Monoamin oksidaz B - Monoamine oxidase B

MAOB
Protein MAOB PDB 1gos.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar MAOB , Monoamin oksidaz B
Harici kimlikler OMIM : 309860 MGI : 96916 Homologene : 20251 GeneCards : MAOB
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000898

NM_172778

RefSeq (protein)

NP_000889

NP_766366

Konum (UCSC) Chr X: 43.77 – 43.88 Mb Chr X: 16.71 – 16.82 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

MAOB olarak da bilinen monoamin oksidaz B , insanlarda MAOB geni tarafından kodlanan bir enzimdir .

Bu gen tarafından kodlanan protein, flavin monoamin oksidaz ailesine aittir . Dış mitokondriyal membranda bulunan bir enzimdir . Biyojenik ve ksenobiyotik aminlerin oksidatif deaminasyonunu katalize eder ve merkezi sinir sistemi ve periferik dokulardaki (dopamin gibi) nöroaktif ve vazoaktif aminlerin katabolizmasında önemli bir rol oynar. Bu protein tercihen benzilamin ve fenetilamin'i bozar . Monoamin oksidaz A'ya (MAOA) benzer şekilde , dopamini de bozar .

Yapı

Monoamin B ( "açık" konformasyon için) 700, bir kombine birim yakın kapladığı bir hidrofobik ikili uzatılmış bir boşluk kısmına sahiptir oksidaz A 3 . h MAO-A , daha yuvarlak bir şekil sergileyen ve hMAO-B'nin "alt tabaka boşluğundan" daha büyük hacimli tek bir boşluğa sahiptir.

HMAO-B ilk boşluğu olarak adlandırılmıştır giriş boşluğu (290 Â 3 ), ikinci alt-tabaka boşluğu ya da aktif bölge boşluğu (~ 390 Â 3 ) - veya iki arasında bir izolösin 199 yan zinciri, bir olarak hizmet kapısı . Substrata veya bağlı inhibitöre bağlı olarak, hMAO B'nin inhibitör özgüllüğünün tanımlanmasında önemli olduğu gösterilen açık veya kapalı formda bulunabilir. Substrat boşluğunun sonunda, FAD koenzimi bulunur. aromatik kafes olarak adlandırılan şeyi oluşturan neredeyse paralel iki tirosil (398 ve 435) kalıntısını içeren flavin çevresinde uygun amin bağlanması .

MAOA ve MAOB arasındaki farklar

MAO-A, tiramin metabolizmasında yer alır ; inhibisyon, özellikle MAO-A'nın geri dönüşü olmayan inhibisyonu, peynirler gibi tiramin içeriği yüksek gıdalar tüketildiğinde (resmi olmayan şekilde "peynir etkisi" olarak bilinir) tehlikeli bir baskı etkisine neden olabilir. MAO-A, serotonin, noradrenalin ve dopamin metabolizmasında yer alırken, MAO-B dopamin nörotransmitterini metabolize eder. MAO-B, dış mitokondriyal membranda bulunan bir enzimdir ve arilalkilamin nörotransmiterlerinin oksidasyonunu katalize eder.

Monoamin oksidaz A (MAOA) genellikle tiramin, norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve dopamini (DA) (ve klinik olarak daha az ilgili kimyasalları) metabolize eder . Buna karşılık, monoamin oksidaz B (MAOB) esas olarak dopamini (DA) (ve klinik olarak daha az ilgili kimyasalları) metabolize eder. İki enzimin substrat seçiciliği arasındaki farklar, spesifik bozuklukların tedavisinde klinik olarak kullanılır: Monoamin oksidaz A inhibitörleri tipik olarak depresyon tedavisinde kullanılmıştır ve monoamin oksidaz B inhibitörleri tipik olarak Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Spesifik olmayan (yani MAOA/B kombine) inhibitörler, peynir gibi tiramin içeren gıdalarla birlikte alındığında problem oluşturabilir, çünkü ilacın MAOA'yı inhibe etmesi, hipertansif semptomlara yol açabilen serum tiramin seviyelerinde tehlikeli bir yükselmeye neden olur. Seçici MAOB inhibitörleri, çoğunlukla DA'yı metabolize eden MAOB'yi tercihen inhibe ederek bu sorunu atlar. MAOB inhibe edilirse, özellikle Parkinson Hastalığında, uygun nöronal fonksiyon için daha fazla DA mevcuttur.

Hastalık ve yaşlanmadaki roller

Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD), beyindeki yüksek MAO-B seviyeleri ile ilişkilidir. MAO-B'nin normal aktivitesi, hücrelere doğrudan zarar veren reaktif oksijen türleri yaratır . MAO-B düzeylerinin yaşla birlikte arttığı bulunmuştur, bu da doğal yaşa bağlı bilişsel gerilemede ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde nörolojik hastalıklar geliştirme olasılığının artmasında bir rol olduğunu düşündürmektedir . MAO-B geninin daha aktif polimorfizmleri , olumsuz duygusallıkla ilişkilendirilmiştir ve depresyonda altta yatan bir faktör olduğundan şüphelenilmektedir . MAO-B'nin aktivitesinin stres kaynaklı kalp hasarında da rol oynadığı gösterilmiştir. Aşırı ekspresyon beyinde MAO-B ve artan seviyeleri ayrıca amiloid β-peptidler (birikmesine bağlı olan Ap mekanizmalarıyla), amiloid öncü proteini sekretaz , γ-sekretaz , plakların gelişmesi sorumlu gözlemlenen Alzheimer ve Parkinson hastalarında. Kanıtlar göstermektedir ki, anlaşılacağı siRNA susturma MAO-B, ya da inhibisyonu ile MAO-B MAO -B ( selegilin , Rasagilin ), ilerlemesini yavaşlatır artırır ve azaltılması dahil olmak üzere AD ve PD ile bağlantılı semptomların, tersine Ap plak beyin.

Hayvan modelleri

MAO-B üretemeyen transgenik farelerin, Parkinson hastalığının fare modeline dirençli olduğu gösterilmiştir. Ayrıca strese karşı artan tepki (MAO-A nakavt farelerde olduğu gibi ) ve artan β-PEA gösterirler . Ek olarak, davranışsal disinhibisyon ve azaltılmış kaygı benzeri davranışlar sergilerler.

MAO-B'nin sıçanlarda inhibisyonunun, optik sinir dejenerasyonu gibi yaşa bağlı birçok biyolojik değişikliği önlediği ve ortalama ömrü %39'a kadar uzattığı gösterilmiştir.

İnsanlarda eksikliğin etkileri

MAO-A geninden yoksun kişilerde zeka geriliği ve davranışsal anormallikler görülürken , MAO-B geninden yoksun kişilerde idrarda yüksek fenetilamin seviyeleri dışında hiçbir anormallik görülmez ve bu da MAO-B'nin gerçekten gerekli bir enzim olup olmadığı sorusunu gündeme getirir. Daha yeni araştırmalar, amfetamin ile aynı reseptör olan TAAR1 aracılığıyla katekolamin ve serotonin sinir iletimini düzenlediği bilinen fenetilamin ve diğer eser aminlerin önemini göstermektedir .

MAO-B inhibitörlerinin, aksi takdirde sağlıklı bireylerde doğal insan yaşlanmasını yavaşlatmak için profilaktik kullanımı önerilmiştir, ancak oldukça tartışmalı bir konu olmaya devam etmektedir.

seçici inhibitörler

geiparvarin
(+)-Kateşin
B tipi için seçici yüksek afiniteli tersinir MAO inhibitörlerinin yapısal formülleri

Türe bağlı farklılıklar, inhibitör potenslerinin ekstrapolasyonunu engelleyebilir.

tersine çevrilebilir

Doğal

Sentetik

  • Safinamid ve analogları
  • 5 H -Indeno[1,2-c]piridazin-5-onlar (3d modele bakın)
  • ikame kalkonlar
  • 2-( N- Metil- N- benzilaminometil)-1H - pirol
  • 1-(4-Ariltiazol-2-il)-2-(3-metilsikloheksiliden)hidrazin
  • 2-tiazolilhidrazon
  • 3,5-Diaril pirazol
  • pirazolin türevleri
  • Birkaç kumarin türevi ve #C19* (3d modele bakın)
  • Fenilkumarinler, aşırı derecede alt tip seçici ve diğer analoglar (3d modele bakınız)
  • Kromon -3-fenilkarboksamidler
  • isatinler
  • ftalimitler
  • 8-Benziloksikafeinler ve CSC analogları
  • ( E,E )-8-(4-fenilbutadien-1-il)kafeinler, A 2A antagonistik bileşenli
  • İndazol- ve İndol-5-karboksamidler

Geri dönüşümsüz (kovalent)

Ayrıca bakınız

Referanslar