Moleküler taklit - Molecular mimicry

Moleküler taklit , yabancı ve kendi peptitleri arasındaki dizi benzerliklerinin , patojen türevli peptitler tarafından otoreaktif T veya B hücrelerinin çapraz aktivasyonu ile sonuçlanmaya yeterli olduğu teorik olasılık olarak tanımlanır . Doğada hem yabancı hem de kendi kendine olabilen birkaç peptit dizisinin prevalansına rağmen, tek bir antikor veya TCR ( T hücre reseptörü ) , moleküler taklit teorisinde yapısal homolojinin önemini vurgulayan sadece birkaç önemli kalıntı tarafından aktive edilebilir . B veya T hücrelerinin aktivasyonu üzerineBu "peptidi taklit eden" spesifik T veya B hücrelerinin kendi epitoplarıyla çapraz reaksiyona girebileceğine ve böylece doku patolojisine ( otoimmünite ) yol açabileceğine inanılmaktadır . Moleküler taklit, otoimmüniteyi uyandırmanın birkaç yolundan biri olarak yakın zamanda keşfedilen bir olgudur. Bununla birlikte, moleküler bir taklit olayı, düşük istatistiksel gerçekleşme olasılığına rağmen bir epifenomenden daha fazlasıdır ve bu olayların birçok insan otoimmün bozukluğunun başlangıcında ciddi etkileri vardır.

Son on yılda otoimmünite çalışması, kendi antijenlerini "kendi" olarak tanımadaki başarısızlık son derece arttı. Otoimmünitenin birçok araştırmacı tarafından immünolojik tolerans kaybının bir sonucu olduğu düşünülürken , başkaları birçok otoimmün hastalığın programlanmış hücre ölümünü yöneten mutasyonlardan kaynaklandığını düşünmeye başlasa da , bir bireyin kendini ve kendi olmayanı ayırt etme yeteneği, veya hedef dokulara zarar veren ve böylece immün sistemi uyarıcı alarm sinyallerinin salınmasına neden olan çevresel ürünlere. Otoimmünite alanındaki büyüme, otoimmün hastalıkların giderek daha sık teşhis edilmesine neden olmuştur. Sonuç olarak, son veriler otoimmün hastalıkların genel popülasyonda yaklaşık 31 kişiden 1'ini etkilediğini göstermektedir. Büyüme aynı zamanda otoimmünitenin ne olduğu ve nasıl çalışılıp tedavi edilebileceğinin daha iyi tanımlanmasına da yol açmıştır. Artan miktarda araştırma ile, biri moleküler taklit olmak üzere, otoimmünitenin meydana gelebileceği çeşitli farklı yolların araştırılmasında muazzam bir büyüme olmuştur. Patojenlerin evrimleştiği veya tesadüfen, benzer amino asit dizilerini veya immünodominant epitopların homolog üç boyutlu kristal yapısını hangi mekanizma ile elde ettiği bir sır olarak kalır.

İlgili terimler

  • Apoptoz durumunda, patojen yüzeyinde fosfatidilserinin - apoptoz için bir belirteç - maruz kalmasıyla tanımlanan viral apoptotik taklit , bağışıklık hücrelerinin içine viral erişim sağlamak için kullanılan ölü hücre yüzeyi.

immünolojik tolerans

Tolerans, bağışıklık sisteminin temel bir özelliğidir . Tolerans, normal bağışıklık sisteminin yabancı antijenleri tanıma ve bunlara yanıt verme yeteneği olan, ancak kendi antijenlerini değil, kendi kendine ayrım yapmayı içerir. Kendi antijenine karşı bu tolerans bozulduğunda otoimmünite uyarılır. Bir bireyde hoşgörü normalde bir fetüs olarak uyandırılır . Bu, belirli bir antijene özgü reseptörleri eksprese eden B hücrelerinin plasenta yoluyla gelişmekte olan fetüsün dolaşımına girdiği maternal-fetal tolerans olarak bilinir.

Pre-B hücreler sentezlendikleri kemik iliğini terk ettikten sonra B hücrelerinin olgunlaşmasının gerçekleştiği kemik iliğine taşınırlar. B hücresi toleransının ilk dalgasının ortaya çıktığı yer burasıdır. Kemik iliği içinde, pre-B hücreleri, dolaşım sistemi yoluyla periferik bölgelerden timusa giren timusta bulunan çeşitli kendi ve yabancı antijenlerle karşılaşacaktır . Timus içinde pre-T hücreleri, pozitif olarak seçilmeleri ve negatif seçimden kaçınmaları gereken bir seçim sürecinden geçerler. Kendi kendine MHC reseptörlerine düşük avidite ile bağlanan B hücreleri, apoptoz ile ölmeyen olgunlaşma için pozitif olarak seçilir . Pozitif seçilimden kurtulan, ancak kendi antijenlerine güçlü bir şekilde bağlanan hücreler, aktif apoptoz indüksiyonu ile de negatif olarak seçilir . Bu negatif seçim, B hücre toleransı mekanizmalarından biri olan klonal silme olarak bilinir . Timus içindeki pre-B hücrelerinin yaklaşık yüzde 99'u negatif olarak seçilir. Olgunluk için sadece yaklaşık yüzde 1 pozitif olarak seçilmiştir.

Bununla birlikte, B hücrelerinin timus içinde karşılaşabileceği sınırlı bir antijen repertuarı vardır. B hücresi toleransı, periferik dokularda daha çeşitli antijenler grubuyla karşılaşılabileceğinden, timus içinde B hücresi toleransının indüklenmesinden sonra periferde meydana gelmelidir. Bu aynı pozitif ve negatif seçim mekanizması, ancak periferik dokularda klonal anerji olarak bilinir . Klonal anerjinin mekanizması, birçok otolog antijene toleransı sürdürmek için önemlidir. Aktif baskılama, T hücre toleransının bilinen diğer mekanizmasıdır. Aktif bastırma, bir yanıtsızlık durumuna yol açan bir adjuvan yokluğunda büyük miktarlarda yabancı antijenin enjeksiyonunu içerir . Bu tepkisiz durum daha sonra, alıcıda bir tolerans durumunu indüklemek için enjekte edilen donörden naif bir alıcıya aktarılır.

Tolerans da T hücrelerinde üretilir. B hücresi toleransına yol açan çeşitli işlemler de vardır. Tıpkı T hücrelerinde olduğu gibi, klonal silme ve klonal anerji, otoreaktif B hücre klonlarını fiziksel olarak ortadan kaldırabilir. Reseptör düzenleme, B hücre toleransı için başka bir mekanizmadır. Bu, ağır ve hafif immünoglobulin (Ig) zincirlerinde varyasyon yaratacak olan V bölgesi gen yeniden düzenlemeleri yoluyla yeni reseptör spesifikliğinin ekspresyonuna yol açan hücrede V(D)J rekombinasyonunun yeniden etkinleştirilmesini veya korunmasını içerir .

otoimmünite

Otoimmünite bu nedenle basitçe tolerans "kurallarının" istisnaları olarak tanımlanabilir. Bunu yaparak, kendi dokusuna ve hücrelere karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturulur. Bu mekanizmalar birçok kişi tarafından içsel olarak bilinir. Bununla birlikte, otoimmün hastalık oluşumu için patojenik mekanizmalar vardır . Patojenler, B veya T hücrelerinin poliklonal aktivasyonu veya majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) sınıf I veya II moleküllerinin artan ekspresyonu ile otoimmüniteyi indükleyebilir . Bir patojenin otoimmün tepkiye neden olabilmesinin birkaç yolu vardır. Bir patojen, hücre bölünmesini teşvik etmek için bir mitojen görevi gören ve böylece daha fazla B veya T hücre klonunun üretilmesine neden olan bir protein içerebilir . Benzer şekilde, patojenik bir protein , B veya T hücrelerinin hızlı poliklonal aktivasyonuna neden olan bir süperantijen görevi görebilir . Patojenler ayrıca B veya T hücrelerinin aktivasyonu ile sonuçlanan sitokinlerin salınmasına neden olabilir veya makrofaj fonksiyonunu değiştirebilirler . Son olarak, patojenler ayrıca B veya T hücrelerini, işlenmemiş ve timusta gelişen T hücrelerini tolere etmek için yeterince sunulmamış ve enfeksiyonun meydana geldiği periferde sunulan kendi antijen belirleyicileri olan kriptik belirleyicilere maruz bırakabilir.

Moleküler taklit, 1970'lerde bir patojenin otoimmünite oluşturabileceği başka bir mekanizma olarak karakterize edilmiştir. Moleküler taklit, farklı genlerden gelen moleküller veya bunların protein ürünleri tarafından paylaşılan benzer yapılar olarak tanımlanır. Ya doğrusal amino asit dizisi ya da immünodominant epitopun konformasyonel uyumu, patojen ve konakçı arasında paylaşılabilir. Bu aynı zamanda konağın kendi antijeni ile patojenin immünodominant epitopları arasındaki " çapraz reaktivite " olarak da bilinir . Daha sonra epitopa karşı bir otoimmün yanıt üretilir. Patojen ve konakçı arasındaki epitopta benzer dizi homolojisinden dolayı, konakçının proteinle bağlantılı hücreleri ve dokuları, otoimmün yanıtın bir sonucu olarak yok edilir.

Taklit olaylarının olasılığı

Moleküler taklitçiliğin meydana gelmesi için ön koşul, bu nedenle, bir hücre veya doku tarafından üretilen immünodominant kendi dizisi ile patojen arasında immünodominant epitopun paylaşılmasıdır. Bununla birlikte, farklı proteinler arasındaki amino asit varyasyonu nedeniyle, moleküler taklit, olasılık açısından gerçekleşmemelidir. Asit kalıntıları, bir monoklonal antikor tepkisini endüklemek için kullanılan amino altı beş varsayılarak, iki protein arasında altı adet aynı artıkları meydana gelen amino asitler 20 olasılığı 1 20 olduğu 6 64,000,000 veya 1. Bununla birlikte, birçok moleküler taklit olayının gösterildiği ve belgelendiği kanıtlanmıştır.

Patojen ve kendi arasında hangi epitopların paylaşıldığını belirlemek için büyük protein veri tabanları kullanılır. UniProt veri tabanı (eski adıyla SwissProt) olarak bilinen dünyanın en büyük protein veri tabanı , veri tabanının genişletilmesiyle moleküler taklit raporlarının daha yaygın hale geldiğini göstermiştir. Veritabanı şu anda 1.5 x 10 içerir 7 kalıntısı. 5 amino asit uzunluğundaki bir motifle mükemmel bir eşleşme bulma olasılığı 3,7 X 10 −7'de 1'dir (0,055). Bu nedenle, SwissProt veri tabanından olan bir 1.5 x 10 bulmak beklenir 7 x 3.7 x 10 -7 = 5 maç. Ancak, veritabanında fazla temsil edilen ve 5 defadan fazla bulunan dizi motifleri vardır. Örneğin, QKRAA dizisi, HLA-DRB1*0401'in üçüncü hiperdeğişken bölgesindeki bir amino asit motifidir. Bu motif aynı zamanda Epstein-Barr virüsünün gp110'u ve E. coli gibi çok sayıda başka protein üzerinde de ifade edilir . Bu motif veritabanında 37 defa geçmektedir. Bu, lineer amino asit dizisinin, veritabanında birçok kez bulunabileceğinden, moleküler taklitçiliğin altında yatan bir neden olmayabileceğini düşündürür. O halde amino asit dizisi içinde değişkenlik olasılığı vardır, ancak iki peptit arasındaki üç boyutlu yapıdaki benzerlik T hücre klonları tarafından tanınabilir. Bu nedenle, bu tür büyük veritabanlarının bir kusurunu ortaya çıkarır. Epitoplar arasındaki ilişkilere dair bir ipucu verebilirler, ancak önemli üç boyutlu yapı henüz böyle bir veri tabanında aranamaz.

yapısal taklit

Patojenden konakçı faktörlere belirgin bir amino asit dizisi benzerliği olmamasına rağmen, yapısal çalışmalar, taklitçiliğin konak düzeyinde hala meydana gelebileceğini ortaya koymuştur. Bazı durumlarda, patojenik taklitler, işlevsel homologlarınkinden önemli ölçüde farklı olan bir yapısal mimariye sahip olabilir. Bu nedenle, farklı dizilimdeki proteinler, bir otoimmün yanıtı ortaya çıkaran ortak bir yapıya sahip olabilir. Bu virülent proteinlerin, yakınsak evrim ile elde edilen konakçı protein yüzeylerini (protein kıvrımı veya üç boyutlu konformasyon) taklit eden moleküler yüzeyler aracılığıyla taklitlerini sergiledikleri varsayılmıştır . Bu benzer protein kıvrımlarının , büyük olasılıkla bir ökaryotik konakçıdan yatay gen transferi ile elde edildiği de teorize edilmiştir . Bu ayrıca, mikrobiyal organizmaların, başkaları tarafından tanınmayacak şekilde arka planlarını taklit edebilmeleri için kendilerini kamufle eden Afrika peygamber devesi veya bukalemun gibi daha yüksek organizmalarınkine benzer bir gizleme mekanizması geliştirdiği teorisini desteklemektedir .

Kendi ve yabancı peptit arasındaki farklı dizi homolojisine rağmen, yabancı peptit ile MHC arasındaki zayıf elektrostatik etkileşimler , konakçı içinde bir otoimmün tepki ortaya çıkarmak için kendi peptitini de taklit edebilir. Örneğin, yüklü kalıntılar, belirli bir antijenin artan oranlı ve düşük oranlı çıkış oranını açıklayabilir veya belki de konağınkini taklit edebilen belirli bir antijen için daha yüksek bir afiniteye ve aktiviteye katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, peptit bağlayıcı olukların tabanındaki belirgin çıkıntılar, MHC üzerindeki yabancı ve öz peptit arasındaki etkileşimi büyük ölçüde artırabilen belirli peptitlerde C-terminal çıkıntıları oluşturma gibi şeyler yapabilir. Benzer şekilde, asidik/bazik ve hidrofobik/hidrofilik etkileşimler gibi büyük özelliklerin bile yabancı peptitlerin bir antikor veya MHC ve TCR ile etkileşime girmesine izin verdiğine dair kanıtlar vardır. Potansiyel mimik epitopları ve moleküler taklitçiliğin altında yatan mekanizmaları değerlendirirken dizi benzerliği hususlarının yeterli olmadığı artık açıktır. Bu örneklerden moleküler taklit, bu nedenle, herhangi bir gerçek dizi homolojisinin yokluğunda meydana geldiği gösterilmiştir.

Yalnızca amino asit benzerliklerinin değil, aynı zamanda MHC'ye bağlanma motiflerindeki benzerliklerin de neden olduğu olayları taklit etmek için artan kanıtlar olmuştur. Moleküler taklit böylece birincil dizi homolojisinin yokluğunda benzer antijenik yüzeylere sahip iki tanınmış peptit arasında meydana gelir. Örneğin, sistein (di-sülfür bağları oluşturur), arginin veya lizin (çoklu hidrojen bağları oluşturur) gibi spesifik tekli amino asit kalıntıları , T hücresi çapraz reaktivitesi için gerekli olabilir. Bu tekli artıklar, yapısal olarak benzer ancak diziye özgü olmayan peptitlerin MHC'ye bağlanmasına izin veren, öz ve yabancı antijen arasında korunan tek kalıntı olabilir.

epitop yayılması

Belirleyici yayılma olarak da bilinen epitop yayılması, moleküler taklit mekanizmasını kullanan otoimmünitenin oluşabileceği başka bir yaygın yoldur. Otoreaktif T hücreleri, patojene özgü T hücresi aracılı seyirci hasarına ikincil olarak salınan kendi epitopları tarafından de novo aktive edilir. Aşamalı olarak daha az baskın epitoplara T hücresi tepkileri, homolog bir immünodominant dizi ile patojenin yok edilmesine ikincil olarak diğer antijenlerin salınmasının bir sonucu olarak aktive edilir. Bu nedenle, pro-inflamatuar T h 1 yanıtlarını tetikleyen spesifik patojenler tarafından indüklenen inflamatuar yanıtlar , genetik olarak duyarlı konakçılarda kalıcı olma kabiliyetine sahiptir. Bu, organa özgü otoimmün hastalığa yol açabilir. Tersine, epitop yayılması, hedef antijenlerin bir kompleksin kendi antijenine karşı fiziksel olarak hücre içi olarak bağlanmasından kaynaklanabilir. Bunun sonucu, taklit edilen kendi antijenine ve diğer antijenlere karşı gerçek bir otoimmün tepkiye ilerleyen eksojen antijen tarafından tetiklenen bir otoimmün tepkidir. Bu örneklerden, aday mimik epitopların araştırılmasının, belirli bir otoimmün tepkisinin immünodominant epitoplarının ötesine uzanması gerektiği açıktır.

İnsan hastalığındaki etkileri

Merkezi sinir sistemi hastalıkları

HIV-1 virüsü hastalıklarının neden olduğu gösterilmiştir , merkezi sinir sisteminin bir molekül taklit aygıt içinden insanlarda (CNS). HİV-1 gp41 bağlama için kullanılan kemokinler , böylece ev sahibi hücre yüzeyi üzerinde viryon konakçıya giriş elde edilebilir. Astrositler , kan beyin bariyerine katkıda bulunmak için beyin omurilik sıvısına (BOS) giren K + ve nörotransmitter konsantrasyonlarını düzenlemek için kullanılan CNS hücreleridir . HIV-1 virüsünün gp41'inde (immünodominant bölge) on iki amino asit dizisi (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys), on iki amino asit ile dizi homolojisi gösterir insan astrositlerinin yüzeyindeki protein. HIV-1 gp41 proteini için antikorlar üretilir. Bu antikorlar, insan CNS dokusu içindeki astrositlerle çapraz reaksiyona girebilir ve otoantikorlar olarak hareket edebilir . Bu, AIDS hastalarında bulunan birçok CNS komplikasyonuna katkıda bulunur .

Theiler'in murin ensefalomiyelit virüsü (TMEV), bu hücreler CNS'ye sızdıktan sonra farelerde ilerleyici bir CD4 + T hücre aracılı yanıtın gelişmesine yol açar . Bu virüsün, insanlarda MSS'nin miyelin kılıf kaplama aksonlarının kademeli olarak yok edilmesiyle sonuçlanan bir otoimmün hastalık olan multipl skleroza benzeyen farelerde CNS hastalığına neden olduğu gösterilmiştir . TMEV fare virüsü, onunla on üç amino asit dizisini (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP ( proteolipid protein ) 139-151 epitopu) paylaşır. bir insan miyeline özgü epitopun. Seyirci miyelin hasarına, bu kendi epitopu ile çapraz reaksiyona giren virüse özgü T hl hücreleri neden olur. TMEV'nin moleküler taklitçiliği kendi avantajına kullandığı etkinliği test etmek için, insan miyeline özgü epitopun bir dizisi, patojenik olmayan bir TMEV varyantına yerleştirildi. Sonuç olarak, bir CD4 + T hücre yanıtı vardı ve bir TMEV peptit ligandı ile enfeksiyon yoluyla otoimmün demiyelinizasyon başlatıldı. İnsanlarda, yakın zamanda, multipl sklerozlu hastalarda moleküler taklit için başka olası hedefler olduğu gösterilmiştir. Bunlar , insan proteolipid proteinini (miyelin proteini) taklit eden hepatit B virüsünü ve anti- miyelin oligodendrosit glikoproteini taklit eden Epstein-Barr virüsünü (kan damarlarının etrafındaki bir miyelin halkasına katkıda bulunur) içerir.

Kas bozuklukları

Myastenia gravis başka bir yaygın otoimmün hastalıktır. Bu hastalık dalgalı kas zayıflığına ve yorgunluğa neden olur. Hastalık, insan asetilkolin reseptörüne karşı üretilen saptanabilir antikorlar nedeniyle oluşur . Reseptör, a-alt biriminde, herpes simpleks virüsünün (HSV) gpD'nin paylaşılan bir immünodominant alanı ile immünolojik çapraz reaktivite gösteren yedi amino asit dizisi (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) içerir . HIV-1'e benzer şekilde, gpD, konakçıya giriş kazanmak için konakçının hücre yüzeyindeki kemokinlere bağlanmaya da yardımcı olur. Kendi epitopunun (reseptörün a-alt birimi) HSV'ye karşı üretilen antikorlarla çapraz reaktivitesi, virüsün miyastenia gravisin başlamasıyla ilişkili olduğunu düşündürür. HSV sadece immünolojik çapraz reaktiviteye neden olmakla kalmaz, aynı zamanda gpD peptidi, a-alt birimine karşı yapılan antikorun, α-alt birimi üzerindeki karşılık gelen peptidine bağlanmasını yarışmalı olarak inhibe eder. Buna rağmen, yine de bir otoimmün yanıt oluşur. Bu ayrıca insan asetilkolin reseptörünün biyolojik olarak aktif bölgesine immünolojik olarak anlamlı bir dizi homolojisi gösterir.

Kontrol

Moleküler taklitten kaynaklanan otoimmüniteden kaçınmanın yolları vardır. Başlatıcı faktörün (patojen) aşılama yoluyla kontrolü, otoimmüniteyi önlemenin en yaygın yöntemi gibi görünmektedir. Bu şekilde konak otoantijenine toleransın indüklenmesi de en kararlı faktör olabilir. Patojen ve konakçı arasında paylaşılan epitopa karşı aşağı regüle edici bir bağışıklık tepkisinin geliştirilmesi, moleküler taklitten kaynaklanan bir otoimmün hastalığı tedavi etmenin en iyi yolu olabilir. Alternatif olarak, siklosporin ve azatioprin gibi immünosupresif ilaçlarla tedavi de olası bir çözüm olarak kullanılmıştır. Bununla birlikte, birçok durumda bunun etkisiz olduğu gösterilmiştir çünkü hücreler ve dokular enfeksiyonun başlangıcında zaten yok edilmiştir.

Çözüm

Moleküler taklit kavramı , otoimmün bozuklukların etiyolojisini , patogenezini , tedavisini ve önlenmesini anlamada yararlı bir araçtır . Bununla birlikte moleküler taklit, bir patojenle ilişkili olarak bir otoimmün hastalığın ortaya çıkabileceği mekanizmalardan yalnızca biridir. Moleküler taklit mekanizmalarını anlamak, gelecekteki araştırmaların, başlatan bulaşıcı ajanı ortaya çıkarmaya ve kendi kaderini tayin edeni tanımaya yönelik olmasına izin verebilir. Bu şekilde, gelecekteki araştırmalar, otoimmün bozuklukların tedavisi ve önlenmesi için stratejiler tasarlayabilir. CNS hastalıklarına ve kas bozukluklarına yol açan taklit olaylarının keşfi için kullanılanlar gibi transgenik modellerin kullanımı, moleküler taklitçiliğe yol açan olaylar dizisinin değerlendirilmesine yardımcı olmuştur.

Referanslar

daha fazla okuma