Miyotonik distrofi - Myotonic dystrophy

Miyotonik distrofi
Diğer isimler Distrofi miyotonika, miyotoni atrofika, miyotoni distrofika
Miyotonik distrofi kas dağılımı.jpg
Miyotonik distrofide etkilenen vücut bölgeleri, tip 1 ve 2, kırmızı renkte.
uzmanlık Nöroloji , nöromüsküler tıp , fiziksel tıp ve rehabilitasyon , tıbbi genetik , pediatri
Belirtiler Kas kaybı , zayıflık, kasılan ve gevşeyemeyen kaslar
komplikasyonlar Katarakt , zeka geriliği , kalp iletim sorunları .
Her zamanki başlangıç 20'lerden 30'lara
Süre Uzun vadeli
Türler Tip 1, tip 2
nedenler Genetik bozukluk ( otozomal dominant )
teşhis yöntemi Genetik test .
Tedavi Braketler, tekerlekli sandalye, kalp pilleri , invaziv olmayan pozitif basınçlı ventilasyon
İlaç tedavisi Mexiletine , karbamazepin , trisiklik antidepresanlar , nonsteroidal anti inflamatuar ilaçlar
Sıklık >8.000 kişide 1

Miyotonik distrofi (DM) , bir tür müsküler distrofi , ilerleyici kas kaybı ve zayıflığına neden olan bir grup uzun süreli genetik bozukluktur . Miyotonik distrofide, kaslar genellikle kasılmadan sonra gevşeyemez . Diğer semptomlar katarakt , zihinsel engellilik ve kalp iletim problemlerini içerebilir . Erkeklerde erken saç dökülmesi ve çocuk sahibi olamama olabilir . Miyotonik distrofi herhangi bir yaşta ortaya çıkabilirken, başlangıç ​​tipik olarak 20'li ve 30'lu yaşlardadır.

Miyotonik distrofiye, iki genden birindeki genetik mutasyon neden olur. DMPK geninin mutasyonu, miyotonik distrofi tip 1'e (DM1) neden olur. CNBP geninin mutasyonu tip 2'ye (DM2) neden olur. DM tipik olarak bir kişinin ebeveynlerinden , otozomal dominant kalıtım modelini izleyerek kalıtılır ve genellikle her nesilde daha da kötüleşir . Doğumda bir tür DM1 görülebilir. DM2 genellikle daha hafiftir. Tanı, genetik testlerle doğrulanır .

Tedavisi yoktur. Tedaviler diş telleri veya tekerlekli sandalyeler, kalp pilleri ve non-invaziv pozitif basınçlı ventilasyonu içerebilir . İlaçlar meksiletin veya karbamazepin kasları gevşetmeye yardımcı olabilir. Ağrı oluşursa, trisiklik antidepresanlar ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ile tedavi edilebilir .

Miyotonik distrofi, dünya çapında 8.000 kişiden 1'inden fazlasını etkiler. Yetişkinlikte başlayan en yaygın kas distrofisi şeklidir. İlk olarak 1909'da tanımlandı ve 1992'de tip 1'in altında yatan neden belirlendi.

Belirti ve bulgular

Kas kaybı, bilateral katarakt ve tam kalp bloğu ile başvuran miyotonik distrofili 40 yaşında .

DM, kas güçsüzlüğüne, erken katarakt başlangıcına ve kasılmadan sonra kasların gevşemesini geciktiren miyotoniye neden olur . Katarakt, mavi nokta görünümüne sahip bir kortikal katarakt veya arka subkapsüler katarakt olabilir. Hem DM1 hem de DM2 kalbi, akciğerleri, gastrointestinal sistemi, cildi, endokrin ve beyni etkileyebilir. İnsülin direnci oluşabilir. Belirti ve semptomların sunumu, biçime (DM1/DM2), ciddiyete ve hatta olağandışı DM2 fenotiplerine göre önemli ölçüde değişir. DM1 ve DM2 tercihen farklı kasları etkiler.

DM1

DM1 genellikle el, ayak, boyun veya yüz kaslarında başlar. Kalp de dahil olmak üzere diğer kas gruplarını dahil etmek için yavaş yavaş ilerler. Miyotoni, DM1'de DM2'ye kıyasla daha belirgin olma eğilimindedir. Diğer DM1 belirtileri, yürütücü işlev (örneğin, organizasyon, konsantrasyon, kelime bulma) ve hipersomni ile ilgili sorunları içerir . Kalbin elektriksel aktivitesindeki anormallikler, aritmiler veya iletim blokları olarak kendini gösteren DM1'de yaygındır . Bazen dilate kardiyomiyopati oluşur. Semptomlar bebeklikten yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda başlar.

Doğuştan DM1

DM1 doğumda başladığında, konjenital DM1 olarak adlandırılır. Doğumda görülebilen belirtiler arasında hipotoni , solunum yetmezliği, beslenme güçlüğü ve çarpık ayak ( talipes equinovarus ) bulunur ve bunların herhangi biri birkaç yıl içinde çözülme eğilimindedir. Çocukluk döneminde zihinsel bozukluk, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve otizm spektrum bozuklukları (ASD) ortaya çıkabilir. Şiddetli olabilen gastrointestinal sorunlar, diyare, kabızlık ve fekal inkontinans gibi belirtilerle sonuçlanabilir. Erişkin DM semptomları genellikle ergenlik döneminde ortaya çıkar.

Çocuklukta başlayan DM1

Çocuklukta başlayan DM1, semptomların 1 ile 10 yaş arasında başlaması olarak tanımlanır. Belirtiler, konjenital DM1'de görülen aynı entelektüel ve gastrointestinal semptomları içerir.

DM2

DM2 genellikle DM1'den daha hafiftir ve genellikle daha az DM2 insanı, DM1'den daha az yardımcı cihaza ihtiyaç duyar. DM2 tercihen boyun fleksörleri, kalça fleksörleri ve kalça ekstansörleri dahil olmak üzere gövdeye yakın veya gövde üzerindeki kasları etkiler. DM2'de kas ağrısı belirgindir. Kalp sorunları, potansiyel olarak ölümcül olsa da, DM2'de DM1'den daha az yaygın ve şiddetlidir. Semptomlar erken ve geç erişkinlik döneminde başlar. DM1'de ortaya çıkabilen şiddetli doğumsal başlangıç, DM2'de gözlenmemiştir.

Genetik

Miyotonik distrofi, otozomal dominant bir paternle kalıtılır.

Miyotonik distrofi (DM), otozomal baskın bir düzende kalıtılan genetik bir durumdur , yani etkilenen bireyin her çocuğunun hastalığı kalıtım yoluyla alma şansı %50'dir. Mutasyon, bir proteini kodlamayan DNA'nın art arda tekrarlanan dizileri olan uydu DNA'yı içerir . Miyotonik distrofide rol oynayan tekrarlar, mikro uydular olarak sınıflandırılan 3 veya 4 nükleotit uzunluğundadır . Hastalık, mikro uydu genişlemesi olarak adlandırılan bu mikro uyduların anormal şekilde artmasından kaynaklanır.

DM1

DM1'den sorumlu mikro uydu genişlemesi , trinükleotid tekrar genişlemesi olarak adlandırılan ve DM1'i birkaç trinükleotit tekrar bozukluğundan biri olarak sınıflandıran sitozin - timin - guanin (CTG) üçlü tekrarlarıdır . Bu genişleme, DMPK geninin sonunda , 3' çevrilmemiş bölgede meydana gelir . DMPK , kromozom 19'un uzun kolunda bulunur . DMPK , ağırlıklı olarak iskelet kasında eksprese edilen bir protein olan miyotonik distrofi protein kinazı kodlar .

5 ila 37 tekrar arası normal kabul edilir; 38 ila 49 tekrar arası mutasyon öncesi olarak kabul edilir ve semptom üretmese de çocuklar daha fazla tekrar genişlemesi ve semptomatik hastalığa sahip olabilirler; 50'den fazla tekrar, bazı istisnalar dışında neredeyse her zaman semptomatiktir. Daha uzun tekrarlar genellikle daha erken başlangıçlı ve daha şiddetli hastalık ile ilişkilidir.

37'den fazla tekrarı olan DMPK alelleri kararsızdır ve mitoz ve mayozda hücre bölünmesi sırasında ek trinükleotit tekrarları eklenebilir . Sonuç olarak, uzun ebeveynleri daha vardır ve bu nedenle etkilenen veya durumun daha erken başlaması ve daha büyük şiddetini, bir sergilememiş daha muhtemeldir DMPK allelleri miras premutations veya mutasyonlar olan bireylerin çocukların fenomen olarak bilinen beklenti . Tekrar genişlemesi , genellikle, DNA replikasyonu veya DNA onarım sentezi sırasında iplik kaymasının bir sonucu olarak ek bazların dahil edilmesinin bir sonucu olarak kabul edilir . Homolog rekombinasyonel onarım, çift sarmal kopma onarımı veya diğer DNA onarım süreçleri sırasında meydana gelen yanlış hizalamalar , muhtemelen DM1'deki trinükleotit tekrar genişlemelerine katkıda bulunur. Konjenital formun babadan bulaşması nadirdir (%13), muhtemelen genişleyen tekrarlara sahip spermlere karşı seçim baskıları nedeniyle, ancak genç veya yetişkin başlangıçlı her iki ebeveynden de eşit olarak bulaşır. Beklenti, anneden kalıtım vakalarına göre daha az şiddetli olma eğilimindedir.

Genişletilmiş trinükleotid tekrar bölgesinden gelen RNA, CG baz çiftleri arasındaki geniş hidrojen bağı nedeniyle intranükleoplazmik firkete halkaları oluşturur ve bunların ayırt edici odaklar oluşturmak için birleştirme düzenleyici MBNL1'i tecrit ettiği gösterilmiştir.

DM'li annelerin yenidoğanlarında şiddetli bir DM1 formu, konjenital miyotonik distrofi görülebilir. Konjenital miyotonik distrofi, nispeten nadir olduğu söylense de, paternal gen yoluyla da kalıtsal olabilir. Konjenital, durumun doğumdan itibaren mevcut olduğu anlamına gelir.

DM2

DM2'den sorumlu mikro uydu genişlemesi, sitozin-sitozin-timin-guanin (CCTG) tekrarlarıdır ve bunu bir tetranükleotit tekrar bozukluğu olarak sınıflandırır. Bu genişleme , kromozom 3 üzerindeki ilk intron CNBP geninde meydana gelir .

DM2 için tekrar genişlemesi, 75 ila 11.000 tekrar arasında değişen DM1'den çok daha büyüktür. DM1 gibi, mikro uydu tekrar dizisinin boyutu da nesilden nesile uzar. DM1'den farklı olarak, 75 tekrarın ötesindeki tekrar genişleme derecesi, başlangıç ​​yaşını veya hastalık şiddetini etkilemediği için beklenti oluşmaz.

Tekrar genişlemesi, DM1'de olduğu gibi MBNL1 gibi RNA bağlayıcı proteinlere bağlanan bir RNA transkripti üretir. Ayrıca, tekrar genişlemesi muhtemelen kas toksisitesine neden olan CNBP ekspresyonunu azaltır .

patofizyoloji

DM2 histopatolojisi. Hafif miyopatik değişiklikleri ve atrofik hızlı liflerin gruplanmasını gösteren kas biyopsisi (tip 2, vurgulanmıştır). Tip-1 ("yavaş") miyozin için immünohistokimyasal boyama

Moleküler

DM1 ve DM2 mutasyonları, RNA bağlayıcı proteinleri sekestre eden ve düzensiz RNA eklenmesine neden olan RNA üretimine neden olur . DM1'deki bir örnek klorür kanalı ClC-1'i içerir. Mutasyona uğramış DMPK RNA, MBNL1'e bağlanır ve ClC-1 pre-mRNA'nın yetişkin formu yerine fetal forma eklenmesine neden olur. Klor kanalının fonksiyonel kaybı miyotoniye neden olur.

histoloji

DM1'de artmış merkezi çekirdekler, açısal lifler, lif atrofisi ve piknotik kümeler olabilir. Tip 1 kas liflerinin seçici atrofisi olabilir. Kas lifleri dejenerasyon ve rejenerasyon belirtileri gösterir. Endomisyumda orta derecede fibrozis vardır .

DM2'de, genellikle anormallik olmamasına rağmen, kas liflerinin boyutlarında farklılıklar olabilir. Tip 2 kas liflerinde seçici atrofi vardır. Yine, merkezi çekirdekler ve nükleer kümeler vardır.

Teşhis

DM1 ve DM2'nin teşhisi, çoğu çok nadir görülen çok sayıda nöromüsküler hastalık nedeniyle zor olabilir. 100'e yakın varyantla 40'tan fazla nöromüsküler bozukluk mevcuttur.

Sonuç olarak, DM1 veya DM2 gibi karmaşık bir bozuklukla açıklanabilecek birden fazla semptomu olan kişiler, genellikle birinci basamak hekimleri tarafından teşhis için bir nöroloğa yönlendirilecektir . Semptomların sunumuna bağlı olarak, insanlar kardiyologlar , oftalmologlar , endokrinologlar ve romatologlar dahil olmak üzere bir dizi tıp uzmanına sevk edilebilir . Ek olarak, klinik prezentasyon, ciddiyet derecesi veya olağandışı fenotiplerin varlığı ile belirsizleşir .

Şu anda DM için bir tedavi olmamasına ve tedavi şu anda semptom temelli olmasına rağmen, zamanla gelişebilecek diğer birçok sorunu (örn. katarakt) öngörmek için kesin bir teşhis hala gereklidir. Uygun tıbbi izleme ve semptomların yönetimine yardımcı olmak için doğru bir teşhis önemlidir. Ayrıca, bulaşma riskinin yüksek olması nedeniyle genetik danışmanlık tüm insanlara sunulmalıdır. Potansiyel olarak ciddi anestezik riskleri not etmek önemlidir, bu nedenle bu bozukluğun varlığı tüm sağlık çalışanlarının dikkatine sunulmalıdır.

sınıflandırma

Miyotonik distrofi alt tipleri
Tip Gen Tekrarlamak Beklenti önem
DM1 DMPK CTG Evet orta-şiddetli
DM2 ZNF9 CCTG Asgari/yok hafif-orta

İki ana miyotonik distrofi türü vardır. Steinert hastalığı olarak da bilinen Tip 1 (DM1), yetişkin başlangıçlı bir formun yanı sıra şiddetli bir konjenital forma ve daha hafif bir çocukluk başlangıçlı forma sahiptir. Bu hastalık en sık yüz kaslarında, levator palpebra superioris, temporalis, sternokleidomastoidler, ön kolun distal kasları, elin intrinsik kasları ve ayak bileği dorsifleksörlerinde görülür. Proksimal miyotonik miyopati (PROMM) olarak da bilinen Tip 2 (DM2) daha nadirdir ve genellikle DM1'den daha hafif belirti ve semptomlarla kendini gösterir.

DM1 veya DM2 genetik mutasyonları ile ilişkili olmayan diğer miyotonik distrofi formları tarif edilmiştir. "DM3" etiketi için aday olarak önerilen bir vaka, daha sonra Paget hastalığı ve frontotemporal demans ile ilişkili olağandışı bir inklüzyon cisimciği miyopatisi olarak karakterize edildi .

Genetik test

Doğum öncesi testler de dahil olmak üzere genetik testler, onaylanmış her iki form için de mevcuttur. Moleküler testler tanının altın standardı olarak kabul edilir .

doğum öncesi testler

Bir ailede genetik test bir DMPK mutasyonu tespit etmişse, doğmamış bir çocuğun etkilenip etkilenmediğini belirlemek için hamilelikte test yapmak mümkündür. Bu, plasentanın küçük bir parçasının çıkarılmasını ve hücrelerinden DNA'nın analiz edilmesini içeren koryonik villus örneklemesi (CVS) adı verilen bir prosedürle 10-12 haftalık gebelikte yapılabilir. 14. gebelik haftasından sonra bebeği çevreleyen amniyotik sıvının az bir miktarı çıkarılarak ve sıvıdaki hücreler analiz edilerek amniyosentez ile de yapılabilir. Bu prosedürlerin her birinin kendisiyle ilişkili küçük bir düşük riski vardır ve daha fazlasını öğrenmek isteyenler doktorlarına veya genetik danışmanlarına danışmalıdır. Ayrıca, bir çiftin ailelerindeki genetik durumdan etkilenmeyen bir çocuk sahibi olmasına izin veren preimplantasyon teşhisi adı verilen başka bir prosedür de vardır. Bu prosedür deneyseldir ve yaygın olarak mevcut değildir. Bu prosedür hakkında daha fazla bilgi edinmek isteyenler, doktorlarına veya genetik danışmanlarına danışmalıdır.

Tahmine dayalı test

Genişletilmiş bir trinükleotid tekrarını miras alıp almadıklarını görmek için semptomlar göstermeden önce DM1 geliştirme riski taşıyan birini test etmek mümkündür. Buna tahmine dayalı test denir. Tahmine dayalı testler, bir kişinin semptomların başlayacağı yaşını veya hastalığın seyrini belirleyemez. Çocuğun semptomları yoksa, bir politika olarak serbest bırakılmış küçükler dışında test yapılması mümkün değildir.

Yardımcı test

Elektrodiagnostik testler (EMG ve NCS), miyotoni etkilenen kişi tarafından farkedilir hale gelmeden önce miyotoninin elektriksel belirtilerini tespit edebilir.

Kas biyopsisi , kas hasarını ortaya çıkarabilir, ancak bulgular genellikle spesifik değildir ve tanıya pek yardımcı olmaz.

Yönetmek

Şu anda miyotonik distrofiye özgü bir tedavi veya tedavi yoktur. Tedavi, özellikle yaşamı tehdit eden akciğerler ve kalple ilgili olanlar olmak üzere, hastalığın komplikasyonlarına odaklanır. Kardiyopulmoner sistemle ilgili komplikasyonlar DM1'e bağlı ölümlerin %70'inden sorumludur. Tehlikeli akciğer fonksiyonu, sırayla, anestezi ve hamilelik sırasında hayatı tehdit eden komplikasyonlara katkıda bulunabilir.

Akciğer komplikasyonları DM1'de önde gelen ölüm nedenidir ve her 6 ayda bir solunum fonksiyon testleri ile akciğer fonksiyonlarının izlenmesini gerektirir . Santral uyku apnesi veya obstrüktif uyku apnesi gündüz aşırı uykululuğa neden olabilir ve bu kişilere uyku çalışması yapılmalıdır. Bir anormallik varsa non-invaziv ventilasyon önerilebilir. Aksi takdirde, bir Cochrane incelemesi şu ana kadar kanıtları yetersiz olarak tanımlasa da , modafinil'in merkezi sinir sistemi uyarıcısı olarak kullanımına dair kanıtlar vardır .

Kardiyak komplikasyonlar DM1'de ikinci önde gelen ölüm nedenidir ve advers olaylardan önce genellikle hiçbir semptom görülmez. Etkilenen tüm bireylerin yıllık veya iki yılda bir EKG'ye sahip olmaları tavsiye edilir . Kardiyak iletim anormallikleri olan kişilerde kalp pili takılması gerekebilir. Spesifik anketler kullanılarak ölçülebilen yaşam kalitesinin iyileştirilmesi de tıbbi bakımın temel amacıdır.

Fiziksel aktivite

Miyotonik distrofisi olan kişilerde fiziksel aktivitelerin etkinliğini ve güvenliğini belirlemek için yüksek kalitede kanıt eksikliği vardır. Kombine kuvvet ve orta yoğunlukta aerobik antrenmanın nöromüsküler hastalıkları olan kişiler için güvenli olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir, ancak aerobik ve kuvvet egzersizlerinin kombinasyonu kas gücünü artırabilir. Ergometreli sabit bisikletle yapılan aerobik egzersiz , DM1'li kişilerde zindeliği geliştirmede güvenli ve etkili olabilir. Kardiyovasküler bozukluklar ve egzersiz ve sıcaklığa karşı miyotonik hassasiyetler, insanların yakından izlenmesini ve insanların Borg ölçeği , kalp atış hızı monitörleri ve diğer fiziksel efor ölçümleri aracılığıyla egzersiz sırasında kendi kendini izleme konusunda eğitilmesini gerektirir .

ortez

Dorsifleksörlerin kas zayıflığı ( dorsifleksiyon ), yürüyüşün salınım fazı sırasında zemini temizleme yeteneğini engeller ve insanlar steppage yürüyüş paternini benimseyebilir veya ayak bileği-ayak ortezleri endike olabilir. El fonksiyonu, cilt bütünlüğü ve rahatlık gibi faktörler reçeteden önce değerlendirilmelidir. Boyun kasları zayıflığı için boyun telleri de reçete edilebilir.

Hareketlilik yardımcıları ve uyarlanabilir ekipman

Üst ve alt ekstremite zayıflığı, görme bozuklukları ve miyotoni, optimum el işlevi için hareketlilik yardımcılarına ve düğme kancaları ve saplı süngerler gibi işlevsel uyarlanabilir ekipmanlara ihtiyaç duyulmasına neden olabilir . Yardımcı cihazlara ve ev uyarlamalarına ihtiyaç duyulursa, fizyoterapistler daha fazla değerlendirme için ergoterapist (ler) e başvurabilir .

prognoz

Doğuştan olmayan geç başlangıçlı veya erişkin başlangıçlı DM1'de yaşam beklentisi 50'li yaşların başındadır ve pulmoner komplikasyonlar önde gelen ölüm nedenidir ve bunu kardiyak komplikasyonlar izler. DM2 yaşam beklentisi henüz çalışılmamıştır.

epidemiyoloji

Sıklığı DM1 5 ila 20 (: -: 5000 1 20.000 1) 100.000 arasında değişir. Her 100.000 (1:2100) bireyden 48'i New York'ta DM1 mutasyonu için pozitif olarak test edildi, ancak bu bireylerin tümü semptomatik hale gelmeyecekti. Yine New York'ta, DM1 için premutasyonlar 100.000'de 191'de (1:525) bulundu. DM2 prevalansı bilinmemekle birlikte, genetik çalışmalar bunun 1:1830 kadar yüksek olduğunu tahmin etmektedir. DM erkekleri ve kadınları yaklaşık olarak eşit şekilde etkiler. Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 30.000 kişi etkileniyor. Çoğu popülasyonda DM1, DM2'den daha yaygın görünmektedir. Bununla birlikte, son araştırmalar, tip 2'nin Almanya ve Finlandiya'daki insanlar arasında tip 1 kadar yaygın olabileceğini düşündürmektedir.

DM1, Japonya'da 100.000'de 1'den Avrupa'da 100.000'de 3-15'e kadar değişen bir prevalans ile çocuklarda teşhis edilen en yaygın miyotonik müsküler distrofi şeklidir . Prevalans, Quebec gibi bölgelerde, muhtemelen kurucu etkiye bağlı olarak, 500'de 1 kadar yüksek olabilir . Konjenital miyotonik distrofi insidansının yaklaşık 1:20.000 olduğu düşünülmektedir.

Tarih

Miyotonik distrofi ilk olarak 1909'da durumun 6 vakalık bir serisini yayınlayan bir Alman doktor olan Hans Gustav Wilhelm Steinert tarafından tanımlandı. Frederick Eustace Batten ve Hans Curschmann'ın raporları da dahil olmak üzere miyotoni ile ilgili izole vaka raporları daha önce yayınlanmıştı ve tip 1 miyotonik distrofi bu nedenle bazen Curschmann-Batten-Steinert sendromu olarak bilinir. Tip 1 miyotonik distrofinin altında yatan neden 1992'de belirlendi.

Araştırma talimatları

Kas-spesifik klorür kanalı 1'in (ClC-1) değiştirilmiş eklenmesinin DM1'in miyotonik fenotipine neden olduğu gösterilmiştir ve ClC-1 mRNA'nın eklenmesini değiştirmek için Morfolino antisens kullanan fare modellerinde tersine çevrilebilir .

Bazı küçük çalışmalar, imipramin , klomipramin ve taurinin miyotoni tedavisinde yararlı olabileceğini öne sürdü . Bununla birlikte, zayıf kanıtlar ve kardiyak aritmiler gibi potansiyel yan etkiler nedeniyle bu tedaviler nadiren kullanılmaktadır. Aralık 2015'te yakın zamanda yapılan bir çalışma, FDA onaylı yaygın bir antibiyotik olan Eritromisin'in farelerde miyotoniyi azalttığını gösterdi. Eritromisin için insan çalışmaları planlanmaktadır. Eritromisin, mide sorunları olan hastalarda başarıyla kullanılmıştır.

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar