Metilmalonik asidemi - Methylmalonic acidemia

metilmalonik asidemi
Diğer isimler	MMA
metilmalonik asit
uzmanlık	Endokrinoloji

Metilmalonik asidemi olarak da adlandırılan, metilmalonik asidüri , bir olan otozomal resesif bir metabolik bozukluk bozan, normal bir amino asit metabolizması bu. Klasik bir organik asidemi türüdür . Bu durumun sonucu, belirli yağların ve proteinlerin uygun şekilde sindirilememesidir ve bu da kanda toksik düzeyde metilmalonik asit birikmesine yol açar .

Metilmalonik asidemi , genellikle erken neonatal dönemde teşhis edilen, ilerleyici ensefalopati ve sekonder hiperamonyemi sunan bozukluğun tüm biçimleri olan birkaç genotipten kaynaklanır . Hastalık teşhis edilmezse veya tedavi edilmezse ölümle sonuçlanabilir. Bu bozukluğun 48.000 doğumda 1 sıklıkta olduğu tahmin edilmektedir, ancak teşhis edilen vakalardaki yüksek ölüm oranı kesin tespiti zorlaştırmaktadır. Metilmalonik asidemiler etnik sınırlar arasında eşit sıklıkta bulunur.

Belirtiler ve işaretler

Etkilenen gen(ler)e bağlı olarak, bu bozukluk hafiften yaşamı tehdit edene kadar değişen semptomlar gösterebilir.

• Felç
• ilerleyici ensefalopati
• Nöbet
• Böbrek yetmezliği
• Kusma
• dehidrasyon
• Gelişme başarısızlığı ve gelişimsel gecikmeler
• Letarji
• Tekrarlanan maya enfeksiyonları
• asidoz
• hepatomegali
• hipotoni
• pankreatit
• Solunum zorluğu

Neden

Genetik

Metilmalonik asidemi otozomal resesif modeli vardır miras .

Metilmalonik asidemi, B ₁₂ vitaminine bağımlı enzim metilmalonil CoA mutazındaki bir kusurdan kaynaklanır .

İçinde metilmalonik asidemi neden kusurları kalıtsal formları metabolik yolunun metilmalonil-koenzim A (CoA) dönüştürülür süksinil-CoA enzimi metilmalonil-CoA mutaz ile.

Metilmalonil-CoA'nın süksinil-CoA'ya dönüştürülmesi için B ₁₂ vitamini de gereklidir. B ₁₂ vitamini metabolizmasında veya taşınmasında kusurlara yol açan mutasyonlar sıklıkla metilmalonik asidemi gelişimine neden olur.

Bu bozukluğun otozomal çekinik bir kalıtım modeli vardır, bu da kusurlu genin bir otozom üzerinde bulunduğu anlamına gelir ve genin iki kopyasının - her ebeveynden birer tane olmak üzere - hastalıktan etkilenmesi için kalıtsal olması gerekir. Otozomal çekinik bozukluğu olan bir çocuğun ebeveynleri, kusurlu genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır, ancak genellikle hastalıktan etkilenmezler.

beslenme

Her zaman kalıtsal versiyonlarla birlikte gruplandırılmasa da, ciddi bir B ₁₂ vitamini eksikliği , genetik metilmalonik asidemilerle aynı semptomlar ve tedavilerle sendroma neden olabilir. Metilmalonil-CoA, süksinil-CoA oluşturmak için B ₁₂ vitamini gerektirir . Kofaktör metilmalonil-CoA'nın süksinil-CoA'ya dönüştürülmesi için B ₁₂ miktarı yetersiz olduğunda, kullanılmayan metilmalonil-CoA'nın birikmesi sonunda metilmalonik asidemiye yol açar. Bu tanı genellikle serumda B ₁₂ vitamini eksikliğinin bir göstergesi olarak kullanılır .

mekanizma

patofizyoloji

Metilmalonik asidemide, vücut metiyonin , treonin , izolösin ve valin amino asitlerini parçalayamaz ; bunun sonucunda kanda ve dokularda metilmalonik asit birikir. Bu bozukluktan mustarip olanlar, ya işlevsel kopyalardan yoksundur ya da aşağıdaki enzimlerden bir ya da daha fazlasının yeterli seviyelerindedir: metilmalonil-CoA mutaz , metilmalonil-CoA epimeraz ya da adenosilkobalamin sentezine katılanlar .

Metilmalonil-CoA mutaz

Vakaların %60 kadarının , protein metilmalonil-CoA mutazını kodlayan mutasyona uğramış bir MUT geninin sonucu olduğu tahmin edilmektedir . Bu enzim, başta kolesterol olmak üzere yukarıda bahsedilen amino asitlerin ve yağların parçalanmasının potansiyel olarak toksik türevlerinin sindiriminden sorumludur , özellikle bu enzim metilmalonil-CoA'yı süksinil-CoA'ya dönüştürür. Bu enzim olmadan vücudun metilmalonik asit ve ilgili bileşikleri nötralize etme veya uzaklaştırma imkanı yoktur. Bu enzimin faaliyeti , her biri metilmalonil-CoA mutazın normal çalışması için gerekli bir proteini kodlayan MMAA , MMAB ve MMADHC genlerindeki mutasyonlar tarafından da sakatlanabilir .

Metilmalonil-CoA epimeraz

Metilmalonil rasemaz olarak da adlandırılan metilmalonil-CoA epimeraz proteinini kodlayan MCEE genindeki mutasyonlar , bozukluğun ilgili metilmalonil-CoA mutaz varyantından çok daha hafif bir formuna neden olacaktır. Mutaz gibi, epimeraz da aynı maddeleri parçalama işlevi görür, ancak mutazdan önemli ölçüde daha az ölçüde. Fenotipik mutaz aksine epimeraz eksikliğinden kaynaklanan farklılıklar bu genetik eksikliği bir bozukluk veya klinik sendrom olarak kabul edilebilir olsun veya olmasın olarak tıp çevrelerinde tartışma vardır ki hafiftir.

adenosilkobalamin

B ₁₂ vitamini olarak da bilinen bu kobalamin formu , metilmalonil-CoA mutazın gerekli bir kofaktörüdür . Fizyolojik olarak normal seviyelerde enzimin işlevsel bir versiyonuyla bile, B ₁₂ bu aktif forma dönüştürülemezse, mutaz işlev göremeyecektir.

ilerleme

Hastalığın belirgin evreleri olmasa da metilmalonik asidemi ilerleyici bir durumdur; bu bozukluğun semptomları, metilmalonik asit konsantrasyonu arttıkça birleşir. Tetikleyici proteinler ve yağlar diyetten çıkarılmazsa, bu birikim, onarılamaz böbrek veya karaciğer hasarına ve sonunda ölüme neden olabilir.

Teşhis

Organik asideminin en yaygın şekli değilse de, biri, metilmalonik asidemi doğumda belirgin değildir, çünkü semptomlar genellikle bebeğin diyetine proteinler eklenene kadar kendilerini göstermez. Bu nedenle, semptomlar tipik olarak yaşamın ilk yılında herhangi bir zamanda ortaya çıkar. Bu bozukluğun teşhis edilmediğinde komplikasyonlara neden olabileceği ciddiyet ve hız nedeniyle, metilmalonik asidemi taraması genellikle yenidoğan tarama muayenesine dahil edilir.

Amino asitlerin tam olarak parçalanamaması nedeniyle, protein sindiriminin yan ürünü olan metilmalonik asit bileşiği, etkilenenlerin kanında ve idrarında orantısız bir konsantrasyonda bulunur. Bu anormal seviyeler, bozukluğu teşhis etmek için ana tanı kriterleri olarak kullanılır. Bu bozukluk tipik olarak bir idrar analizi veya kan panelinin kullanılmasıyla belirlenir . Metilmalonik asidemi varlığından BT veya MRI taraması veya amonyak testi kullanılarak da şüphelenilebilir , ancak bu testler hiçbir şekilde spesifik değildir ve klinik ve metabolik/korelasyon gerektirmez. Kanda ve idrarda yüksek seviyelerde amonyak , glisin ve keton cisimleri de bulunabilir.

Türler

Metilmalonik asidemi, bozukluğun kalıtsal formuna neden olan spesifik genetik mutasyon tarafından belirlenen çeşitli teşhislere, tedavi gereksinimlerine ve prognozlara sahiptir. Aşağıdakiler, metilmalonik asidemiden sorumlu bilinen genotiplerdir:

Mut tipi ayrıca mut0 ve mut-alt tiplerine bölünebilir, mut0 tamamen metilmalonil-CoA mutaz eksikliği ve daha şiddetli semptomlar ile karakterize edilir ve mutaz aktivitesinin azalmış miktarı ile karakterize edilir.

Metilmalonik asideminin Mut-, cblB ve cblA versiyonlarının kobalamine duyarlı olduğu bulunmuştur. Mut0 yanıt vermeyen bir değişkendir.

Tedavi

diyet

Bu durumun tüm biçimlerinin tedavisi öncelikle düşük proteinli bir diyete ve bireyin muzdarip olduğu bozukluğun hangi varyantına bağlı olarak çeşitli diyet takviyelerine dayanır. Tümü olarak cevap varyantları levo izomeri ait karnitin karnitin eksikliği geliştirme olanlar etkilenen maddeler sonuçlarının yanlış arıza olarak. Karnitin ayrıca, düşük proteinli diyetlerde birikmesi yaygın olan açil-CoA'yı idrarla atılabilen açil-karnitine dönüştürerek çıkarılmasına da yardımcı olur. Metilmalonil asideminin tüm formları kobalamine yanıt vermese de, siyanokobalamin takviyeleri bu bozukluğun birinci basamak tedavisinde sıklıkla kullanılır. Birey hem kobalamin hem de karnitin takviyelerine yanıt verirse, o zaman az miktarda sorunlu amino asitler olan izolösin, treonin, metionin ve valin içeren maddeleri bir saldırıya neden olmadan almaları mümkün olabilir .

Cerrahi

Daha aşırı bir tedavi, koşulsuz bir donörden böbrek veya karaciğer naklini içerir. Yabancı organlar, kusurlu enzimlerin işlevsel bir versiyonunu üretecek ve metilmalonik asidi sindirecektir, ancak organ naklinin tüm dezavantajları elbette bu durumda geçerlidir. Merkezi sinir sisteminin vücudun geri kalanından izole edilmiş bir sistemde metilmalonil-CoA'yı metabolize edebileceğini gösteren kanıtlar vardır. Bu durumda, transplantasyon, transplantasyondan önceki metilmalonik asidin nörolojik etkilerini tersine çeviremeyebilir veya devam eden birikme ile beyne daha fazla zarar gelmesini önleyemeyebilir.

prognoz

Prognoz, durumun ciddiyetine ve bireyin tedaviye verdiği cevaba bağlı olarak değişecektir. Prognoz, kobalamine duyarlı varyantlara sahip olanlar için tipik olarak daha iyidir ve kobalamine yanıt vermeyen varyantlardan muzdarip olanlarda umut verici değildir. Daha hafif varyantlar, popülasyonda daha şiddetli olanlardan daha yüksek bir görülme sıklığına sahiptir. Diyet değişikliği ve sürekli tıbbi bakımla bile, yanıt vermeyen asidemisi olanlarda nörolojik hasarı önlemek mümkün olmayabilir. Uygun tedavi veya teşhis olmadan, ilk asidemik atağın ölümcül olması nadir değildir.

Bu zorluklara rağmen, ilk kez 1967'de tanımlandığından bu yana, durumun tedavisi ve anlaşılması, yanıt vermeyen metilmalonik asidemi formları olanların bile yetişkinliğe erişebilmesi ve hatta çocukları taşıyabilmesi ve doğurabilmesi için duyulmamış bir noktaya kadar gelişmiştir. güvenli bir şekilde.

Araştırma

nozolojik tarih

MMA ilk olarak Oberholzer ve ark. 1967'de.

nörolojik etkiler

MMA'nın sinir sistemi üzerinde feci etkileri olabileceği uzun zamandır rapor edilmiştir; bununla birlikte, bunun meydana geldiği mekanizma hiçbir zaman belirlenmemiştir. 15 Haziran 2015'te yayınlanan araştırma, benzer pH'a sahip alternatif bir asitle tedavi edilen bir kontrol grubu nöron kullanılarak in vitro ortamda fetal sıçanlardan izole edilen nöronlar üzerindeki metilmalonik asidin etkileri üzerine gerçekleştirildi . Bu testler, metilmalonik asidin , daha yüksek konsantrasyonlarda görülen daha aşırı etkilerle, konsantrasyona bağlı bir şekilde hücresel boyutta azalmaya ve hücresel apoptoz oranında artışa neden olduğunu ileri sürmüştür . Ayrıca, tedavi edilen bu nöronların mikro-dizi analizi, epigenetik düzeyde bir metilmalonik asit üzerinde , özellikle apoptoz, p53 ve MAPK sinyal yollarında yer alanlar dahil olmak üzere 564 genin transkripsiyon hızını değiştirdiğini ileri sürmüştür .

mitokondriyal disfonksiyon

Metilmalonil-CoA'nın süksinil-CoA'ya dönüşümü mitokondri içinde gerçekleştiğinden , azalan elektron taşıma zinciri fonksiyonunun bir sonucu olarak mitokondriyal disfonksiyonun MMA'da bir özellik olduğundan uzun süredir şüphelenilmektedir. Son araştırmalar, sıçan modellerinde, hastalıktan etkilenen sıçanların mitokondrilerinin, megamitokondri olarak adlandırılan olağandışı bir boyuta ulaştığını bulmuştur. Bu megamitokondriler ayrıca deforme olmuş iç yapılara ve iç matrislerinde elektron zenginliğinde bir kayba sahip görünüyorlar . Bu megamitokondriler ayrıca, özellikle sadece yaklaşık %50 verimlilikte işlev gören solunum kompleksi IV'te, solunum zinciri işlevinde azalma belirtileri gösterdi. MMA'dan muzdarip 5 yaşındaki bir erkek çocuktan nakil sırasında alınan bir karaciğer örneğinin mitokondrisinde de benzer değişiklikler tespit edildi.

Benign mut fenotipi

p.P86L olarak adlandırılan spesifik bir mutasyona sahip yanıt vermeyen mut0 MMA'yı sunan birkaç hastada yapılan son vaka çalışmaları, mut tipi MMA'da daha fazla alt bölünme olasılığının var olabileceğini düşündürmektedir. Bunun spesifik mutasyondan mı yoksa erken teşhis ve tedaviden mi kaynaklandığı şu anda belirsiz olsa da, kobalamin takviyelerine tam yanıtsızlığa rağmen, bu bireyler MMA'nın büyük ölçüde iyi huylu ve neredeyse tamamen asemptomatik bir versiyonunu geliştiriyor gibi görünüyordu. Kan ve idrarda sürekli olarak yüksek metilmalonik asit göstermesine rağmen, bu bireyler büyük ölçüde gelişimsel olarak normal görünüyordu.

Önemli vakalar

• Bir St. Louis bebeği olan Ryan Stallings'e 1989'da yanlışlıkla MMA yerine etilen glikol zehirlenmesi teşhisi kondu ve bu da annesi Patricia Stallings için haksız bir cinayet mahkumiyetine ve ömür boyu hapis cezasına çarptırıldı .

Ayrıca bakınız

• izovalerik asidemi
• propiyonik asidemi
• Akçaağaç şurubu idrar hastalığı

Notlar

Referanslar

daha fazla okuma

• Metilmalonik Asidemi ile ilgili GeneReviews makalesi
• Hücre İçi Kobalamin Metabolizma Bozuklukları hakkında GeneReviews makalesi

Dış bağlantılar