Nöroproteksiyon - Neuroprotection

Nöroproteksiyon , nöronal yapının ve/veya fonksiyonun nispi korunmasını ifade eder . Devam eden bir saldırı durumunda (nörodejeneratif bir hakaret) nöronal bütünlüğün nispi korunması, zaman içinde nöronal kayıp oranında bir azalma anlamına gelir ve bu, diferansiyel denklem olarak ifade edilebilir. Nörodejeneratif hastalıklar, felç , travmatik beyin hasarı , omurilik yaralanması ve nörotoksin tüketiminin akut yönetimi (yani metamfetamin aşırı dozları) dahil olmak üzere birçok merkezi sinir sistemi (CNS) bozukluğu için geniş çapta araştırılmış bir tedavi seçeneğidir . Nöroproteksiyon, nöron kaybını durdurarak veya en azından yavaşlatarak hastalığın ilerlemesini ve ikincil yaralanmaları önlemeyi veya yavaşlatmayı amaçlar . CNS bozuklukları ile ilişkili semptomlar veya yaralanmalardaki farklılıklara rağmen , nörodejenerasyonun arkasındaki mekanizmaların çoğu aynıdır. Nöronal hasarın yaygın mekanizmaları, beyne oksijen ve glikoz iletiminin azalması, enerji yetmezliği, oksidatif streste artan seviyeler , mitokondriyal disfonksiyon, eksitotoksisite , inflamatuar değişiklikler, demir birikimi ve protein agregasyonunu içerir. Bu mekanizmalardan nöroprotektif tedaviler sıklıkla oksidatif stresi ve eksitotoksisiteyi hedefler - her ikisi de CNS bozuklukları ile yüksek oranda ilişkilidir. Oksidatif stres ve eksitotoksisite sadece nöron hücre ölümünü tetiklemekle kalmaz, aynı zamanda bir araya geldiklerinde kendi başlarına olduğundan daha fazla bozulmaya neden olan sinerjik etkilere sahiptirler. Bu nedenle eksitotoksisite ve oksidatif stresin sınırlandırılması, nöroproteksiyonun çok önemli bir yönüdür. Yaygın nöroprotektif tedaviler, sırasıyla eksitotoksisite ve oksidatif stresi sınırlamayı amaçlayan glutamat antagonistleri ve antioksidanlardır .

eksitotoksisite

Glutamat eksitotoksisitesi, CNS bozukluklarında hücre ölümünü tetiklediği bilinen en önemli mekanizmalardan biridir . Glutamat reseptörlerinin , özellikle NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılması, glutamat bağlanması üzerine açılan iyon kanalında özgüllüğün olmaması nedeniyle kalsiyum iyonu (Ca2 ⁺ ) akışında bir artışa izin verir . Ca2 ⁺ nöronda biriktikçe, mitokondriyal Ca2 ⁺ sekestrasyonunun tamponlama seviyeleri aşılır, bu da nöron için önemli sonuçlar doğurur. Ca2 ⁺ ikincil bir haberci olduğundan ve çok sayıda aşağı akış sürecini düzenlediğinden, Ca2 ⁺ birikimi bu süreçlerin yanlış düzenlenmesine neden olarak sonunda hücre ölümüne yol açar. Ca2 ^+' nın ayrıca tüm CNS bozukluklarında önemli bir bileşen olan nöroinflamasyonu tetiklediği düşünülmektedir.

glutamat antagonistleri

Glutamat antagonistleri, CNS bozukluklarında eksitotoksisiteyi önlemek veya kontrol etmeye yardımcı olmak için kullanılan birincil tedavidir. Bu antagonistlerin amacı , Ca2 ⁺ birikiminin ve dolayısıyla eksitotoksisitenin önlenebilmesi için glutamatın NMDA reseptörlerine bağlanmasını engellemektir . Glutamat antagonistlerinin kullanımı, tedavinin seçiciliğin üstesinden gelmesi gerektiği için büyük bir engel teşkil eder, öyle ki bağlanma sadece eksitotoksisite mevcut olduğunda inhibe edilir. CNS bozukluklarında seçenekler olarak bir dizi glutamat antagonisti araştırılmıştır, ancak birçoğunun etkinlikten yoksun olduğu veya dayanılmaz yan etkileri olduğu bulunmuştur. Glutamat antagonistleri, sıcak bir araştırma konusudur. Aşağıda, gelecek için umut verici sonuçları olan tedavilerden bazıları verilmiştir:

• Östrojen: 17β-Estradiol, NMDA reseptörlerini ve diğer glutamat reseptörlerini inhibe ederek eksitotoksisiteyi düzenlemeye yardımcı olur.
• Ginsenoside Rd: Çalışmadan elde edilen sonuçlar, ginsenosid rd'nin glutamat eksitotoksisitesini azalttığını göstermektedir. Önemli olarak, iskemik inmeli hastalarda ilaç için yapılan klinik deneyler, ilacın invaziv olmadığı kadar etkili olduğunu da göstermektedir.
• Progesteron : Progesteron uygulamasının , travmatik beyin hasarı ve felçli hastalarda ikincil yaralanmaların önlenmesine yardımcı olduğu iyi bilinmektedir.
• Simvastatin : Parkinson hastalığı modellerinde uygulamanın, NMDA reseptör modülasyonuna bağlı anti-inflamatuar etkiler dahil olmak üzere belirgin nöroprotektif etkilere sahip olduğu gösterilmiştir.
• Memantin : Rekabetçi olmayan düşük afiniteli bir NMDA antagonisti olarak memantin, NMDA'nın neden olduğu eksitotoksisiteyi inhibe ederken, yine de bir dereceye kadar NMDA sinyalini korur.
• Riluzol , amyotrofik lateral sklerozun ilerlemesini yavaşlatmak için kullanılan antiglutamaterjik bir ilaçtır.

Oksidatif stres

Artan oksidatif stres seviyeleri, kısmen serebral iskeminin oldukça tanınan bir parçası olan nöroinflamasyon ve ayrıca Parkinson hastalığı , Alzheimer hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalıktan kaynaklanabilir . Artan oksidatif stres seviyeleri, nöron apoptozisine neden olma rolleri nedeniyle nöroprotektif tedavilerde yaygın olarak hedeflenir. Oksidatif stres doğrudan nöron hücre ölümüne neden olabilir veya protein yanlış katlanmasına, proteazomal işlev bozukluğuna, mitokondriyal işlev bozukluğuna veya glial hücre aktivasyonuna yol açan bir dizi olayı tetikleyebilir. Bu olaylardan biri tetiklenirse, bu olayların her biri nöron hücre apoptozisine neden olduğundan daha fazla nörodegradasyona neden olur. Nöroprotektif tedaviler yoluyla oksidatif stresi azaltarak, daha fazla nörodegradasyon engellenebilir.

antioksidanlar

Antioksidanlar, oksidatif stres seviyelerini kontrol etmek için kullanılan birincil tedavidir. Antioksidanlar , nörodegradasyonun başlıca nedeni olan reaktif oksijen türlerini ortadan kaldırmak için çalışır . Antioksidanların daha fazla nörodegradasyonu önlemedeki etkinliği sadece hastalığa değil, aynı zamanda cinsiyete, etnik kökene ve yaşa da bağlı olabilir. Aşağıda, en az bir nörodejeneratif hastalıkta oksidatif stresi azaltmada etkili olduğu gösterilen yaygın antioksidanlar listelenmiştir:

• Asetilsistein : Glutamaterjik iletim, antioksidan glutatyon, nörotrofinler, apoptoz, mitokondriyal fonksiyon ve inflamatuar yollar dahil olmak üzere çoklu nöropsikiyatrik bozuklukların patofizyolojisi ile ilgili çeşitli faktörleri hedefler.
• Crosin : Türetilen safran Krosin güçlü bir nöronal olduğu gösterilmiştir antioksidan .
• Östrojen: 17α-estradiol ve 17β-estradiol'ün antioksidanlar olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Bu ilaçların potansiyeli çok büyük. 17α-estradiol, 17β-estradiolün östrojenik olmayan stereoizomeridir. 17α-estradiolün etkinliği önemlidir çünkü mekanizmanın spesifik hidroksil grubunun varlığına bağlı olduğunu, ancak östrojen reseptörlerinin aktivasyonundan bağımsız olduğunu gösterir. Bu, hacimli yan zincirlerle daha fazla antioksidan geliştirilebileceği anlamına gelir, böylece reseptöre bağlanmazlar, ancak yine de antioksidan özelliklere sahiptirler.
• Balık yağı : Bu, oksidatif stresi ve mitokondriyal disfonksiyonu dengelediği bilinen n-3 çoklu doymamış yağ asitlerini içerir. Nöroprotektif olma potansiyeli yüksektir ve nörodejeneratif hastalıklardaki etkilerine yönelik birçok çalışma yapılmaktadır.
• Minosiklin : Minosiklin, kan beyin bariyerini geçebilen yarı sentetik bir tetrasiklin bileşiğidir. Güçlü bir antioksidan olduğu ve geniş anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğu bilinmektedir. Minosilin, Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı ve ALS için CNS'de nöroprotektif aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.
• PQQ : Bir antioksidan olarak pirolokinolin kinon (PQQ), birden fazla nöroproteksiyon moduna sahiptir.
• Resveratrol : Resveratrol, hidrojen peroksit kaynaklı sitotoksisiteyi ve hücre içi ROS birikimini azaltarak oksidatif stresi önler. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, multipl skleroz ve ALS dahil olmak üzere birçok nörolojik bozuklukta ve ayrıca serebral iskemide koruyucu etkiler gösterdiği gösterilmiştir.
• Vinpocetine : Vinpocetine, katyon kanalları, glutamat reseptörleri ve diğer yollar üzerindeki eylemler yoluyla beynin iskemisinde nöroprotektif etkiler gösterir. Vinpocetine tarafından üretilen dopamindeki düşüş, özellikle dopaminden zengin yapılarda oksidatif hasardan koruyucu etkisine katkıda bulunabilir. Eşsiz bir anti-inflamatuar ajan olarak Vinpocetine, nöroinflamatuar hastalıkların tedavisi için faydalı olabilir. Beyin kan akışını ve oksijenlenmeyi artırır.
• THC : Delta 9-tetrahidrokanabinol , nörotransmitter, glutamatın toksik seviyelerine maruz kalan nöronal kültürlerde NMDA nörotoksisitesini inhibe ederek nöroprotektif ve antioksidatif etkiler gösterir .
• E Vitamini : E vitamini, tedavi edilmekte olduğu nörodejeneratif hastalığa bağlı olarak bir antioksidan olarak değişen tepkilere sahiptir. En çok Alzheimer hastalığında etkilidir ve ALS tedavisinde şüpheli nöroproteksiyon etkileri olduğu gösterilmiştir. 135.967 katılımcıyı içeren bir meta-analiz, E vitamini dozu ile tüm nedenlere bağlı ölümler arasında önemli bir ilişki olduğunu ve günde 400 IU'ya eşit veya daha yüksek dozların tüm nedenlere bağlı ölümlerde artış gösterdiğini gösterdi. Bununla birlikte, daha düşük dozlarda tüm nedenlere bağlı ölümlerde bir azalma vardır, optimum günde 150 IU'dur. E vitamini, Parkinson hastalığında nöroproteksiyon için etkisizdir.

uyarıcılar

NMDA reseptör uyarıcıları glutamat ve kalsiyum eksitotoksisitesine ve nöroinflamasyona yol açabilir . Ancak uygun dozlarda bazı diğer uyarıcılar nöroprotektif olabilir.

• Selegilin : Parkinson hastalığının erken ilerlemesini yavaşlattığı ve sakatlığın ortaya çıkışını ortalama dokuz ay geciktirdiği gösterilmiştir.
• Nikotin : Maymunları ve insanları içeren çalışmalarda Parkinson hastalığının başlangıcını geciktirdiği gösterilmiştir.
• Kafein : Parkinson hastalığına karşı koruyucudur. Kafein, sistein alımını teşvik ederek nöronal glutatyon sentezini indükler ve nöroproteksiyona yol açar.

Diğer nöroprotektif tedaviler

Farklı nörodegradasyon mekanizmalarını hedef alan daha fazla nöroprotektif tedavi seçeneği mevcuttur. Nörodejeneratif hastalıkların veya ikincil yaralanmaların başlamasını veya ilerlemesini önlemede etkili herhangi bir yöntem bulmak amacıyla sürekli araştırmalar yapılmaktadır. Bunlar şunları içerir:

• Kaspaz inhibitörleri: Bunlar öncelikle anti apoptotik etkileri için kullanılır ve incelenir .
• Trofik faktörler : CNS bozukluklarında, özellikle ALS'de nöroproteksiyon için trofik faktörlerin kullanımı araştırılmaktadır. Potansiyel olarak nöroprotektif trofik faktörler arasında CNTF , IGF-1 , VEGF ve BDNF bulunur.
• Terapötik hipotermi : Bu, travmatik beyin hasarı olan hastalar için bir nöroproteksiyon tedavi seçeneği olarak araştırılmaktadır ve kafa içi basıncını düşürmeye yardımcı olduğundan şüphelenilmektedir.
• Eritropoietin gelen koruma sinir hücrelerinin bildirilmiştir hipoksi ile indüklenen glutamat toksisitesi (bkz nöro eritropoietinin ).
• Lityum, nöroprotektif etkiler uygular ve çoklu sinyal yolları aracılığıyla nörojenezi uyarır; glikojen sentaz kinaz-3'ü (GSK-3) inhibe eder, nörotrofinleri ve büyüme faktörlerini (örn., beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzenler), inflamatuar molekülleri modüle eder, nöroprotektif faktörleri düzenler (örn., B hücreli lenfoma-2 (Bcl-) 2), ısı şoku proteini 70 (HSP-70)) ve eş zamanlı olarak proapoptotik faktörleri aşağı regüle eder. Lityumun nöron ölümünü, mikroglial aktivasyonu, siklooksijenaz-2 indüksiyonunu, amiloid-β (Aβ) ve hiperfosforile tau seviyelerini azalttığı, kan-beyin bariyeri bütünlüğünü koruduğu, nörolojik defisitleri ve psikiyatrik rahatsızlığı azalttığı ve öğrenmeyi iyileştirdiği gösterilmiştir. hafıza sonucu.
• Nöroprotektin D1 ve diğer nöroprotektinler ( özel prorezolüsyon mediatörleri#DHA'dan türetilmiş koruyucular/nöroprotektinlere bakın ) ve D serisinin belirli resolvinleri (yani RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 ve RvD6; bkz. özel proresolve mediatörler#DHA'dan türetilen Resolvin ) olan docosanoid metabolitleri omega 3 yağ asitleri , dokosaheksaenoik asit (; bkz RvD1, RvD2 ve RvD3 E serisi resolvins ise (DHA) medyatörler # EPA türetilmiş resolvins (yani rve) proresolving uzman ) olan eikosanoid omega 3 metabolitleri yağ asidi, eikosapentaenoik asit (EPA). Hücresel lipoksijenaz , siklooksijenaz ve/veya sitokrom P450 enzimlerinin DHA veya EPA üzerindeki etkisiyle yapılan bu metabolitlerin, güçlü anti- inflamatuar aktiviteye sahip oldukları ve çeşitli inflamasyon içeren nörolojik hastalıklar modellerinde nöroprotektif oldukları gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli dejeneratif hastalıklar olarak. Metabolik olarak dirençli bir RvE1 analoğu, retina hastalığının tedavisi için geliştirilmektedir ve nörodejeneratif hastalıklar ve işitme kaybının tedavisi için nöroprotektin D1 mimetikleri geliştirilmektedir.

Ayrıca bakınız

• nörodejenerasyon
• nörorejenerasyon

Referanslar

daha fazla okuma

Nesne

Kitabın