, eklenen ilacın veya pirofosforolizin kesilmesi veya hidrolitik olarak uzaklaştırılmasıdır . Bu, nükleotid dahil edilmesi sırasında salınan pirofosfat/PPI'nin dahil edilen ilaç (monofosfat) ile reaksiyona girerek trifosfat ilacının salınmasıyla sonuçlandığı polimeraz reaksiyonunun tersidir. Bu, DNA zincirinin 'engelini kaldırır', uzamasına ve replikasyonun devam etmesine izin verir. Tipik olarak M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ve K219E/Q gibi eksizyon geliştirme mutasyonları, timidin analogları AZT ve D4T tarafından seçilir; ve bu nedenle timidin analog mutasyonları (TAM'ler) olarak adlandırılır. Yukarıdaki mutasyonların arka planındaki eklemeler ve silmeler dahil olmak üzere diğer mutasyonlar da gelişmiş eksizyon yoluyla direnç sağlar.

NNRTI direnci

NNRTI'ler polimerazın aktif bölgesine bağlanmazlar, ancak p66 alt alanındaki aktif sitenin yakınında daha az korunmuş bir cepte bulunurlar. Bağlanmaları, ters transkriptazda, DNA'yı bağlayan kalıntıların pozisyonunu bozan, polimerizasyonu engelleyen konformasyonel bir değişiklikle sonuçlanır. NNRTI'lere yanıt olarak meydana gelen mutasyonlar, ilacın bu cebe bağlanmasını azaltır. Efavirenz (EFV) ve nevirapin (NVP) içeren bir rejimle tedavi tipik olarak L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L ve G190A/S mutasyonlarıyla sonuçlanır. NNRTI direncinin üç ana mekanizması vardır. İlk NRTI mutasyonlarında, inhibitör ve NNRTI bağlama cebi arasındaki spesifik temasları bozar. Bunun bir örneği, cebin girişinde bulunan ve ilacın girişini/bağlanmasını engelleyen K103N ve K101E'dir. İkinci bir mekanizma, cebin içindeki önemli etkileşimlerin bozulmasıdır. Örneğin, Y181C ve Y188L, NNRTI bağlanmasında yer alan önemli aromatik halkaların kaybına neden olur. Üçüncü tip mutasyonlar, genel konformasyonda veya NNRTI bağlama cebinin boyutunda değişikliklere neden olur. Bir örnek, cepte sterik bir yığın oluşturan ve bir NNRTI'nin sıkıca bağlanması için çok az yer bırakan veya hiç yer bırakmayan G190E'dir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar