MHC sınıf II - MHC class II

MHC Sınıf II
MHC sınıf II'nin şematik gösterimi
tanımlayıcılar
Sembol	MHC Sınıf II
membran	63

MHC Sınıf II molekülleri , normalde yalnızca dendritik hücreler , mononükleer fagositler , bazı endotelyal hücreler , timik epitel hücreleri ve B hücreleri gibi profesyonel antijen sunan hücrelerde bulunan bir ana histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri sınıfıdır . Bu hücreler, bağışıklık tepkilerini başlatmada önemlidir .

Antijenler sınıf II tarafından sunulan peptitleri (deki gibi sitozolik olmayan hücre dışı proteinlerinden türetilen MHC sınıf I ).

Bir MHC sınıf II molekülünün yüklenmesi fagositoz ile gerçekleşir ; hücre dışı proteinler endositoza tabi tutulur , lizozomlarda sindirilir ve ortaya çıkan epitopik peptit fragmanları , hücre yüzeyine göç etmeden önce MHC sınıf II moleküllerine yüklenir .

İnsanlarda, MHC sınıf II protein kompleksi, insan lökosit antijen gen kompleksi (HLA) tarafından kodlanır . MHC sınıf II'ye karşılık gelen HLA'lar, HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ ve HLA-DR'dir .

HLA gen kompleksindeki mutasyonlar , bir tür MHC sınıf II eksikliği olan çıplak lenfosit sendromuna (BLS) yol açabilir .

Yapı

Gibi MHC sınıf I molekülleri, sınıf II molekülleri da heterodimerleri , ancak bu durumda MHC kodlanır, her ikisi de, iki homojen peptidler, bir a ve β zinciri oluşur. a1, a2, vb. alt adlandırması, HLA geni içindeki ayrı alanları belirtir ; her alan genellikle gen içinde farklı bir ekson tarafından kodlanır ve bazı genlerin lider dizileri, zar ötesi dizileri, vb. kodlayan başka alanları vardır. Bu moleküllerin hem hücre dışı bölgeleri hem de bir zar ötesi dizisi ve bir sitoplazmik kuyruğu vardır. Zincirlerin α1 ve β1 bölgeleri bir membran distal peptit bağlama alanı oluşturmak için bir araya gelirken, zincirlerin geri kalan hücre dışı kısımları olan α2 ve β2 bölgeleri membran proksimal immünoglobulin benzeri bir alan oluşturur. Antijen veya peptidin bağlandığı antijen bağlama oluğu, iki α-sarmal duvarından ve β-tabakasından oluşur.

MHC sınıf II moleküllerinin antijen bağlama oluğu her iki uçta açıkken, sınıf I moleküller üzerindeki karşılık gelen oluk her iki uçta kapalı olduğundan, MHC sınıf II molekülleri tarafından sunulan antijenler daha uzundur, genellikle 15 ila 24 amino asit kalıntısı uzunluğundadır. .

İfade

Bu moleküller, profesyonel, immün antijen sunan hücrelerde yapısal olarak eksprese edilir , ancak interferon y tarafından diğer hücrelerde de indüklenebilir . Timustaki epitel hücrelerinde ve periferdeki APC'lerde eksprese edilirler. MHC sınıf II ekspresyonu, APC'lerde MHC sınıf II transaktivatörü olan CIITA tarafından yakından düzenlenir . CIITA yalnızca profesyonel APC'lerde ifade edilir, ancak profesyonel olmayan APC'ler de CIITA aktivitesini ve MHC II ifadesini düzenleyebilir. Belirtildiği gibi interferon y (IFN y) CIITA'nın ekspresyonunu tetikler ve ayrıca MHC sınıf II negatif hücreler olan monositleri , yüzeylerinde MHC sınıf II eksprese eden fonksiyonel APC'lere dönüştürmekten sorumludur .

MHC sınıf II ayrıca grup 3 doğuştan gelen lenfoid hücrelerde eksprese edilir .

Önem

MHC sınıf II moleküllerine sahip olmak, stabil olarak bağlanan uygun peptitleri sunmak, genel bağışıklık fonksiyonu için esastır.

Sınıf II MHC hücre dışı proteinlerle yüklü olduğundan, esas olarak hücre dışı patojenlerin (örneğin, bir yarayı veya kanı enfekte edebilen bakteriler) sunumu ile ilgilidir. Sınıf II moleküller, esas olarak T yardımcı hücre (CD4+) gibi bağışıklık hücreleri ile etkileşime girer. Sunulan peptit, T hücrelerinin bir enfeksiyona nasıl tepki verdiğini düzenler. MHC molekülüne güvenli bir şekilde bağlanmadan meydana gelebilecek bir peptitin ayrılmasını ve bozulmasını önlemek için kararlı peptit bağlanması esastır. Bu, T hücresinin antijenin tanınmasını, T hücresi alımını ve uygun bir bağışıklık tepkisini önleyecektir. Tetiklenen uygun bağışıklık tepkisi , fagositlerin toplanması nedeniyle lokalize iltihaplanma ve şişmeyi içerebilir veya B hücrelerinin aktivasyonu nedeniyle tam güçlü bir antikor bağışıklık tepkisine yol açabilir .

sentez

Endoplazmik retikulumda sınıf II MHC sentezi sırasında, α ve β zincirleri üretilir ve değişmez zincir olarak bilinen özel bir polipeptit ile kompleks haline getirilir . Kaba ER'deki yeni oluşan MHC sınıf II proteini, endojen yoldan hücresel peptitleri veya peptitleri (sınıfa yüklenecek olanlar gibi) bağlamasını önlemek için değişmez zincir (Ii; bir trimer) tarafından bloke edilen peptit bağlama yarığına sahiptir. Ben MHK).

Değişmez zincir ayrıca sınıf II MHC'nin ER'den golgi'ye ihracatını ve ardından endositozlu, bozulmuş proteinleri içeren geç bir endozom ile füzyonu kolaylaştırır. Değişmez zincir daha sonra katepsinler adı verilen proteazlar tarafından aşamalar halinde parçalanır ve geriye MHC molekülü üzerindeki peptit bağlanma yarığının blokajını koruyan CLIP olarak bilinen küçük bir parça kalır . MHC sınıf II benzeri bir yapı olan HLA-DM , CLIP'in çıkarılmasını kolaylaştırır ve daha yüksek afiniteli peptitlerin bağlanmasına izin verir. Kararlı sınıf II MHC daha sonra hücre yüzeyinde sunulur.

MHC sınıf II komplekslerinin geri dönüşümü

MHC sınıf II kompleksleri sentezlendikten ve APC'lerde sunulduktan sonra, plazma zarının APC'ler (antijen sunan hücreler) tarafından içselleştirilmesi nedeniyle hücre yüzeyinde süresiz olarak ifade edilemezler . Bazı hücrelerde antijenler, erken endozomlardayken geri dönüştürülmüş MHC sınıf II moleküllerine bağlanırken , dendritik hücreler gibi diğer hücreler, antijenleri reseptör aracılı endositoz yoluyla içselleştirir ve endozomal-lizozomal antijen işleme bölmesinde MHC sınıf II molekülleri artı peptit oluşturur. yeni MHC sınıf II komplekslerinin sentezinden bağımsızdır. Bunlar, antijen içselleştirildikten sonra, olgun dendritik hücreler üzerinde zaten var olan MHC sınıf II komplekslerinin geri dönüştürülebileceğini ve yeni MHC sınıf II molekülleri artı peptit halinde geliştirilebileceğini göstermektedir.

Antijen işleme ve sunum

MHC I'den farklı olarak, MHC II'nin hücre içi yerine hücre dışı patojenleri sunması amaçlanmıştır. Ayrıca, ilk adım patojeni fagositoz yoluyla elde etmektir. Patojen daha sonra bir lizozomda parçalanır ve daha sonra istenen bir bileşen elde edilir ve bir MHC II molekülüne yüklenir. MHC II molekülü daha sonra antijeni bir yardımcı T hücresine sunmak için yüzeye gider. MHC II aktif yardımcı T-hücreleri, sitokinlerin ve hücrelerin dışındaki patojenlerle savaşmaya yardımcı olan diğer hücreleri indüklemeye yardımcı olacak diğer şeylerin salınmasına yardımcı olur.

genler

MHC sınıf II antijen sunumunu kontrol eden yollar

Yol: PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E

İlgili moleküller

Bu yola birkaç molekül katılır.

• PIK3R2 ve PIP5K1A , PSD4 için substratlar oluşturan iki kinazdır.
• PSD4 ( P leckstrin ve S EC7 D OMain ihtiva eden 4 ) bir olduğu GEF ( G uanine nükleotid e xchange F yükler ARL14 aktör) / GTP ile ARF7.
• ARL14/ARF7 , bağışıklık hücrelerinde seçici olarak ifade edilen bir Küçük GTPaz proteinidir. Bu protein, olgunlaşmamış dendritik hücrelerde MHC-II bölmelerinde lokalizedir .
• ARF7EP ile etkileştiğini ARL14 / ARF7 bir efektörüdür MYO1E .
• MYO1E , aktin bazlı bir mekanizma ile MHC-II bölmelerini kontrol eden bir proteindir.

Patika

PIK3R2 ve PIP5K1A ikisi kinazlar fosforile olduğu Fosfatidilinositol (PIP) kendi GTP yükleme yeteneği için substratlar ile PSD4 sağlar. Bir guanin değişim faktörü olarak PSD4, ARL14/ARF7'yi GTP ile yükler. Daha sonra, ile ARF7EP etkileşime MYO1E kendisini bağlayan aktin kas liflerine. Toplamda, bu kompleks , olgunlaşmamış dendritik hücre içinde MHC-II yüklü veziküllerin korunmasına katkıda bulunur ve hücre zarına translokasyonunu engeller.

Olgunlaşmamış Dendritik Hücrelerde MHC-II dağılımının nasıl kontrol edildiğini gösteren yol.

Çıplak lenfosit sendromu

Çıplak lenfosit sendromu olarak da adlandırılan bir tür MHC sınıf II eksikliği, MHC sınıf II genlerinin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Hem CD8 Hücreleri hem de B hücrelerinin normal seviyeleri mevcut olmasına rağmen , CD4 T hücrelerinin ve bazı immünoglobulin izotiplerinin tükenmesine neden olur . Eksik MHC sınıf II molekülleri, antijenleri T hücrelerine sunamaz ve T hücrelerini uygun şekilde aktive edemez. T hücreleri daha sonra çoğalamaz ve normalde bağışıklık tepkisine katılan sitokinleri salgılayamaz . Eksik MHC sınıf II molekülleri sadece T hücrelerinin aktivasyonunu ve proliferasyonunu etkilemekle kalmaz, aynı zamanda B hücrelerini içeren bağışıklık tepkisi kaskadının geri kalanını da etkiler. Dolayısıyla T hücrelerinin sayısındaki bu azalma ile T hücreleri etkileşemez ve B hücrelerini aktive edemez. Normalde B hücreleri aktive edildiğinde bölünürler, çoğalırlar ve farklılaşırlar; bu, bu hücrelerin antikor üretmekten sorumlu plazma hücrelerine farklılaşmasını içerir. Bununla birlikte, MHC sınıf II moleküllerinde bir eksiklik olduğunda, B hücreleri aktive olmaz ve plazma hücrelerine farklılaşamaz , bu da beklendiği gibi çalışamayan antikorlarda yetersiz olmalarına neden olur . Mevcut tek tedavi şekli kemik iliği naklidir, ancak bu bile hastalığı iyileştirmez ve çoğu hasta on yaşını geçmez.

MHC sınıf II ve Tip I diyabet

MHC sınıf II genleri ve molekülleri, biri Tip I diyabet olan çok sayıda farklı hastalıkla ilişkilidir . HLA sınıf II genleri, kalıtsallığın yaklaşık %40-50'sini oluşturan Tip I diyabetin kalıtımsal riski ile ilişkili en önemli genlerdir . Aleller peptid MHC sınıf II molekülleri bağlanmayı etkileyen bu genlerin Tip I diyabet en göze etkileyecek gibi görünüyor. Riski artırmak için spesifik alel polimorfizmleri tanımlanmıştır (DRB1 ve DQB1 gibi). Diğerleri hastalığa karşı dirençle ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca bakınız

• Çapraz sunum
• Çıplak lenfosit sendromu

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) doku uyumluluğu+Antijenler+Sınıf+II
• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde MHC+Sınıf+II+Genler Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)