mikrokimerizm - Microchimerism

Hamilelik sırasında, plasenta yoluyla iki yönlü bir bağışıklık hücresi trafiği meydana gelebilir. Değiştirilen hücreler çoğalabilir ve doğumdan on yıllar sonra bile immünolojik olarak aktif olan uzun süreli hücre dizileri oluşturabilir.

Mikrokimerizm , başka bir bireyden kaynaklanan ve bu nedenle konakçı bireyin hücrelerinden genetik olarak farklı olan az sayıda hücrenin varlığıdır. Bu fenomen, belirli otoimmün hastalık türleri ile ilgili olabilir ; ancak bu ilişkiden sorumlu mekanizmalar belirsizdir. Terim , Yunan mitolojisindeki Chimera'ya dayanan "mikro" + "kimerizm" ön ekinden gelir .

Türler

İnsan

İnsanlarda (ve belki de tüm plasentallerde ), en yaygın biçim fetomaternal mikrokimerizmdir (aynı zamanda fetal hücre mikrokimerizmi veya fetal kimerizm olarak da bilinir ), bu sayede bir fetüsün hücreleri plasentadan geçer ve annede hücre soyları oluşturur. Fetal hücrelerin birkaç on yıl boyunca annede kaldığı ve çoğaldığı belgelenmiştir. Çeşitli bağışıklık soyları, mezenkimal kök hücreler ve plasentadan türetilen hücreler gibi birkaç farklı hücre tipi tanımlanmış olmasına rağmen, bu hücrelerin kesin fenotipi bilinmemektedir . Seattle'daki Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nde 2012'de yapılan bir araştırma, ölen kadınların beyinlerinin birçok bölgesinde Y kromozomlu hücreler tespit etti .

Fetomaternal mikrokimerizm, çoğu kadın için hamilelik sırasında ve doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, çocuk sahibi olan tüm kadınlarda fetal hücre bulunmaz. Çalışmalar, fetomaternal mikrokimerizmin öldürücü hücre immünoglobin benzeri (KIR) ligandlardan etkilenebileceğini düşündürmektedir . Lenfositler , hamileliğin ilk üç ayında lenfositlerin yaklaşık %70'ini doğal öldürücü hücreler oluşturduğundan , kalıcı fetomaternal mikrokimerizmin gelişimini de etkiler . Annenin maternal doğal öldürücü hücreleri üzerindeki KIR paternleri ve fetal hücreler üzerindeki KIR ligandları, fetomaternal mikrokimerizm üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Bir çalışmada, KIR2DS1'li anneler, bu aktive edici KIR için negatif olan annelere kıyasla daha yüksek seviyelerde fetomaternal mikrokimerizm sergilemiştir.

Bu hücrelerin potansiyel sağlık sonuçları bilinmemektedir. Bir hipotez, bu fetal hücrelerin , otoimmün hastalığa yol açan bir graft-versus-host reaksiyonunu tetikleyebileceğidir . Bu, birçok otoimmün hastalığın orta yaşlı kadınlarda neden daha yaygın olduğuna dair potansiyel bir açıklama sunuyor. Başka bir hipotez, fetal hücrelerin, kök hücre olarak hareket ettikleri ve onarıma katıldıkları yaralı veya hastalıklı anne dokusuna ev sahipliği yapmasıdır . Fetal hücrelerin sadece masum seyirciler olması ve anne sağlığı üzerinde hiçbir etkisi olmaması da mümkündür.

Doğumdan sonra, kadınların yaklaşık %50-75'i fetal immün hücre dizileri taşır. Maternal bağışıklık hücreleri de anne → fetal mikrokimerizm veren yavrularda bulunur , ancak bu fenomen öncekinin yaklaşık yarısı kadar sıktır.

Mikrokimerizmin travma geçirmiş ciddi bağışıklığı baskılanmış bir hasta popülasyonuna yapılan kan transfüzyonlarından sonra da var olduğu gösterilmişti .

Diğer olası mikrokimerizm kaynakları arasında gestasyon , bir bireyin büyük kardeşi, ikiz kardeşi veya kaybolan ikiz, hücreler uteroda alınır. Fetal-maternal mikrokimerizm, özellikle kürtaj veya düşükten sonra yaygındır.

Hayvan

Mikrokimerizm sığırlarda çoğu ikiz çiftinde görülür . Sığırlarda (ve diğer sığırlarda ), çift ​​yumurta ikizlerinin plasentaları genellikle birleşir ve ikizler kan dolaşımını paylaşır, bu da hücre hatlarının değişimine neden olur. İkizler bir erkek-dişi çiftiyse, o zaman XX/XY mikrokimerizmi ortaya çıkar ve erkek hormonları düveyi (dişi) kısmen erkekleştirir, bir martin düvesi veya freemartin oluşturur . Freemartinler dişi gibi görünürler, ancak kısırdırlar ve bu nedenle üreme veya süt üretimi için kullanılamazlar . Mikrokimerizm, bir kan örneğinde erkek genetik materyali tespit edilebildiğinden, durumu teşhis etmek için bir yöntem sağlar.

Beyindeki fetomaternal mikrokimerizm

Birkaç çalışma, bir erkek fetüsün hamileliğini takiben annelerin hem insan hem de fare beyinlerinde erkek DNA'sını tanımladı. Fetal kaynaklı hücrelerin, yüzeylerinde nörotipik immün belirteçler sunabilenlere farklılaşabileceği öne sürülmüştür. Anne beyninin mikrokimerizminin hastalığa yol açtığını söylemek için güçlü bir kanıt yoktur, ancak Parkinson hastalığı daha yüksek beyin mikrokimera insidansı ile ilişkilidir. Alzheimer hastalığı çalışmaları, neredeyse tam tersi bir korelasyonu desteklemektedir, daha fazla cenin kaynaklı hücre mevcutsa, hastanın Alzheimer'a sahip olma şansı o kadar düşük olur.

Baba-fetal antijenlere karşı anne toleransı

Fetal hücrelerin immün reddini önlemek için maternal-fetal arayüzde birçok mekanizma vardır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda sistemik immünolojik değişiklikler meydana gelir. Örneğin, otoimmün rahatsızlıklardan (örneğin romatoid artrit, multipl skleroz) muzdarip kadınların durumu hamilelik sırasında düzelir. Hamilelik sırasında bağışıklık tepkilerindeki bu değişiklikler, fetomaternal hücre transferi ve anne dokularında tutulmaları nedeniyle fetal antijenlere özgü maternal bileşenlere kadar uzanır. Hamilelik sırasında, maternal dokulardaki fetal hücrelerin sayısı artar ve CD4+ düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) genişlemesi ile ilişkilidir . Treg'in azalan genişlemesi ve desidual birikimi gebelik komplikasyonlarına (preeklampsi, kürtaj) neden olur. Fare modellerinde, çoğu annenin fötüse özgü CD8+ T hücreleri klonal delesyona uğrar ve düşük seviyelerde kemokin reseptörleri ve ligandları ifade eder - bu, kalan fötüse özgü CD8+ T hücrelerinin maternal-fetal arayüze girmesini önler. Annenin cenine özgü CD4+ T hücreleri çoğalır ve FOXP3 ekspresyonu nedeniyle Treg hücrelerine farklılaşır. Fare modelleri, başarılı bir hamilelik için fetal spesifik Treg hücrelerinin gerekli olduğunu göstermektedir.

Kalıtsal olmayan maternal antijenlere fetal tolerans

Fetal T hücreleri, utero gelişimi sırasında birikir. Fetüs kalıtsal olmayan maternal antijenlere (NIMA'lar) maruz kalsa bile, fetal CD4 + T hücreleri alloantijen kaynaklı proliferasyon yeteneğine sahiptir, tercihen Treg hücrelerine farklılaşır ve maternal antijenlere fetal immün tepkisini önler. Bu genişlemiş bağışıklık toleransı, doğumdan sonra hem anne hem de yavrularda devam eder ve mikrokimerik hücrelerin dokularda tutulmasına izin verir.

NIMA'lara doğum sonrası tolerans

NIMA'ya özgü tolerans bazı ilginç immünolojik fenotiplere neden olur: Rh+ kadınlardan doğan Rh kadınları arasında eritrosit Rhesus faktörü (Rh) antijenlerine duyarlılık azalır, NIMA uyumlu donör-alıcı kardeş çiftlerinde uzun süreli böbrek allogreft sağkalımı iyileşir veya akutluk Donör kök hücre alıcıları NIMA uyumlu olduğunda, kemik iliği transplantasyonu graft-versus-host hastalığı azalır. Çapraz besleme hayvan çalışmaları, emzirme yoluyla doğum sonrası NIMA maruziyeti ortadan kaldırıldığında, NIMA uyumlu allogreftlerin hayatta kalmasının azaldığını göstermektedir. Bu, yavrularda NIMA'ya özgü toleransı sürdürmek için emzirmenin gerekli olduğunu, ancak tek başına anne hücrelerinin yutulmasının NIMA'ya özgü toleransı sağlamadığını göstermektedir. NIMA'ya özgü toleransı korumak için anne hücrelerine hem doğum öncesi hem de doğum sonrası maruz kalma gereklidir.

Mikrokimerik hücrelerin faydaları

Önceden var olan otoimmün bozuklukların şiddeti hamilelik sırasında azalır ve en belirgin olarak fetal mikrokimerik hücre seviyelerinin en yüksek olduğu son trimesterde görülür. Bu hücreler ayrıca hasarlı anne hücrelerinin yerini alabilir ve doku işlevini geri kazanabilir (tip I diyabetli fare modeli, kusurlu maternal adacık hücrelerinin ceninden türetilmiş pankreas hücreleri ile değiştirilmesini gösterdi). Fetal mikrokimerik hücreler, Parkinson hastalığı veya miyokard enfarktüsü modellerinde yaralı hücrelere sızan ve bunların yerini alan hücre tiplerine farklılaşabilir. Ayrıca neoanjiyogenez ile yara iyileşmesine yardımcı olurlar. Fetal mikrokimerik hücrelerin anne dokularına tohumlanmasının, doğumdan sonra yavruların bakımını teşvik ettiği öne sürülmüştür (anne meme dokusunun tohumlanması emzirmeyi teşvik edebilir ve beynin tohumlanması annenin dikkatini artırabilir).

Otoimmün hastalıklar ve meme kanseri ile ilişkisi

Mikrokimerizm, otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bağımsız çalışmalar tekrar tekrar fetal kökenli mikrokimerik hücreler müdahil olabileceğini öne patogenezinde ait sistemik skleroz . Ayrıca, anne kaynaklı mikrokimerik hücreler, çocuklarda bulunan bir grup otoimmün hastalığın patogenezinde yer alabilir, yani jüvenil idiyopatik inflamatuar miyopatiler (bir örnek jüvenil dermatomiyozit olabilir ). Mikrokimerizm şimdi sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere diğer otoimmün hastalıklarda daha fazla suçlanmıştır . Aksine, mikrokimerik hücrelerin lezyonlardaki rolüne ilişkin alternatif bir hipotez, hasarlı organın doku onarımını kolaylaştırabilecekleridir.

Ayrıca, sağlıklı kadınlardan alınan örneklerle karşılaştırıldığında, meme kanseri stromasında fetal bağışıklık hücreleri de sıklıkla bulunmuştur. Bununla birlikte, fetal hücre hatlarının tümör gelişimini teşvik edip etmediği veya aksine, kadınları meme karsinomu geliştirmekten koruyup korumadığı açık değildir.

Sistemik lupus eritematoz

Annelerde fetal hücrelerin varlığı, belirli otoimmün hastalıklar söz konusu olduğunda faydalarla ilişkilendirilebilir. Özellikle, erkek fetal hücreler, sistemik lupus eritematozuslu annelere yardım etmekle ilgilidir . Lupus nefriti olan hastalardan böbrek biyopsileri alındığında, DNA ekstrakte edildi ve PCR ile çalıştırıldı . Erkek fetal DNA'sı ölçüldü ve spesifik Y kromozom dizilerinin varlığı bulundu. Böbrek biyopsilerinde erkek fetal hücreler içeren lupus nefriti olan kadınlar, daha iyi böbrek sistemi işleyişi sergilediler . Seviyeleri, serum kreatinin böbrek yetmezliği ile ilişkilidir, erkek fetal hücrelerin yüksek olan annelerin düşüktü. Buna karşılık, lupus nefriti olan erkek fetal hücreleri olmayan kadınlar, daha ciddi bir glomerülonefrit formu ve daha yüksek serum kreatinin seviyeleri gösterdi .

Fetal hücrelerin belirli otoimmün hastalıklarla ilgili mikrokimerizmde oynadığı spesifik rol tam olarak anlaşılmamıştır. Bununla birlikte, bir hipotez, bu hücrelerin antijen tedarik ettiğini , iltihaplanmaya neden olduğunu ve farklı yabancı antijenlerin salınımını tetiklediğini belirtir. Bu, terapötik olarak hizmet etmek yerine otoimmün hastalığı tetikleyecektir. Farklı bir hipotez, fetal mikrokimerik hücrelerin dokuların onarımında yer aldığını belirtir. Dokular iltihaplandığında, fetal mikrokimerik hücreler hasarlı bölgeye gider ve dokunun onarımına ve yenilenmesine yardımcı olur.

Tiroid hastalığı

Fetal maternal mikrokimerizm, otoimmün tiroid hastalıkları ile ilişkili olabilir. Otoimmün tiroid hastalığı olan hastaların kan ve tiroid bezlerinde cenin hücrelerinin bulunduğuna dair raporlar vardır. Bu hücreler, annedeki immün baskılanma kaybolduktan sonra bebeğin doğumundan sonra aktive olabilir, bu da bu tür hastalıkların patogenezinde fetal hücrelerin rolünü düşündürür. İki tip tiroid hastalığı, Hashimoto Tiroiditi (HT) ve Graves Hastalığı (GD) , hematopoietik kök hücre nakillerinden sonra ortaya çıkan graft vs host hastalığına benzerlik gösterir . Fetal hücreler, tiroid bezi gibi maternal dokuları kolonize eder ve doğumdan sonra uzun yıllar hayatta kalabilir. Tiroiddeki bu fetal mikrokimerik hücreler, tiroid hastalıklarından etkilenen kadınların kanında ortaya çıkar.

Sjögren sendromu

Sjögren sendromu (SS), ekzokrin bezlerin otoimmün romatizmal hastalığıdır. Doğumdan sonra artan SS insidansı, SS ile gebelik arasında bir ilişki olduğunu düşündürür ve bu, fetal mikrokimerizmin SS patogenezinde rol oynayabileceği hipotezine yol açar. Çalışmalar, SS'li 20 kadının 11'inde minör tükürük bezlerinde Y kromozomu pozitif fetal hücrelerin varlığını gösterdi, ancak sekiz normal kontrolden sadece birinde. Tükürük bezlerindeki fetal hücreler, SS gelişiminde rol oynayabileceklerini düşündürür.

Oral liken planus

Liken planus (LP), etiyolojisi bilinmeyen T hücre aracılı otoimmün kronik bir hastalıktır. Kadınlar erkeklerden üç kat daha fazla prevalansa sahiptir. LP, bazal hücrelere zarar verdikleri ve apoptoza neden oldukları alt epitel seviyelerinin T lenfositlerinin infiltrasyonu ile karakterize edilir. Fetal mikrokimerizm, bir fetüsün konakçıya karşı reaksiyonunu tetikleyebilir ve bu nedenle LP dahil otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir.

Meme kanseri

Gebelik, çeşitli çalışmalara göre meme kanserinin prognozu üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir ve bu tümör hastalığının teşhisinden sonra hayatta kalma şansını açıkça arttırmaktadır. Gebeliğin olası olumlu etkileri, kanda ve anne dokularında fetal hücrelerin kalıcılığı ile açıklanabilir.

Fetal hücreler muhtemelen aktif olarak periferik kandan tümör dokusuna göç ederler ve burada tercihen tümör stromasına yerleşirler ve sağlıklı meme dokusuna yaklaştıkça konsantrasyonları azalır. Fetal hücrelerin meme kanseri prognozu üzerinde olumlu etkiye sahip olabileceği önerilen iki mekanizma vardır. İlk mekanizma, fetal hücrelerin yalnızca kanser hücrelerini denetlediğini ve gerektiğinde bağışıklık sisteminin bileşenlerini çektiklerini öne sürüyor. İkinci seçenek, FMC'nin mevcut olduğu kadınlar, neoplastik doku gelişimine yol açabilecek daha düşük konsantrasyonlarda inflamatuar mediatörler ürettikleri için, fetal hücrelerin varlığı ile indüklenen bağışıklık sisteminin aşağı regülasyonunun nihayetinde kanseri önlemeye yol açabilmesidir. .

Etki aynı zamanda mikrokimerizm seviyesine de bağlıdır: Hiperkimerizm (çok yüksek bir mikrokimerizm derecesi) ve ayrıca hipokimerizm (düşük mikrokimerizm oranı), FMC'nin olumsuz etkisi ile ilişkili olabilir ve bu nedenle meme kanserinin daha kötü prognozunu teşvik edebilir. Görünüşe göre meme kanserli kadınlar allojenik fetal hücreleri elde etme ve koruma sürecinde başarısız olabilirler. Düşük konsantrasyon ve / veya fetal hücrelerin tamamen yokluğu, malign sürecin gelişimine yatkınlığı gösterebilir.

Diğer kanserler

S. Hallum'un çalışması, erkek kökenli fetal hücreler ile yumurtalık kanseri riski arasındaki ilişkiyi göstermektedir. Kadın kanındaki yabancı hücreleri tespit etmek için Y kromozomunun varlığı kullanıldı. Mikrokimerizm hamileliğin bir sonucudur, yabancı hücrelerin transfüzyon veya transplantasyon kaynaklı olma olasılığı kadın sağlığı nedeniyle reddedilmiştir. Erkek kökenli mikrokimerizm hücreleri için pozitif test yapan kadınlar, negatif test eden kadınlara göre yumurtalık kanseri risk oranlarını azalttı. İleri yaşlarda gebelik yumurtalık kanseri riskini azaltabilir. Mikrokimerik hücrelerin sayısı hamilelikten sonra azalır ve yumurtalık kanseri en sık postmenopozal kadınlarda görülür. Bu, fetal mikrokimerizmin yumurtalık kanserinde de koruyucu bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Mikrokimerik hücreler ayrıca akciğer tümörlerinde çevredeki sağlıklı akciğer dokusuna göre birkaç kat daha fazla kümelenir. Kemik iliğinden gelen fetal hücreler, doku onarım işlevlerine sahip olabilecekleri tümör bölgelerine giderler. Fetomaternal hücre kaçakçılığı kaynaklı mikrokimerizm, serviks kanserinin patogenezi veya ilerlemesi ile ilişkili olabilir. Erkek hücreler serviks kanserli hastalarda gözlendi, ancak pozitif kontrollerde görülmedi. Mikrokimerik hücreler, kadının bağışıklık sisteminin değişmesine neden olabilir ve servikal dokuyu HPV enfeksiyonuna daha duyarlı hale getirebilir veya tümör büyümesi için uygun bir ortam sağlayabilir.

Yara iyileşmesinde mikrokimerizmin rolü

Mikrokimerik fetal hücreler, kolajen I, III ve TGF-β3'ü eksprese etti ve bunlar iyileşmiş maternal sezaryen skarlarında tanımlandı. Bu, bu hücrelerin maternal cilt yaralanma sinyalleri nedeniyle hasar bölgesine göç ettiğini ve dokuyu onarmaya yardımcı olduğunu göstermektedir.

Kök hücreler

Hayvan modelleri

Fetomaternal mikrokimerizm, farelerde fetal hücrelerin kan beyin bariyerini geçip geçemeyeceğine dair deneysel araştırmalarda gösterilmiştir. Bu hücrelerin özellikleri, kan beyin bariyerini geçmelerine ve yaralı beyin dokusunu hedeflemelerine izin verir. Bu mekanizma mümkündür çünkü göbek kordonu kan hücreleri nöronlara benzer bazı proteinleri eksprese eder . Bu göbek kordonu kan hücreleri, beyin hasarı veya felç geçiren sıçanlara enjekte edildiğinde, beyne girerler ve belirli sinir hücresi belirteçlerini ifade ederler. Bu süreç nedeniyle, fetal hücreler hamilelik sırasında beyne girebilir ve nöral hücrelere farklılaşabilir. Fetal mikrokimerizm , anne vücudundaki belirli ipuçlarına yanıt vererek anne fare beyninde oluşabilir .

Sağlık etkileri

Fetal mikrokimerizmin anne sağlığı üzerinde bir etkisi olabilir. Hücreleri kültürlerde izole etmek kök hücrelerin özelliklerini değiştirebilir, ancak gebelikte fetal kök hücrelerin etkileri in vitro kültürler olmadan araştırılabilir. Kan beyin bariyerini geçebilen fetal hücreler karakterize edildikten ve izole edildikten sonra belirli prosedürleri etkileyebilir. Örneğin kök hücreler göbek bağı gibi kaynaklardan alınarak izole edilebilir. Bu fetal kök hücreler, beyin dokusunu onarmak için intravenöz infüzyonda kullanılabilir. Hamilelikteki hormonal değişiklikler, fetal hücrelerin yaralanmaya yanıt vermesi için uygun ortamlar yaratabilen nörojenezi değiştirir.

Annelerde fetal hücrelerin gerçek işlevi tam olarak bilinmemekle birlikte, sağlık üzerinde olumlu ve olumsuz etkileri olduğu bildirilmiştir. Fetus ve anne arasındaki genlerin paylaşımı fayda sağlayabilir. Tüm genlerin paylaşılmaması nedeniyle, kaynak tahsisinin bir sonucu olarak sağlık sorunları ortaya çıkabilir. Hamilelik sırasında, fetal hücreler plasentadan kaynak çekmek için maternal sistemi manipüle edebilirken, maternal sistem onu ​​sınırlamaya çalışır.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma