Nörofibriler yumak - Neurofibrillary tangle

Diğer kullanımlar için bkz. NFT (anlam ayrım) .
Nörofibriler yumakları olan bir hücrenin mikroskopisi (oklarla işaretlenmiştir).

Nörofibriler düğümler ( NFTler ) toplulukları olan , hiperfosforile tau proteininin en yaygın primer şekilde bilinmektedir biyomarker arasında Alzheimer hastalığı . Bunların varlığı, tauopatiler olarak bilinen birçok başka hastalıkta da bulunur . Farklı patolojilerle kesin ilişkileri hakkında çok az şey bilinmektedir.

oluşum

Nörofibriler düğümler tarafından oluşturulan hiperfosforilasyon a mikrotübül ile ilişkilendirilen protein olarak bilinen tau erimez bir biçimde, bu bir araya neden veya grup. (Hiperfosforile edilmiş tau proteininin bu kümeleri aynı zamanda PHF veya " çift ​​sarmal filamentler " olarak da anılır ). Dolaşma oluşumunun kesin mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır ve yumakların hastalıkta birincil nedensel faktör olup olmadığı veya daha çevresel bir rol oynayıp oynamadığı hala tartışmalıdır.

Hücre iskeleti değişiklikleri

NFT'nin üç farklı olgunlaşma durumu, anti-tau ve anti- ubikuitin immün boyama kullanılarak tanımlanmıştır . Aşama 0'da , anti-tau ile yaygın veya ince granüler sitoplazmik boyama gösteren morfolojik olarak normal piramidal hücreler vardır . Başka bir deyişle, hücreler minimum tau varlığı ile sağlıklıdır; 1. aşamada bazı hassas uzun inklüzyonlar tau antikorları ile boyanır (bunlar erken yumaklardır); aşama 2, anti-tau boyama ile klasik NFT gösterimi ile temsil edilir; Aşama 3, azaltılmış bir anti-tau ile karakterize edilen ancak belirgin bir anti-ubikuitin immüno-lekelemesi ile karakterize edilen hayalet düğümler (konakçı nöronun öldüğü hücrelerin dışındaki düğümler) ile örneklenir .

nedenler

Mikrotübüllerin Alzheimer hastalığı ile nasıl parçalandığını gösteren diyagram

mutasyona uğramış tau

Geleneksel anlayış, tau'nun mikrotübüllere bağlanması ve oluşumuna ve stabilizasyonuna yardımcı olmasıdır. Bununla birlikte, tau hiperfosforile olduğunda, bağlanamaz ve mikrotübüller kararsız hale gelir ve parçalanmaya başlar. Bağlanmamış tau, nörofibriler yumaklar adı verilen oluşumlarda bir araya toplanır. Daha açık bir ifadeyle, tau aşırı derecede fosforile edildiğinde ve uygun olmayan amino asit kalıntıları üzerinde ön düğümler olarak bilinen hücre içi lezyonlar gelişir . Bu lezyonlar zamanla, sayısız hücre içi işlevi engelleyen filamentli nörofibriler yumaklara (NFT'ler) dönüşür . Tau ile ilgili patolojiler için güvenilir bir hayvan modeli arayan araştırmacılar , yetişkin farelerde insan mutant P301L tau genini ifade ettiler . Bu deney, nörofibriler yumakların ve ön dolanma oluşumlarının oluşumuyla sonuçlandı. İnsan mutantı P301 tau geni, NFT'lerle ilişkili başka bir tauopati olan parkinsonizmli frontotemporal demans ile ilişkilidir. Tau patolojisinin derecesinin zamana ve gen ekspresyonunun düzeyine bağlı olduğu bulundu. Bir bir kombinasyonunu alan gruplar promoter ve arttırıcı olarak vektör testere gibi erken 3 hafta gibi kısa bir kullanılarak ölçüldü vektör enjeksiyonu, sonra, tau ekspresyonunda artış Western blot . Bu gruplar ayrıca, mutant tau'nun daha az ekspresyonuna sahip olanlara kıyasla daha büyük bir patoloji gösterdi. Ek olarak, NFT'ler immünoelektron mikroskobu ile 4. ayda net bir şekilde tespit edildi , ancak 2. ayda değil. Bununla birlikte, hem 2. hem de 4. ayda, NFT oluşumunun 4 ayda tamamlanmadığını ve zamanla ilerlemeye devam edeceğini düşündüren pretangle benzeri yapılar gözlemlendi.

Travmatik beyin hasarı

Ön araştırmalar , travmatik beyin hasarını (TBI) takiben kanamaya bağlı demir birikimlerinin tau patolojisini artırabileceğini göstermektedir . TBI rutin olarak hızlandırılmış NFT oluşumuna yol açmazken, diğer kan bileşenlerinin veya kanamalarla ilgisi olmayan faktörlerin bu TBI kaynaklı tau patolojisinde yer alıp almadığını belirleyebilir . NFT'ler en yaygın olarak, bir ciddi travmatik beyin hasarı örneğinin aksine, tekrarlayan hafif TBI ile ilişkili olarak görülür. Örneğin , daha önce dementia pugilistica olarak adlandırılan nörodejeneratif hastalık kronik travmatik ensefalopati (CTE), NFT'ler ve nöropil iplikleri ile yüksek oranda ilişkilidir .

Alüminyum

Alüminyuma maruz kalma ile nörofibriler yumakların oluşumu arasında bir bağlantı olduğu fikri, kesin olarak kanıtlanmadan veya göz ardı edilmeden bir süredir bilim camiasında dolaşıyordu. Yakın zamanda Alzheimer hastalığı olan ve olmayan bireylerden alınan hipokampal CA1 hücrelerini inceleyen bir çalışma , piramidal hücrelerin küçük bir bölümünün somalarında erken NFT içeren sitoplazmik havuzlar içerdiğini gösterdi . Bu sitoplazmik havuzlar, olgun NFT'lere benzer bir alüminyum/hiperfosforile tau kompleksinin kümeleridir. (Walton) Alüminyum ve NFT'ler ve AD arasında bir bağlantı korunurken, alüminyumun doğrudan NFT'lerin veya AD'nin oluşumuna neden olmadığına dair kanıtlar vardır. Ancak kronik alüminyum alımının filamentlerdeki mikrotübülleri bozarak Alzheimer'a neden olabileceği iddia ediliyor.

Patoloji

AD gibi hastalıklarda bilişsel bozulma derecesinin, nörofibriler yumakların varlığı ile önemli ölçüde ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Zararlı mı, koruyucu mu?

NFT'lerin oluşumunun hastalıkla nedensel bir ilişkisi olmadığına dair bazı öneriler var. Bunun yerine, NFT'ler çeşitli koşullara yanıt olarak üretilebilir ve aslında oksidatif strese karşı telafi edici bir yanıt olabilir ve koruyucu bir işlev görür. NFT'lerin zararlı olmak yerine koruyucu olduğu pozisyonunu tartışmak için birkaç noktaya değinildi. İlk olarak, NFT içeren bazı nöronlar onlarca yıl hayatta kaldığından, nörofibriler yumakların nöronal canlılık üzerindeki etkisi konusunda bir anlaşmazlık var gibi görünüyor. Ayrıca, görünüşte sağlıklı bireylerde NFT'ler bulunmuştur, bu da NFT'lerin doğrudan nöral dejenerasyonla ilişkili olmadığını gösterir . NFT'lerin oluşumunun, oksidatif saldırının daha sonra tau'yu fosforile edebilen birkaç kinazı aktive ettiği çok yönlü bir telafi edici tepkinin parçası olduğu öne sürülmüştür . Bu daha sonra oksidatif hasarı azaltan ve nöronun işlevini uzatan NFT'lerin erken oluşumunu tetikler. Teori merak uyandırıcı olsa da, bilim adamları NFT'lerin nörodejeneratif hastalıklarda oynadığı rol konusunda kesin bir sonuca varamadılar.

Yeni çalışmadan elde edilen sonuçlar, tau'nun spesifik bir fosforilasyonunun (treonin-205'te) bir fare eksitotoksik, amiloid beta toksisite modelinde nöronlar üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Yazarlar, tau'nun modifiye olmasının nedeninin, amiloid protein agregasyonunun neden olduğu hasardan korunmak olduğunu öne sürüyorlar. Kinaz p38y adı verilen bir protein, treonin-205 amino asidinde tau'yu fosforile eder. Bu gama kinaz enziminin aktivitesi çoğunlukla Alzheimer Hastalığı ilerledikçe kaybolur, bu da bu koruyucu etkinin kaybolduğunu düşündürür. p38γ'nin yeniden dahil edilmesi ve aktivitesinin arttırılması, fare modellerinde hafıza açıklarının oluşmasını önledi ve bu enzimin gelecekteki terapiler için potansiyel bir hedef olduğunu düşündürdü. Ancak kinazların aktivitesini arttırmanın zor olduğu gösterilmiştir).

nöron kaybı

Geleneksel olarak nöron kaybında önemli bir rol oynadığına inanılan NFT'ler, Alzheimer hastalığı gibi patolojilerde erken bir olaydır ve daha fazla NFT oluştukça, önemli ölçüde daha fazla nöron kaybı olur. Bununla birlikte, nörofibriler yumakların oluşumundan önce önemli nöron kaybı olduğu ve NFT'lerin bu nöron kaybının sadece küçük bir kısmını (%8,1 civarında) oluşturduğu gösterilmiştir. NFT içeren nöronların uzun ömürlülüğü ile birleştiğinde, bu hastalıklarda nöron kaybının büyük kısmından, nörofibriler yumakların oluşumundan değil, başka bir faktörün sorumlu olması muhtemeldir.

Birincil yaşa bağlı tauopatiye karşı klasik Alzheimer

Eskiden nörofibriler yumak baskın demans (NFTPD) veya sadece dolaşık demans olarak adlandırılan bazı vakaları içeren bir terim olan yaşa bağlı birincil tauopatinin (PART) geleneksel Alzheimer hastalığının bir varyantı olup olmadığı şu anda belirsizdir. veya ayrı bir varlık. Daha geç başlangıçlı ve daha hafif bilişsel bozulma ile karakterize edilen NFT patolojisinin dağılımı, hiç veya sınırlı bilişsel bozulma gösteren asırlıklarda bulunanlarla daha yakından ilişkilidir . NFT'ler genellikle neokortekse sınırlı ilerleme ile beynin allokortikal / limbik bölgeleriyle sınırlıdır, ancak allokortikal/hipokampal bölgede daha yoğundur. Plaklar genellikle yoktur.

Lewy cisimcikleri (AD+DLB) ile birlikte bunamanın eşlik ettiği Alzheimer hastalığı

AD'deki NFT tutulumunun derecesi Braak evrelemesi ile tanımlanır . Braak evre I ve II, NFT tutulumu esas olarak beynin trans entorinal bölgesi ile sınırlı olduğunda kullanılır . Evre III ve IV, hipokampus gibi limbik bölgelerin tutulumu olduğunda ve geniş neokortikal tutulum olduğunda V ve VI endikedir. Bu , farklı şekilde ilerleyen senil plak tutulumunun derecesi ile karıştırılmamalıdır .

Nörofibriler yumak ve modifiye Braak skorları AD+DLB'de daha düşüktü, ancak neokortikal NFT skorları AD+DLB ve Klasik Alzheimer arasında belirgin şekilde farklı paternler gösteriyor. Saf AD'de, NFT ağırlıklı olarak yüksek bir frekansta bulunur: AD+DLB'de, NFT frekans dağılımının iki modlu olduğu bulundu: NFT'ler ya sıktı ya da azdı ya da yoktu. Ek olarak, AD+DLB grubundaki neokortikal NFT frekansı, diğer tau sitopatoloji tiplerinin ciddiyetine paralel olma eğilimindeydi .

Alzheimer hastalığı ile yaşayan insanlarda saldırganlık ve depresyon ile bağlantı

Yakın tarihli bir çalışma, Alzheimer hastalığının nicel yönleri (nöron kaybı, nöritik plak ve nörofibriler yumak yükü) ile Alzheimer hastalarında sıklıkla bulunan saldırganlık arasındaki ilişkiyi araştırdı. Alzheimer hastalarında sadece nörofibriler yumak yükündeki artışın saldırganlığın şiddeti ve kronik saldırganlıkla ilişkili olduğu bulundu. Bu çalışma, NFT yükü ile saldırganlığın şiddeti arasında bir ilişki olduğunu gösterse de, nedensel bir argüman sağlamaz .

Araştırmalar ayrıca Alzheimer hastalığı ve eşlik eden depresyonu olan hastaların, Alzheimer hastalığı olan ancak depresyonu olmayan bireylere göre daha yüksek düzeyde nörofibriler yumak oluşumu gösterdiğini göstermiştir. Komorbid depresyon, yaş, cinsiyet, eğitim ve bilişsel işlev kontrol edildiğinde bile ileri nöropatolojik hastalık evresi olasılığını artırdı.

tedavi

RNA enterferansına genel bakış.

statinler

Statinlerin , muhtemelen anti-inflamatuar kapasiteleri nedeniyle, fare modellerinde nörofibriler yumak yükünü azalttığı gösterilmiştir .

Sikline bağımlı kinaz 5

Sikline bağımlı kinaz 5 (CDK5), daha önce tau patolojilerine katkıda bulunduğu varsayılmış olan bir kinazdır. CDK5 geninin RNA interferansı (RNAi) aracılı susturulması, nörofibriler yumaklar gibi tau patolojisine karşı yeni bir terapötik strateji olarak önerilmiştir. CDK5'in yıkılmasının, birincil nöronal kültürlerde ve fare modellerinde tau fosforilasyonunu azalttığı gösterilmiştir . Ayrıca, bu susturma, nörofibriler yumakların sayısında çarpıcı bir azalma gösterdi. Bununla birlikte, Alzheimer hastalığı gibi durumlarda , yalnızca yaklaşık %1'i kalıtsaldır ve bu nedenle RNAi tedavisi, bu hastalıktan muzdarip olanların çoğunluğunun ihtiyaçlarını karşılamak için yetersiz olabilir.

Lityum

Lityumun tau fosforilasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Lityum tedavisinin, hipokampus ve omurilikteki transgenik modellerde nörofibriler yumakların yoğunluğunu azalttığı gösterilmiştir . NFT'lerin yoğunluğundaki azalmaya rağmen, tedaviyi takiben motor ve hafıza açıklarında düzelme görülmedi. Ek olarak, lityum tedavisi gören hastalarda herhangi bir koruyucu etki görülmemiştir.

kurkumin

Kurkuminin (Longvida olarak) hayvan modellerinde hafıza eksikliğini ve tau monomerlerini azalttığı gösterilmiştir, ancak hiçbir klinik çalışma kurkuminin tau'yu beyinden uzaklaştırdığını göstermemiştir.

Diğer durumlar

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar