Allosterik modülatör - Allosteric modulator

Olarak farmakoloji ve biyokimya , allosterik modülatörleri bir bağlananlar maddelerin bir grup reseptöre uyarıcı bu reseptörün yanıtını değiştirmek için kullanılır. Benzodiazepinler gibi bazıları uyuşturucudur. Bir allosterik modülatörün bağlandığı bölge (yani bir allosterik bölge ), reseptörün endojen bir agonistinin bağlanacağı yerle (yani bir ortosterik bölge ) aynı değildir. Modülatörler ve agonistlerin her ikisi de reseptör ligandları olarak adlandırılabilir .

Allosterik modülatörler 3 tipten biri olabilir: pozitif, negatif veya nötr. Pozitif tipler, bir agonistin bir reseptöre bağlanma olasılığını (yani afinite ) artırarak, reseptörü aktive etme kabiliyetini (yani etkinlik ) veya her ikisini birden artırarak reseptörün tepkisini arttırır . Negatif tipler, agonist afinitesini ve/veya etkinliğini azaltır. Nötr tipler agonist aktiviteyi etkilemez ancak diğer modülatörlerin bir allosterik bölgeye bağlanmasını durdurabilir. Bazı modülatörler ayrıca allosterik agonistler olarak da çalışır.

"Allosterik" terimi, Yunan dilinden türemiştir. Allos "diğer" anlamına gelir ve stereolar "katı" veya "şekil" anlamına gelir . Bu , modülatörlerin reseptör fonksiyonunu etkilediği modülatörlerin neden olduğu reseptörler içindeki konformasyonel değişiklikleri gösteren "diğer şekle" çevrilebilir .

Tanıtım

Allosterik modülatörler, bir reseptör üzerinde hareket eden diğer maddelerin afinitesini ve etkinliğini değiştirebilir. Bir modülatör ayrıca afiniteyi artırabilir ve etkinliği azaltabilir veya bunun tersi de olabilir. Afinite , bir maddenin bir reseptöre bağlanma yeteneğidir . Etkinlik , bir maddenin, reseptörün endojen agonisti ile karşılaştırıldığında, maddenin reseptörü aktive etme yeteneğinin yüzdesi olarak verilen, bir reseptörü aktive etme yeteneğidir . Etkinlik sıfır ise, madde bir antagonist olarak kabul edilir .

Ortosterik agonist (A), bir reseptörün (E) ortosterik bölgesine (B) bağlanır. Allosterik modülatör (C), allosterik bölgeye (D) bağlanır. Modülatör, bir agonistin afinitesini (1) ve/veya etkinliğini (2) arttırır/düşürür. Modülatör ayrıca bir agonist olarak hareket edebilir ve bir agonistik etki sağlayabilir (3). Modüle edilmiş ortosterik agonist, reseptörü (4) etkiler. Alıcı yanıtı (F) takip eder.

Endojen agonistlerin bağlandığı bölge ortosterik bölge olarak adlandırılır . Modülatörler bu siteye bağlanmaz. Allosterik siteler olarak adlandırılan diğer uygun sitelere bağlanırlar . Bağlanma üzerine, modülatörler genellikle reseptörün üç boyutlu yapısını (yani konformasyonunu ) değiştirir. Bu genellikle ortosterik bölgenin de değişmesine neden olur ve bu da bir agonist bağlamanın etkisini değiştirebilir. Allosterik modülatörler ayrıca bir reseptörün normal konfigürasyonlarından birini stabilize edebilir.

Uygulamada, modülasyon karmaşık olabilir. Bir modülatör kısmi agonist olarak işlev görebilir , yani agonistik etkiler elde etmek için modüle ettiği agoniste ihtiyaç duymaz. Ayrıca modülasyon, farklı agonistlerin afinitelerini veya etkinliklerini eşit şekilde etkilemeyebilir. Aynı etkiye sahip olması gereken bir grup farklı agonist aynı reseptöre bağlanırsa, agonistler bazı modülatörler tarafından aynı şekilde modüle edilemeyebilir.

sınıflar

Bir modülatörün bir reseptör içinde 3 etkisi olabilir. Biri, bir reseptörü aktive etme yeteneği veya yetersizliğidir (2 olasılık). Diğer ikisi agonist afinite ve etkinliktir. Arttırılabilir, düşürülebilir veya etkilenmeden bırakılabilir (3 ve 3 olasılık). Bu, 17 olası modülatör kombinasyonu verir. Nötr modülatör tipi de dahil ise 18 (=2*3*3) vardır.

Tüm pratik hususlar için, bu kombinasyonlar yalnızca 5 sınıfa ve 1 nötre genelleştirilebilir:

  • pozitif allosterik modülatörler ( PAM ), agonist afinitesini ve/veya etkinliğini arttırır. Klinik örnekler, GABA A -reseptörlerini modüle eden diazepam , alprazolam ve klordiazepoksit gibi benzodiazepinler ve kalsiyuma duyarlı reseptörleri modüle eden sinakalsettir .
    • PAM agonistleri , PAM'ler gibi çalışırlar, fakat aynı zamanda modüle ettikleri agonistlerle ve bunlar olmadan agonistler olarak da çalışırlar.
    • PAM-antagonistleri , PAM'ler gibi çalışır, ancak aynı zamanda antagonistler olarak işlev görür ve modüle ettikleri agonistlerin etkinliğini azaltır.
  • negatif allosterik modülatörler ( NAM ), agonist afinitesini ve/veya etkinliğini düşürür. Maraviroc modüle eden bir ilaçtır CCR5 . Fenobam , raseglurant ve dipraglurant deneysel GRM5 modülatörleridir.
    • NAM-agonistleri , NAM'ler gibi çalışırlar, fakat aynı zamanda modüle ettikleri agonistler olsun veya olmasın agonistler olarak da çalışırlar.
  • nötr allosterik modülatörler , agonist aktiviteyi etkilemez, ancak bir reseptöre bağlanır ve PAM'lerin ve diğer modülatörlerin aynı reseptöre bağlanmasını önler, böylece modülasyonlarını inhibe eder. Nötr modülatörler ayrıca sessiz allosterik modülatörler ( SAM ) veya nötr allosterik ligandlar ( NAL ) olarak da adlandırılır . Bir örnek, GRM5'e bağlanan bir araştırma kimyasalı olan 5-metil-6-(feniletinil)-piridindir ( 5MPEP ) .

mekanizmalar

Allosterik modülasyon için alanlar olarak hizmet edebilen reseptörler üzerindeki konumların çeşitliliği ve ayrıca onları çevreleyen düzenleyici alanların eksikliği nedeniyle, allosterik modülatörler çok çeşitli mekanizmalarda hareket edebilir.

modülasyonlu bağlama

Bazı allosterik modülatörler , hedef reseptörlerinde, reseptör agonistinin bağlanma afinitesini ve/veya etkinliğini artıran bir konformasyonel değişikliği indükler . Bu tür modülatörlerin örnekleri arasında GABA A reseptörü pozitif allosterik modülatörler olan benzodiazepinler ve barbitüratlar yer alır . Diazepam gibi benzodiazepinler , GABA A reseptör iyon kanallarının α ve γ alt birimleri arasında bağlanır ve kanal açılma frekansını arttırır, ancak her açılmanın süresini arttırmaz. Fenobarbital gibi barbitüratlar β alanlarını bağlar ve her bir açıklığın süresini artırır, ancak sıklığı artırmaz.

modülasyonlu bağlama

CX614, bir allosterik bölgeye bağlanan ve kapalı konformasyonu stabilize eden bir AMPA reseptörü için bir PAM

Bazı modülatörler, agonist-bağlı durumla ilişkili konformasyonel değişiklikleri stabilize etmek için hareket eder. Bu, reseptörün aktif konformasyonda olma olasılığını arttırır, ancak reseptörün inaktif duruma geri dönmesini engellemez. Aktif durumda kalma olasılığı daha yüksek olan reseptör, agonisti daha uzun süre bağlayacaktır. Aniracetam ve CX614 tarafından modüle edilen AMPA reseptörleri daha yavaş deaktive olacak ve daha fazla genel katyon taşınmasını kolaylaştıracaktır. Bu muhtemelen, glutamat için bağlanma bölgesini içeren "istiridye kabuğunun" arkasına bağlanan ve AMPA reseptörünün aktivasyonu ile bağlantılı kapalı konformasyonu stabilize eden aniracetam veya CX614 ile gerçekleştirilir .

Duyarsızlaştırmayı önleme

Genel sinyal, bir reseptörün duyarsızlaştırılmasını önleyerek arttırılabilir . Duyarsızlaştırma, agonistin varlığına rağmen bir reseptörün aktivasyonunu engeller. Bu genellikle agonistlere tekrarlanan veya yoğun maruziyetlerden kaynaklanır. Bu fenomeni ortadan kaldırmak veya azaltmak, alıcının genel aktivasyonunu arttırır. AMPA reseptörleri, bir ligand bağlama alanı dimer arayüzünün bozulması yoluyla duyarsızlaşmaya karşı hassastır. Siklotiazidin bu arayüzü stabilize ettiği ve duyarsızlaştırmayı yavaşlattığı gösterilmiştir ve bu nedenle pozitif bir allosterik modülatör olarak kabul edilir.

Aktif/etkin olmayan yapıyı stabilize etme

Modülatörler, agonistin bağlanmasını etkilemek yerine doğrudan reseptörleri düzenleyebilir. Reseptörün bağlı konformasyonunun stabilize edilmesine benzer şekilde, bu mekanizmada hareket eden bir modülatör, aktif veya inaktif durumla bağlantılı bir konformasyonu stabilize eder. Bu, alıcının stabilize duruma uyma olasılığını arttırır ve alıcının aktivitesini buna göre modüle eder. Kalsiyum algılayan reseptörler , pH ayarlanarak bu şekilde modüle edilebilir . Düşük pH, inaktif durumun stabilitesini arttırır ve böylece reseptörün hassasiyetini azaltır. pH ayarlamaları ile ilişkili yüklerdeki değişikliklerin, reseptörde inaktivasyonu destekleyen bir konformasyonel değişikliğe neden olduğu tahmin edilmektedir.

agonistler ile etkileşim

Yalnızca kısmi ve tam agonistlerin afinitesini artıran modülatörler, etkinlik maksimum değerlerine daha düşük agonist konsantrasyonlarında daha erken ulaşılmasına izin verir - yani bir doz-yanıt eğrisinin eğimi ve platosu daha düşük konsantrasyonlara kayar.

Etkinlik arttırıcı modülatörler, kısmi agonistlerin maksimum etkinliğini arttırır. Tam agonistler zaten reseptörleri tamamen aktive eder, bu nedenle modülatörler maksimum etkinliklerini etkilemez, ancak yanıt eğrilerini bir şekilde daha düşük agonist konsantrasyonlarına kaydırır.

Tıbbi önemi

Faydalar

İlgili reseptörler, yapı olarak çok benzer ortosterik bölgelere sahiptir, çünkü bu bölge içindeki mutasyonlar özellikle reseptör fonksiyonunu düşürebilir. Bu organizmalar için zararlı olabilir, bu nedenle evrim genellikle bu tür değişiklikleri desteklemez. Allosterik bölgeler, reseptör işlevi için daha az önemlidir, bu nedenle ilgili reseptörler arasında genellikle büyük farklılıklar vardır. Bu nedenle, ortosterik ilaçlarla karşılaştırıldığında, allosterik ilaçlar çok spesifik olabilir , yani etkilerini yalnızca çok sınırlı bir dizi reseptör tipini hedefleyebilir. Bununla birlikte, bu tür allosterik bölge değişkenliği türler arasında da meydana gelir, bu nedenle allosterik ilaçların etkileri türler arasında büyük ölçüde değişir.

Modülatör etkisi , vücutta sınırlı ve kontrollü üretimi olan nörotransmiterler gibi endojen ligandlara bağlı olduğundan, modülatörler reseptörleri tamamen açıp kapatamazlar . Bu, benzer etki gösteren ortosterik ilaçlara göre aşırı doz riskini azaltabilir. Ayrıca, ilaç etkilerini uzatmak için alıcıları doyurmak için yeterince büyük dozların güvenli bir şekilde alınabileceği bir stratejiye de izin verebilir. Bu aynı zamanda, reseptörlerin, zamanlama veya amaçtan bağımsız olarak, bir agonist tarafından sürekli olarak aktive edilmek yerine, öngörülen zamanlarda (yani bir uyarana tepki olarak) aktive olmasına izin verir.

Modülatörler, dokulardaki mevcut tepkileri etkiler ve dokuya özel ilaç hedeflemesine izin verebilir. Bu, bağlanabilecekleri tüm reseptörler üzerinde vücutta daha az hedeflenen bir etki üretme eğiliminde olan ortosterik ilaçlardan farklıdır.

Bazı modülatörlerin, bazı agonistlerin sahip olduğu duyarsızlaştırma etkisinden yoksun olduğu da gösterilmiştir. Örneğin nikotinik asetilkolin reseptörleri , agonist ilaçların varlığında hızla duyarsızlaşır, ancak PAM'lerin varlığında normal işlevi korur.

Uygulamalar

Allosterik modülasyon, daha önce diğer farmasötiklerle kontrol edilmesi zor olan birçok koşul için faydalı olduğunu göstermiştir. Bunlar şunları içerir:

  • 4-nitro- N- (1,3-difenil-1 H -pirazol-5-il)benzamid ( VU-29 ) gibi deneysel mGluR5 pozitif modülatörleri kullanarak şizofreni ile ilişkili negatif semptomların (eksiklerin) azaltılması .
  • GABA reseptörlerini pozitif olarak modüle ederek kaygıyı azaltmak.
  • GABA reseptörlerini pozitif olarak düzenleyerek uyku bozukluklarının yoğunluğunu azaltır.
  • dopamin reseptörlerini pozitif olarak modüle ederek majör depresif bozukluk ve şizofreninin depresif semptomlarını azaltmak . Örnekleri arasında DETQ , DPTQ ve LY3154207 deneysel, D 1 reseptör pozitif modülatörleri.

Ayrıca bakınız

Referanslar