Multipl skleroz araştırması - Multiple sclerosis research

Multipl skleroz araştırmaları , hastalıkla etkileşime girmek, işlevi iyileştirmek, atakları azaltmak veya altta yatan hastalığın ilerlemesini sınırlamak için yeni yollar bulabilir. Halihazırda klinik deneylerde olan birçok tedavi, diğer hastalıklarda kullanılan ilaçları veya özellikle multipl skleroz için tasarlanmamış ilaçları içerir . Multipl skleroz için halihazırda kullanımda olan ilaçların kombinasyonunu içeren denemeler de vardır. Son olarak, hastalığı daha iyi anlamaya çalışan ve gelecekte yeni tedaviler bulmaya yardımcı olabilecek birçok temel araştırma da vardır.

MS tedavileri ile ilgili araştırma yönergeleri, MS patogenezi ve heterojenliği araştırmalarını; RRMS için daha etkili, uygun veya tolere edilebilir yeni tedavilerin araştırılması ; ilerleyici alt tipler için terapilerin oluşturulması; nöroproteksiyon stratejileri; ve etkili semptomatik tedavilerin araştırılması.

Ayrılmış varyantlar

AQP4, MOG ve Neurofascin proteinlerine karşı özel otoantikorlar olan spesifik bir oto-antikorun keşfinden sonra, daha önceki birkaç MS varyantı yakın zamanda MS'den ayrılmıştır.

Optik-Spinal MS gibi önceden tanınan MS varyantları , şimdi anti- AQP4 spektrumunun bir fenotipi ve bazı tümefaktif MS vakaları, anti-MOG ile ilişkili ensefalomiyelit olarak sınıflandırılmaktadır . Bazı araştırmacılar, Anti-NMDA reseptör ensefalit vakaları ile nöromiyelitis optika veya akut dissemine ensefalomiyelit arasında bir örtüşme olabileceğini düşünüyor .

Aşağıdaki önceki MS varyantları artık MS'den ayrı olarak değerlendirilmektedir:

• Optik-Spinal MS : Artık Anti-AQP4 hastalık spektrumu içinde değerlendirilmektedir.
• Anti-MOG ile ilişkili MS ve şu anda anti-MOG spektrumunda kabul edilen bazı tümefaktif multipl skleroz vakaları .
• Anti-nörofasin ile ilişkili MS ve CIDP : Bazı Anti-nörofasin demiyelinizan hastalıklar önceden Multipl Skleroz'un bir alt tipi olarak kabul ediliyordu, ancak daha önce anti-MOG ve anti-AQP4 vakalarında olduğu gibi şimdi ayrı bir antite olarak kabul ediliyorlar. MS vakalarının yaklaşık %10'unun artık gerçekte anti-Neurofascin hastalığı olduğu düşünülmektedir. Anti-nörofaskin otoantikorların MS ve atipik durumlarda bildirilmiştir CIDP ve bir bütün spektrumu , Anti-nörofaskin demiyelinizan hastalıklar önerilmiştir. Bazı CIDP vakalarının, çeşitli nörofasin proteinlerine karşı oto-antikorlar tarafından üretildiği bildirilmektedir . Bu proteinler nöronlarda bulunur ve dördünün hastalık ürettiği rapor edilmiştir: NF186, NF180, NF166 ve NF155. Neurofascins NF-155'e karşı antikorlar, MS'de de ortaya çıkabilir ve NF-186, her iki koşul arasında bir kesişme sağlayarak MS'nin alt tiplerinde yer alabilir. Özetle, birkaç nörofasine karşı otoantikorlar MS üretebilir: neurofascin186 (NF186), neurofascin155 (NF155), contactin 1 (CNTN1), contactin ile ilişkili protein 1 (CASPR1) ve gliomedin . Hepsi düğüm ve paranodal proteinler.
• Anti-TNF ile ilişkili MS: Adalimumab gibi birkaç anti-TNF ilacı, bir dizi otoimmün koşul tarafından yaygın olarak reçete edilir. Bazılarının standart MS ile uyumlu ve mevcut bilgilerle standart MS'den ayırt edilemeyen bir CNS demiyelinizasyonu ürettiği rapor edilmiştir. Pembrolizumab , nivolumab ve infliximab gibi diğer birkaç monoklonal antikorun da yapay olarak MS ürettiği bildirilmiştir. Bu, Anti-TNF-α tedavisiyle ilişkili demiyelinizan bozuklukları doğurmuştur . Reaksiyonlar hastalığın kaynağına göre çeşitlilik göstermektedir. Bu vakalardan bazıları, her iki koşul arasında engel olarak konfluent demiyelinizasyon kullanılarak ADEM olarak sınıflandırılabilir. Çoğu durumda, hasar MS'in tüm patolojik tanı kriterlerini karşılar ve bu nedenle kendi başına MS olarak sınıflandırılabilir. Lezyonlar, Lassman/Lucchinetti sisteminde patern II olarak sınıflandırıldı . Bazı lezyonlar ayrıca, yalnızca MS'e özgü bir özellik olması gereken Dawson parmaklarını da gösterdi .
• MS LHON ilişkili : Ayrıca ilişkili MS önceki bir alt tipi LHON tarif edilmiştir (LHON-MS), bu CNS MS benzeri hasar LHON bir sunumudur. Eskiden McDonalds'ın MS tanımını yerine getiriyordu, ancak LHON'un bu tür lezyonlar üretebileceğinin gösterilmesinden sonra, "daha iyi bir açıklama yok" gerekliliği artık geçerli değil. Oto-antikorlardan değil, bunun yerine kusurlu mitokondriden kaynaklanmaktadır. Hastalığın bu yüksek formunun semptomları, beynin kasların hareketini kontrol etme yeteneğinin kaybını, titremeleri ve kardiyak aritmiyi içerir . ve kas kontrolünün olmaması

Tedaviler

Son yıllardaki gelişmeler, birkaç oral ilacın yakın zamanda onaylanmasına yol açmıştır. Örneğin Mart 2019'da Gıda ve İlaç Dairesi , yetişkinlerde tekrarlayan multipl skleroz (MS) formlarını tedavi etmek için kladribin tabletlerini ( Mavenclad ), tekrarlayan-düzelten hastalığı ve aktif ikincil ilerleyici hastalığı içerecek şekilde onayladı . Bu ilaçların daha önce var olan tedaviler pahasına popülerlik ve kullanım sıklığı kazanmaları beklenmektedir.

Diğer oral ilaçlar hala araştırılmaktadır, en dikkate değer örnek , öncekilerde karışık sonuçların ardından üçüncü bir faz III çalışmasının odak noktası olarak Ağustos 2012'de duyurulan laquinimod'dur . Kısmen Rhonda Voskuhl tarafından yönetilen kadın cinsiyet hormonu estriolün erken denemeleri, RRMS'li kadınlarda semptomların azaltılmasına ilgi yarattı. Benzer şekilde, yeni müstahzarların kullanımı yoluyla halihazırda mevcut tedavilerin etkinliğini ve kullanım kolaylığını arttırmayı amaçlayan birkaç başka çalışma da bulunmaktadır.

Bu durumda PEG'lenmiş , normal interferon daha uzun bir ömrü vardır ve daha az sıklıkla dozlarda mevcut ürün daha benzer bir etkinliğe sahip verilirse, bu nedenle çalışılan interferon-β-1a versiyonu. Peginterferon beta-1a, Ağustos 2014'te Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylandı.

Ön veriler , bir anti- ret immünosupresan ilaç olan mikofenolat mofetil'in multipl sklerozlu kişilerde yararları olabileceğini düşündürmektedir. Ancak sistematik bir inceleme , mevcut sınırlı kanıtın, RRMS'li kişilerde interferon beta-1a için ek tedavi olarak mikofenolat mofetilin etkilerini belirlemek için yetersiz olduğunu bulmuştur.

Natalizumab ile aynı aileden biyolojik ilaçlar olan monoklonal antikorlar da ilgiyi ve araştırmaları yüksek düzeyde artırmıştır. Alemtuzumab , daklizumab ve CD20 gibi monoklonal antikorlar rituksimab , ocrelizumab ve Ofatumumab her bir yarar göstermiştir ve MS potansiyel tedaviler olarak çalışma altında olması. Bununla birlikte, kullanımlarına, en önemlisi fırsatçı enfeksiyonlar olmak üzere, potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerin ortaya çıkması da eşlik etmiştir. Bu araştırmalarla ilgili olarak, natalizumab alırken hangi hastaların ilerleyici multifokal lökoensefalopati geliştirme riskinin daha yüksek olduğunu tahmin etmeye yardımcı olabilecek JC virüsü antikorlarına karşı bir testin yakın zamanda geliştirilmesidir . Monoklonal antikorlar gelecekte hastalığın tedavisinde muhtemelen bir miktar rol oynayacak olsa da, bunlarla ilişkili riskler nedeniyle küçük olacağına inanılmaktadır.

Başka bir araştırma stratejisi, iki veya daha fazla ilacın birleşik etkinliğini değerlendirmektir . MS'de çoklu tedavinin temel mantığı, ilgili tedavilerin hastalığın farklı mekanizmalarını hedef alması ve bu nedenle kullanımlarının mutlaka özel olmamasıdır. Ayrıca, bir ilacın diğerinin etkisini güçlendirdiği sinerjiler de mümkündür. Bununla birlikte, antagonize edici etki mekanizmaları veya zararlı ikincil etkilerin güçlendirilmesi gibi önemli dezavantajlar da ortaya çıkabilir. Kombine tedavinin birkaç klinik denemesi olmasına rağmen, hiçbiri MS için geçerli bir tedavi olarak değerlendirilmeyi hak edecek kadar olumlu etki göstermedi.

Kök hücre tedavisi gibi nöroprotektif ve rejeneratif tedavilerle ilgili olarak , araştırmaları şu anda büyük önem taşırken, bunlar sadece gelecekteki terapötik yaklaşımların bir vaadidir. Aynı şekilde, hastalığın ilerleyici varyantları için de etkili bir tedavi yoktur. En yeni ilaçların yanı sıra geliştirilmekte olan ilaçların çoğu muhtemelen PPMS veya SPMS tedavileri olarak değerlendirilecektir ve daha önce var olan ilaçlarla karşılaştırıldığında bunların geliştirilmiş etkinlikleri sonunda bu hasta gruplarında olumlu sonuçlara yol açabilir.

Hastalık değiştirici ilaçlar

Hastalığı modifiye edici ilaçlar, semptomları veya nükslerden iyileşmeyi hedeflemek yerine, hastalığın doğal seyrini değiştirebilen olası müdahaleleri temsil eder. Potansiyel tedavileri test eden bir düzineden fazla klinik deneme devam etmekte ve hayvan modellerinde ek yeni tedaviler tasarlanmakta ve test edilmektedir.

Yeni ilaçların düzenleyici kurumlar tarafından onaylanması için birkaç klinik denemeden geçmesi gerekir. Aşama III normalde son test aşamasıdır ve sonuçlar beklendiği gibi olduğunda düzenleyiciye resmi bir onay talebi sunulur. Faz III programları , büyük hasta grupları (300 ila 3.000 veya daha fazla) üzerinde yapılan çalışmalardan oluşur ve bir test ilacının ne kadar etkili ve güvenli olacağının kesin değerlendirmesi olmayı amaçlar. Bu son aşaması olan ilaç geliştirme ve uygun düzenleyici kurumların (bir gönderme izler örneğin Avrupa İlaç Ajansı için (EMEA) Avrupa Birliği , Gıda ve İlaç İdaresi ABD için (FDA) Terapötik Ürünler İdaresi ( TGA) Avustralya için vb.) pazarlama için onay almak için. MS faz III çalışmalarında tedavi genellikle hasta başına iki yıldır.

Tekrarlayan MS

Halihazırda devam eden birkaç faz III denemesi var ve ayrıca, tamamlandıktan sonra onay bekleyen bazı ilaçlar da var. En azından aşağıdaki ilaçlar da faz III'tedir (tam bir liste için Multipl skleroz ilaç hattına bakınız ):

• Tovaxin (enjekte edilebilir) Zayıflamış otoreaktif T hücrelerinden oluşan, kendi T-Hücrelerine karşı bir aşı. Opexa Therapeutics (önceden PharmaFrontiers olarak biliniyordu )tarafından geliştirildive Eylül 2008'de IIb aşamasını tamamladı, Mart 2008'de hala iyi performans göstermesine rağmen birincil hedefinde başarısız oldu. Birkaç mali sıkıntıdan sonra, 2011'de bir faz III denemesi yapıldı.

İkincil ilerici varyantlar

Tekrarlayan Başlangıçlı varyantların (RO), ilerleyici hale geldiklerinde bile, İlerlemeli Başlangıçlı varyantlardan daha kolay tedavi edildiğini kanıtladı. Tedavisi zor olsa da, İkincil ilerleyici ve Aşamalı-Nüksedenlerin tedavisi PPMS'den daha kolaydır. Onlar için yalnızca Mitoksantron onaylanmıştır, ancak PPMS için hiçbir şey yoktur. Şu anda birkaç terapi araştırılmaktadır:

• Siklofosfamid (ticari adı Revimmune ) şu anda ikincil ilerleyici MS için Faz III'tedir. RRMS için de çalışılmıştır ancak şirket aktif olarak bu yolu izlememektedir. Dirençli vakalar için 2006'da yapılan bir araştırmadan sonra iyi davranış gösterdi Daha sonra, 2007'de yapılan bir açık etiketli çalışmada Mitoksantrone eşdeğer bulundu ve 2008'de sakatlığı tersine çevirebileceğine dair kanıtlar ortaya çıktı.
• Simvastatin , ikincil ilerleyici MS'de beyin atrofisinde azalma göstermiştir.
• Bir tirozin kinaz inhibitörü olan Masitinib , ikincil ve birincil ilerleyici MS'li (PPMS) hastaların tedavisi için geç aşamada test edilmektedir. Mast hücrelerini hedef alan ve çeşitli biyokimyasal süreçleri engelleyen günde iki kez oral bir ilaçtır.14
• Ibudilast : MediciNova, Inc., MN-166'nın (ibudilast), progresif multipl skleroz (MS) için potansiyel bir tedavi olarak 2016 itibariyle ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından "hızlı yol" geliştirme için onaylandığını duyurdu. Bu durumda ilerleyici MS, hastalığın hem birincil ilerleyici (PPMS) hem de ikincil ilerleyici (SPMS) biçimleri anlamına gelir.

Primer Progresif varyantların tedavisi

Çoğu Progresif Başlangıçlı varyantın şu anda onaylanmış herhangi bir hastalığı modifiye edici tedavisi yoktur. Metilprednizolon darbeleri veya riluzol gibi bazı olası tedaviler yayınlanmıştır ve düşük doz naltrekson üzerine yapılan bir pilot İtalyan çalışmasında spastisitede bir miktar azalma bildirilmiştir, ancak hala kesin bir şey yoktur.

Şu anda, birincil ilerleyici MS'de (PPMS) monoklonal antikor Ocrelizumab kullanılarak elde edilen iyi sonuçlar , odağı CD20 proteinlerini hedef alan tükenen B hücrelerine yerleştirmiştir.

Bir Statin , Simvastatin (Zocor), ilerleyici varyantlarda iyi sonuçlar göstermiştir. Ayrıca Masitinib ve Ibudilast , esas olarak SPMS'yi hedef almıştır , PPMS hastalarını klinik deneylerine iyi sonuçlarla dahil etmiştir.

Uyun etiyolojik araştırma, adlı özel bir genetik varyantı hızlı progresif multipl skleroz tarif edilmiştir. LXRA proteinini kodlayan bir alanda p.Arg415Gln pozisyonunda bir arginin - glutamin mutasyonu olan NR1H3 geni içindeki bir mutasyondan kaynaklanır .

Son derece aktif tekrarlayan gönderme varyantı

Çok Aktif Nükseden Remitting, bazen Hızlı Kötüleşen relaps remitting olarak da adlandırılan, klinik denemeler sırasında standart RRMS'den farklı olarak kabul edilen ve normalde standart ilaca yanıt vermeyen klinik bir formdur.

2011 itibariyle fingolimod , bu klinik seyir için ilk hastalık modifiye edici tedavi olarak onaylanmıştır. Siklofosfamid şu anda Hızla Kötüleşen MS (RWMS) için etiket dışı kullanılmaktadır.

Pediatrik MS

Pediatrik hastalar, hastalığın klinik başlangıcı muhtemelen biyolojik olana çok yakın olduğundan, özellikle ilginç bir MS popülasyonu oluşturmaktadır. Bu nedenle bu popülasyon, MS patogenezini köküne daha yakın bir şekilde inceleme imkanı sunar. PedMS'li ve WML'den önemli ölçüde daha fazla olan ergenlerin neredeyse tamamının (%93.3) serebellumunda Grat Matter Lezyonları gözlenmiştir, bu da serebellar korteksin gençlerde MS ile ilişkili patolojinin ana hedefi olduğunu düşündürmektedir.

Pediyatrik hastalarla ilgili eski bir sorun, 2016'dan önce anti-MOG hastalığının bazı varyantlarının MS olarak kabul edilmesidir. Bu nedenle, bu tarihten önceki yayınlar dikkatle değerlendirilmelidir. Şu anda pediatrik MS için onaylanmış tek tedavi fingolimoddur.

Kişiselleştirilmiş tıp

Kişiselleştirilmiş tıp , bir tedaviye başlamadan önce hastaları iyi veya kötü yanıt verenler olarak sınıflandırmanın beklenen olasılığını ifade eder. Tüm MS ilaçlarının yan etkileri göz önüne alındığında, bu şu anda aktif bir araştırma alanıdır.

Biyobelirteçler

Ana: Multipl skleroz biyobelirteçleri

Tanı, hastalık gelişimi ve ilaca yanıt (mevcut veya beklenen) için çeşitli biyobelirteçler araştırılmaktadır. Çoğu hala araştırma aşamasındayken, bazıları zaten sağlam bir şekilde sabitlenmiş durumda:

• Oligoklonal bantlar : CNS'de veya kanda bulunan proteinleri sunarlar. Merkezi sinir sisteminde olup kanda olmayanlar MS teşhisini düşündürür.
• MRZ-Reaksiyonu : 1992'de bulunan kızamık , kızamıkçık ve zoster virüslerine karşı polispesifik bir antiviral bağışıklık tepkisi . Bazı raporlarda MRZR, OCB'den daha düşük bir duyarlılık (%70'e karşı %100), ancak daha yüksek bir özgüllük (%69'a karşı) gösterdi. .%92) MS için.
• serbest hafif zincirler (FLC). Birkaç yazar, bunların oligoklonal bantlardan karşılaştırılabilir veya hatta daha iyi olduğunu bildirmiştir.

görüntüleme

MRG tanı ve takip için normal olarak kullanılsa da sınırlamaları vardır. Nabız dizileri ve son işleme gibi yeni MRI teknolojileri üzerinde çalışılmaktadır.

Her neyse, MS'nin mikroglia aktivasyonu gibi bazı özellikleri MRI tarafından görülmez. Bu nedenle mevcut çalışmalarda pozitron emisyon tomografisi (PET) tercih edilmektedir.

Multipl sklerozlu (MS) hastalar rutin olarak seri kontrastlı MRI kontrollerinden geçer. Gadolinyum bazlı kontrast maddelerin (GBCA'lar) doku birikimi ile ilgili endişeler ve lezyonların artmasının sadece kontrastsız görüntülemede yeni hastalık aktivitesi olan hastalarda görüldüğüne dair kanıtlar göz önüne alındığında. Kontrastsız görüntülerde yeni hastalık aktivitesi kanıtı olan hastalar için hangi intravenöz kontrast ajanlarının ayrılacağını anlamak ve uygulamak için araştırmalar yürütülmektedir.

Evrimin klinik ölçümleri

MS denemelerinde bir son nokta olarak özellikle önemli olan semptomların gelişiminin ana ölçüsü EDSS'dir (genişletilmiş sakatlık durumu skoru). Bununla birlikte, klinik çalışmalarda kullanılan bu ve diğer ölçümler mükemmel olmaktan uzaktır ve duyarsızlıktan veya yetersiz doğrulamadan muzdariptir . Bu anlamda, EDSS'yi ve multipl skleroz fonksiyonel kompozit gibi diğer önlemleri geliştirmek için devam eden araştırmalar vardır. Bu, mevcut ilaçların daha yüksek etkinliği, hastalık değişikliklerini yeterli bir şekilde ölçmek için klinik deneylerdeki fonksiyonel ölçümleri oldukça hassas olmaya zorladığı için önemlidir.

Şu anda bir arada var olan iki ana kriter vardır:

• EDSS (sakatlık durumu ölçeği) - MS ilerlemesini izleyen ilk ölçek.
• NEDA (Hastalık aktivitesi kanıtı yok). Yeni olan.

Birkaç NEDA kriteri yayınlanmıştır. NEDA-3, EDSS'nin sabit kaldığı, MRG'nin aktivite göstermediği ve nüks görülmediği anlamına gelir. NEDA-4, NEDA-3 artı beyin atrofisinin artmadığı anlamına gelir. Bazı yazarlar, bir NEDA-3 artı kortikal lezyon olmayan bir NEDA-3+ hakkında konuşurlar.

Klinik kursların yeniden tanımlanması

MS'de genellikle klinik seyir "tip" olarak adlandırılırken, radyolojik ve patolojik tipler "varyant" olarak adlandırılır.

1996 yılında, ABD Ulusal Multipl Skleroz Derneği (NMSS) Multipl Sklerozda Klinik Araştırmalar Danışma Komitesi (ACCTMS), MS için dört klinik kursu standartlaştırdı (Remitent-Recidivant, Secondary Progressive, Progressive-Relapsing ve Primer progresif). Daha sonra, bunlar hastalığın alt tipleri olarak kabul edildi. Bazı raporlar, bu "tiplerin", RRMS'yi ayrı bir hastalık olarak sınıflandırmak için yapay olarak oluşturulduğunu belirtmektedir. Böylece bu gruptaki hasta sayısı, interferonun yetim ilaçlar yasası kapsamında FDA tarafından onaylanmasını sağlayacak kadar düşüktü.

Bu raporun sonraki revizyonları ilerleyici-tekrarlayan rotayı kaldırdı ve BDT'yi ekledi. Bununla birlikte, düzenleyici kurumlar genellikle tavsiyelerinde "aktif SPMS", "oldukça aktif" veya "hızlı bir şekilde ilerleyen" gibi resmi olmayan alt türlere atıfta bulunur.

Bu türlerin spesifik olmadığı kanıtlanmıştır. NMO'nun bir tür MS (optik-spinal MS) olarak kabul edildiği günlerde , yaygın kullanımda dört klinik tip modeli ve yine de tüm önemli farklılıklar hakkında herhangi bir ipucu veremedi.

Şu anda "türlerin" münhasır olmadığı kabul edilmektedir. Hastalığın standart seyri üç farklı klinik evre sunar. RIS (radyolojik olarak izole edilmiş sendrom) olarak da adlandırılan klinik öncesi veya prodromal bir aşama, tekrarlayan bir aşama ve son olarak ilerleyici bir aşama.

Atipik klinik kurslar

1996 yılında, ABD Ulusal Multipl Skleroz Derneği (NMSS) Multipl Sklerozda Klinik Araştırmalar Danışma Komitesi (ACCTMS), MS için dört klinik kursu standartlaştırdı (Remitent-Recidivant, Secondary Progressive, Progressive-Relapsing ve Primer progresif). Daha sonra,

Bazı raporlar, bu "tiplerin" yapay olarak RRMS'yi ayrı bir hastalık olarak sınıflandırmaya çalışırken oluşturulduğunu ve böylece hasta sayısının yetim ilaçlar yasası uyarınca FDA tarafından interferon onayını alacak kadar düşük olduğunu belirtiyor. 2013 ve 2017'deki revizyonlar Progressive-Relapsing kursunu kaldırmış ve CIS'i bir MS çeşidi/kursu/durumu olarak sunarak gerçek sınıflandırmayı (CIS, RRMS, SPMS ve PPMS) sağlamlaştırmıştır. Yine de bu tipler ilaçlara verilen yanıtları tahmin etmek için yeterli değildir ve bazı düzenleyici kurumlar tavsiyelerinde ek tipler kullanırlar.

Patogenez araştırması

MS'in nedeni hakkında, metabolik düzensizliklerden dış enfeksiyonlara kadar uzanan çeşitli araştırma yolları vardır.

Viral bir neden olasılığı ile ilgili olarak, patogenez konusunda önemli bir ipucu olan EBV ile enfekte B hücrelerine karşı monoklonal antikorlar hakkında raporlar vardır. Bu raporlar yakın zamanda EBV ve HERV'ler ( İnsan endojen retrovirüsleri ) arasında bildirilen etkileşimler ve HERV'lerin mikroglia'yı demiyelinizasyon üreten aktif bir duruma nasıl aktive edebildiğini gösteren in vitro deneylerle tamamlanmıştır .

Patogenezle ilgili araştırmalar, MS başlangıcının ve ilerlemesinin nihai nedenlerini açıklamaya ve heterojen davranışı açıklamaya odaklanır.

Patolojik araştırma , gözlemlenebilir biyobelirteçler için korelasyonlar elde etmeye çalışır. Lezyonların kaynağı olan Normal Görünen Beyaz Madde alanları gibi birkaç önemli çalışma alanı sınırlandırılmıştır ve Manyetik Rezonans Spektroskopisi gibi özel MRI teknikleri altında benzer bir moleküler bileşime sahip olduğu bulunmuştur.

Ayrıca bazı dış etkenler hastalığın seyrini değiştirebilir. Sigara içmenin hastalığın seyrini değiştirdiği (daha da kötüsü) bilinmektedir ve son zamanlarda bu etki MRI aracılığıyla görülmüştür. Bu etkinin bir açıklaması patogeneze biraz ışık tutabilir.

Coğrafi Nedenler

Dünyanın hangi bölgelerinde diğer bölgelere kıyasla daha yüksek MS oranlarına sahip olduğu konusunda multipl skleroz üzerine kapsamlı araştırmalar yapılmaktadır. Araştırmacılar, dünyanın çeşitli enlemlerinde MS ölüm istatistiklerini incelediler ve model, MS ölüm oranlarının ülkeleri, Etiyopya ve Jamaika'yı içeren ekvator bölgelerinde en düşük olduğunu gösteriyor. Kuzeye ve güneye doğru artar ve en yüksek MS oranının Orkney, Shetland Adaları ve Oslo, Norveç ülkeleri olan yaklaşık 60 derecelik bir enlemde olduğunu gösterir. Araştırmacılar için bir sonraki adım, 60 derecelik enlemlerde ve ekvator bölgelerinde hangi faktörlerin farklı olduğunu düşünmek ve MS'in kesin nedeni için teorilerini daraltmaya devam etmek olacaktır.

heterojenlik

MS'deki bir diğer önemli araştırma alanı da heterojenliği üzerinedir. Birkaç hastalık varlığının aynı klinik antite "multipl skleroz" ile karıştırıldığını düşünen bazı raporlar da vardır . Örneğin , daha önce bir tür MS olarak kabul edilen nöromiyelitis optika , 2006 yılında AQP4-IgG'nin keşfi ile ayrılmış ve şu anda ikinci bir varyant, antiMOG ile ilişkili ensefalomiyelit ve üçüncü bir varyant ise anti-nörofaşin hastalığı olarak ayrılmıştır .

Bu araştırma kapalı değildir ve belirli patojenlerin keşfinin ardından diğer bazı koşullar MS'den ayrılabilir.

MS, tarihsel olarak, birkaç atipik sunum içeren klinik olarak tanımlanmış bir antite olmuştur. Atipik MS vakalarında, ayrı hastalık ailelerini doğuran ve daha önce daha geniş olan MS kavramını kısıtlayan bazı otoantikorlar bulunmuştur.

MS heterojenliği konusundaki araştırma, şu anda spektrumda yer alan patojenik olarak ilgisiz tüm koşulları ayırmaya çalışıyor. Devam eden bir araştırmadır ve gelecekte ayrı koşullar listesi artabilir.

Her şeyden önce, daha önce bir MS varyantı olarak kabul edilen nöromiyelitis optika'da (NMO) anti-AQP4 otoantikorları bulundu . Bundan sonra, NMOSD (NMO spektrum hastalıkları) veya anti-AQP4 hastalıkları adı verilen bütün bir hastalık spektrumu kabul edilmiştir.

Daha sonra, bazı MS vakalarının , esas olarak Marburg varyantı ile örtüşen anti-MOG otoantikorları sunduğu bulundu . ADEM'de de anti-MOG otoantikorlarının mevcut olduğu bulundu ve şimdi ikinci bir ayrılmış hastalık spektrumu düşünülüyor. Şu anda, farklı yazarlar arasında tutarsız olarak adlandırılmaktadır, ancak normalde anti-MOG demiyelinizan hastalıklara benzer bir şeydir .

Son olarak, üçüncü bir tür oto-antikor kabul edilir. Nöronların Ranvier düğümlerine zarar veren birkaç anti-nörofasin oto-antikorlarıdır. Bu antikorlar daha çok periferik sinir demiyelinizasyonu ile ilgilidir, ancak aynı zamanda kronik ilerleyici PPMS'de ve kombine merkezi ve periferik demiyelinizasyonda (başka bir atipik MS sunumu olarak kabul edilen CCPD) bulunmuştur.

MS hastalarının bir alt kümesinde rapor edilen GDP-L-fukoz sentaz gibi diğer oto-antijenler üzerinde çalışılmaktadır. Patojenik mi yoksa hastalığın bir yan etkisi mi olduğu şu anda bilinmemektedir.

Diğer bir örnek, hastaların %12'sini etkileyen ve hastaların geri kalanından farklı davranabilen beyaz cevher demiyelinizasyonu olmayan yeni bir tür multipl skleroz olabilir. Daha sonra varlığı doğrulandı (2018)

Bulunan tüm bu otoantikorların yanı sıra, MS'de dört farklı demiyelinizasyon paterni rapor edilmiş ve MS'in heterojen bir hastalık olarak görülmesine kapı açılmıştır .

HERV'ler

İnsan endojen retrovirüsleri (HERV'ler) MS'de birkaç yıldır rapor edilmiştir. Aslında, ailelerden biri olan İnsan Endojen Retrovirüs-W , ilk olarak MS hastalarını incelerken keşfedildi.

2019 itibariyle son araştırmalar HERV-W virüslerinden birine (pHEV-W) ve özellikle mikroglia'yı in vitro aktive ettiği tespit edilen viral kapsid proteinlerinden birine işaret ediyor . Aktive mikroglia sırayla demiyelinizasyon üretir. Epstein-Barr virüsü ve HERV'ler arasındaki bazı etkileşimler , MS mikroglia reaksiyonlarının tetikleyicisi olabilir. Bu çalışmayı destekleyen , viral kapside ( Temelimab ) karşı bir monoklonal antikor , faz IIb'deki denemelerde iyi sonuçlar göstermiştir.

Genetik

Genetik test tekniklerindeki ilerlemeler, MS'in genetiğinin daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Bununla birlikte, bu gelecekteki keşiflerin yeni ilaçlar ve tedaviler için klinik uygulamaları veya araştırmaları nasıl etkileyeceğini tahmin etmek zordur.

Yakında bitecek bir çalışmaya bir örnek, 8000'i MS'li bireylerden olmak üzere 120.000 genetik örneği içeren bir işbirliği çalışması olan Wellcome Trust vaka kontrol konsorsiyumudur . Bu çalışma muhtemelen MS'de yer alan tüm yaygın genetik varyantları tanımlayabilir. Daha ileri çalışmalar muhtemelen büyük örneklerin tam genom dizilimini veya eklemeler , delesyonlar veya polimorfizmler gibi yapısal genetik varyantların incelenmesini içerecektir .

Genetik faktörler, hastalığın daha hızlı ilerlemesinin ve sıklığının birincil nedenidir. Genetik , multipl skleroz ile bağlantılı olmasına rağmen , ihtiyaç duyulan araştırma için yeterince büyük bir örneklem büyüklüğü bulunmadığından, bağlantının temel algılanabilirliğinin çoğu tam olarak karakterize edilmemiştir. Bazı genetik mutasyonlar, STK11-SNP gibi MS geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Kronik demiyelinizasyon , aksonların tekrarlayan ve artan yaralanma ve yıkıma karşı özellikle savunmasız olmasına neden olabilir .

Aşamalı varyantlar

Subpial yüzey boyunca kortikal atrofi ve demiyelinizasyon hastalığın seyrinde erken ortaya çıkar ancak ilerleyici aşamada hızlanır. Bazı durumlarda B hücre folikülleri ile meninkslerde inflamatuar sızıntılar görülür. MRG altında leptomeningeal kontrastlanma, ilerleyici MS formları olan hastalarda yaygındır ve subpial kortikal lezyonlar ve kortikal atrofi ile bir ilişki gösterir.

Referanslar