Lizozomal asit lipaz eksikliği - Lysosomal acid lipase deficiency

Lizozomal asit lipaz eksikliği
Diğer isimler Wolman hastalığı
Otoresesif.svg
LAL-D, bir yer alır otozomal resesif desenini kalıtım .
uzmanlık Tıbbi Genetik , Hepatoloji

Lizozomal asit lipaz eksikliği ( LAL eksikliği veya LAL-D ), vücudun yeterince aktif lizozomal asit lipaz (LAL) enzimi üretmemesine neden olan, otozomal resesif bir doğuştan metabolizma hatasıdır . Bu enzim vücuttaki yağlı maddelerin ( kolesteril esterler ve trigliseritler ) parçalanmasında önemli bir rol oynar . LAL eksikliğinden muzdarip bebekler, çocuklar ve yetişkinler bir dizi ciddi sağlık sorunu yaşarlar. LAL enziminin eksikliği, karaciğer , dalak , bağırsak , kan damarlarının duvarları ve diğer önemli organlar dahil olmak üzere bir dizi vücut organında yağ materyali birikmesine yol açabilir .

LAL enziminin çok düşük seviyeleri LAL eksikliğine yol açar. LAL eksikliği tipik olarak bebekleri yaşamın ilk yılında etkiler. Erken başlangıçlı hastalıkta bağırsak duvarlarında yağ birikmesi , bağırsakların besinlerden besinleri ve kalorileri ememediği bir durum olan malabsorpsiyon gibi ciddi sindirim sorunlarına yol açar . Bu sindirim komplikasyonları nedeniyle, etkilenen bebekler genellikle büyümezler ve yaşlarına göre beklenen oranda kilo alırlar ( gelişme ). Hastalık ilerledikçe, hayatı tehdit eden karaciğer fonksiyon bozukluğuna veya karaciğer yetmezliğine neden olabilir .

2015 yılına kadar tedavi yoktu ve LAL-D'li çok az bebek yaşamın ilk yılından sonra hayatta kaldı. 2015 yılında, ABD ve AB'de bir enzim replasman tedavisi olan sebelipaz alfa onaylandı. Terapi ayrıca 2016 yılında Japonya'da onaylandı .

Belirtiler ve işaretler

Bebekler sık ​​kusma, ishal, karın şişmesi ve kilo alamama veya bazen kilo kaybı ile beslenme güçlüğü çekebilirler .

Bebeklerde hastalık ilerledikçe, karaciğerde artan yağ birikimi, cildin ve gözlerin beyazlarının sararması ( sarılık ) ve kalıcı düşük dereceli ateş gibi diğer komplikasyonlara yol açar . Bir ultrason kireçli bir materyal (incelenmesi Şekil birikimi kireçlenme olarak) adrenal bez LAL-D bebeklerin yaklaşık yarısında. LAL-D'nin komplikasyonları zamanla ilerler ve sonunda aşırı düşük dolaşımdaki kırmızı kan hücreleri (şiddetli anemi ), karaciğer fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği ve fiziksel israf ( kaşeksi ) gibi yaşamı tehdit eden sorunlara yol açar .

Daha büyük çocuklar veya yetişkinler olan kişiler genellikle diğer bozukluklarla örtüşen çok çeşitli belirti ve semptomlarla başvururlar. Malabsorpsiyon belirtisi olan ishal, mide ağrısı, kusma veya büyüme güçlüğü olabilir . Kaşıntı, sarılık, soluk dışkı veya koyu renkli idrar gibi safra kanalı sorunları belirtileri olabilir . Bunların dışkı aşırı yağlı olabilir . Genellikle karaciğer büyümesi , karaciğer hastalığı vardır ve cilt altında , genellikle göz kapaklarının çevresinde sarımsı yağ birikintileri olabilir . Hastalık genellikle yetişkinlerde teşhis edilmez. Kişinin erken kalp hastalığı veya erken felç öyküsü olabilir.

Neden

Lizozomal asit lipaz eksikliği otozomal resesif geçiş gösteren genetik bir hastalıktır . Lizozomal depo hastalığına neden olan doğuştan gelen bir metabolizma hatasıdır . Bu duruma, lizozomal lipaz proteininin (lizozomal asit lipaz veya LAL olarak da adlandırılır) gen kodlamasından sorumlu olan LIPA geninin mutasyonu neden olur ve bu , proteinin normal işlevinin kaybıyla sonuçlanır. LAL normal olarak çalıştığında , düşük yoğunluklu lipoprotein partiküllerindeki kolesteril esterleri ve trigliseritleri vücudun yeniden kullanabileceği serbest kolesterol ve serbest yağ asitlerine parçalar ; LAL çalışmadığında karaciğer, dalak ve diğer organlarda kolesteril esterleri ve trigliseritler birikir. Bağırsak duvarlarında ve diğer organlarda yağ birikmesi, bağırsakların gıdalardan besinleri ve kalorileri ememediği bir durum olan malabsorpsiyon , kalıcı ve sıklıkla kuvvetli kusma, sık ishal, kötü kokulu ve yağlı dışkı (steatore) ve büyümede başarısızlık.

Lizozomal asit lipaz eksiklikleri, bir kişinin LIPA geninin her iki kopyasında da kusurlar (mutasyonlar) olduğunda ortaya çıkar. LAL eksikliği olan bir kişinin her ebeveyni, kusurlu LIPA geninin bir kopyasını taşır. Her hamilelikte, LAL eksikliğinden etkilenen bir oğlu veya kızı olan ebeveynlerin, etkilenen başka bir çocuğa sahip olma olasılığı 4'te 1'dir (%25). Her iki LIPA geninde de kusurlarla doğan bir kişi, yeterli miktarda LAL enzimi üretemez.

Teşhis

Kan testleri anemi gösterebilir ve bunların lipid profilleri genellikle yüksek toplam kolesterol, yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve yüksek serum transaminazları dahil olmak üzere daha yaygın ailesel hiperkolesterolemisi olan kişilere benzer .

Karaciğer biyopsi bulguları genellikle parlak sarı-turuncu bir renk, genişlemiş, lipid yüklü hepatositler ve Kupffer hücreleri, mikroveziküler ve makroveziküler steatoz, fibroz ve siroz gösterecektir. Tek kesin testler, herhangi bir şekilde uygulanabilen genetiktir.

Tarama

LAL eksikliği kalıtsal olduğundan, etkilenen bir bireyin her kardeşinin hem annesinden hem de babasından alınan LAL genlerinde patolojik mutasyonlara sahip olma şansı %25, yalnızca bir gende patolojik mutasyona sahip olma olasılığı %50 ve %25'tir. patolojik mutasyonlara sahip olmama olasılığı. Aile üyeleri için genetik testler ve yüksek risk altındaki kadınlar için gebeliklerin genetik prenatal tanısı , patolojik mutasyonlar taşıyan aile üyeleri tespit edilirse mümkündür.

Yönetmek

LAL eksikliği sebelipaz ile tedavi edilebilir alfa , 2015 yılında ABD ve AB'de onaylanan LAL'nin rekombinant bir formudur . LAL hastalığı, AB'de 10.000 kişide < 0.2'yi etkiler. Bir Barclays analistinin tahminine göre, ilacın fiyatı yılda yaklaşık 375.000 ABD Doları olacak.

Yaşamın ilk altı ayında hastalığı hızla ilerleyen kişilerde intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir kez uygulanır. Daha az agresif hastalığı olan kişilerde, iki haftada bir verilir.

İlaç onaylanmadan önce, bebeklerin tedavisi esas olarak spesifik komplikasyonları azaltmaya odaklandı ve uzmanlaşmış merkezlerde sağlandı. Bebeklere yönelik özel müdahaleler arasında meme veya normal biberon formülünden özel düşük yağlı formüle geçiş, intravenöz beslenme, enfeksiyonlar için antibiyotikler ve adrenal fonksiyonla ilgili endişeler nedeniyle steroid replasman tedavisi yer aldı.

Sebelipaz alfa'nın onaylanmasından önce LAL-D'li kişilerde statinler kullanıldı; kolesterolü kontrol etmeye yardımcı oldular, ancak karaciğer hasarını yavaşlattığı görülmedi; çoğu hastada karaciğer nakli gerekliydi.

prognoz

LAL eksikliği olan bebekler tipik olarak yaşamın ilk haftalarında hastalık belirtileri gösterirler ve tedavi edilmezlerse çoklu organ yetmezliği nedeniyle 6-12 ay içinde ölürler. LAL-D'li daha büyük çocuklar veya yetişkinler, kalp krizi veya felçten erken ölene veya aniden karaciğer yetmezliğinden ölene kadar teşhis edilmeyebilir veya yanlış teşhis edilebilir. İlk enzim replasman tedavisi 2015 yılında onaylandı. Bu klinik çalışmalarda dokuz bebek bir yıl boyunca takip edildi; Bunlardan 6'sı bir yıldan fazla yaşadı. Daha büyük çocuklar ve yetişkinler 36 hafta boyunca takip edildi.

epidemiyoloji

Etnik köken ve coğrafyaya bağlı olarak prevalansın 40.000'de 1 ile 300.000'de 1 arasında olduğu tahmin edilmektedir; Bu tahminlere dayanarak, hastalık yeterince teşhis edilemeyebilir. Los Angeles'ta 4200'de 1'lik bir yaygınlığın olduğu bir topluluk üzerinde yapılan bir araştırmaya dayanarak, Irak veya İran kökenli Yahudi bebeklerin en fazla risk altında olduğu görülüyor.

Tarih

1956'da Moshe Wolman , diğer iki doktorla birlikte, yakın akraba İranlı Yahudilerden doğan bir çocukta LAL eksikliğine ilişkin ilk vaka çalışmasını yayınladı; 12 yıl sonra, daha büyük bir erkek çocuk üzerine bir vaka çalışması yayınlandı ve bu, LAL-D'nin ilk vaka çalışması olduğu ortaya çıktı.

LAL-D, tarihsel olarak 2 ayrı bozukluk olarak anılırdı:

  • Bebek hastalarda ortaya çıkan Wolman hastalığı
  • Pediatrik ve yetişkin hastalarda ortaya çıkan Kolesteril Ester Depo Hastalığı

2010 civarında, her iki sunum da LAL enziminin eksikliğinden kaynaklandığı için LAL-D olarak bilinir hale geldi.

2015 yılında , insan LAL enzim eksikliğinin tedavisi için ABD ve AB'de bir enzim replasman tedavisi olan sebelipaz alfa onaylanmıştır. Bu ilacın onaylanmasından önce, 2009 itibariyle dünyadaki LAL-D'den kurtulan en yaşlı iki kişi o zaman 4 ve 11 yaşlarındaydı; ikisi de hematopoietik kök hücre tedavisi ile tedavi edilmişti.

Araştırma talimatları

LAL-D'li bazı çocuklara , hastalığın kötüleşmesini önlemek için kemik iliği nakli olarak da bilinen hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) adı verilen deneysel bir tedavi uygulandı . Veriler azdır, ancak ölüm, graft-versus-host hastalığı gibi ciddi komplikasyon riskinin yüksek olduğu bilinmektedir .

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar