Lenfanjiyoleyomiyomatoz - Lymphangioleiomyomatosis

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Lenfanjiyoleyomiyomatoz (LAM)
Diğer isimler lenfanjiomiyomatozis, LAM
Lymphangioleiomyomatosis.jpg
Şekil A, vücuttaki akciğerlerin ve hava yollarının konumunu göstermektedir. Ekteki resim, sağlıklı bir akciğerin enine kesitini göstermektedir. Şekil B, LAM ve çökmüş bir akciğere ( pnömotoraks ) sahip akciğerlerin bir görünümünü göstermektedir . Ekteki görüntü, LAM'li bir akciğerin enine kesitini göstermektedir.
Uzmanlık Göğüs hastalıkları  Bunu Vikiveri'de düzenleyin

Lenfanjiyoleyomiyomatoz ( LAM ), tipik olarak kistik akciğer harabiyetiyle sonuçlanan nadir, ilerleyici ve sistemik bir hastalıktır . Özellikle doğurganlık yıllarında ağırlıklı olarak kadınları etkiler. Sporadik LAM terimi, tüberoskleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili olmayan LAM hastaları için kullanılırken , TSC-LAM, TSC ile ilişkili LAM anlamına gelir.

Belirti ve bulgular

Ortalama başlangıç ​​yaşı, 30'lu yaşların başından ortasına kadardır. Hastaların sırasıyla% 49 ve% 46'sında egzersiz dispne (nefes darlığı) ve spontan pnömotoraks (akciğer kollapsı) bildirilmiştir.

Tanı tipik olarak 5 ila 6 yıl geciktirilir. Durum genellikle astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olarak yanlış teşhis edilir . İlk pnömotoraks veya akciğer çökmesi, hastaların% 82'sinde LAM tanısından önce gelir. LAM'ın konsensüs klinik tanımı birden fazla semptom içerir:

  • Yorgunluk
  • Öksürük
  • Kan öksürmek (nadiren yoğun)
  • Göğüs ağrısı
  • Lenfatik obstrüksiyondan kaynaklanan şilöz komplikasyonlar;
  • Sporadik LAM'li hastaların yaklaşık% 30'unda ve TSC-LAM'li hastaların% 90'ına kadar anjiyomiyolipomlar (yağlı böbrek tümörleri) mevcuttur. Anjiyomiyolipomlar bazen kendiliğinden kanayabilir ve ağrıya veya düşük tansiyona neden olabilir .
  • Retroperiton, pelvis veya mediastende nekrotizan lenfomaları, yumurtalık veya böbrek kanserlerini veya diğer habislikleri taklit eden hipodens merkezli kistik lenfanjiyomlar veya lenf düğümleri oluşabilir.

LAM'deki akciğer yıkımı , lenfatikler , hava yolu duvarları, kan damarları ve interstisyel boşluklar dahil olmak üzere tüm akciğer yapılarını istila eden neoplastik düz kas benzeri hücrelerin difüze infiltrasyonunun bir sonucudur . Damar ve hava yolu obstrüksiyonunun sonuçları arasında şilöz sıvı birikimleri, hemoptizi , hava akımı obstrüksiyonu ve pnömotoraksı içerir . Tipik hastalık seyri , tekrarlayan pnömotoraklar ve bazı hastalarda şilöz plevral efüzyonlar veya assitlerle aralıklı, eforla ilerleyen dispne sergiler .

Çoğu insan semptom başlangıcından 10 yıl sonra günlük aktivitelerle eforla nefes darlığı yaşar. Birçok hasta bu aralıkta ek oksijene ihtiyaç duyar.

Genetik

LAM iki durumda oluşur: hastalıkta tüberoskleroz kompleksi (TSC-LAM) ve sporadik formda, TSC'si olmayan kadınlarda (sporadik LAM). Her iki durumda da, genetik kanıtlar LAM'ın sırasıyla 1997 ve 1993'te klonlanan TSC1 veya TSC2 genlerindeki inaktive edici veya "işlev kaybı" mutasyonlarından kaynaklandığını göstermektedir. TSC1 geni, kromozom 9'un (9q34) uzun kolunda ve TSC2 geni, kromozom 16'nın (16p13) kısa kolunda bulunur . TSC-LAM, TSC1 veya TSC2 geninde germ hattı mutasyonları olan kadınlarda görülür.

Sporadik LAM, öncelikle somatik TSC2 gen mutasyonları ile ilişkilidir. LAM'deki germ hattı ve somatik mutasyonlar, yanlış anlam değişiklikleri, çerçeve içi silinmeler ve saçma mutasyonlar dahil olmak üzere açık "sıcak noktalar" olmaksızın genler boyunca yayılmış birçok mutasyon türünü içerir. Genlerin büyüklüğü (birlikte 60'dan fazla eksona sahiptirler) ve mutasyonlar genlerin içinde hemen hemen herhangi bir yere yerleştirilebildiğinden, mutasyon tespiti genellikle zordur.

Hücresel temelde, LAM hücreleri , "iki vuruşlu" tümör baskılayıcı gen modeli ile tutarlı olarak TSC2 genlerinin bi-alelik inaktivasyonunu taşır . LAM hücrelerinde ikinci vuruş olayı, genellikle TSC2 geninin doğal tip kopyasını içeren kromozomal bölgenin kaybıdır; bu, heterozigotluk kaybı veya LOH olarak adlandırılır . LOH, mikrodisekte LAM hücrelerinde, anjiyomiyolipomlarda ve LAM'li kadınlardan alınan lenf düğümlerinde ve dolaşımdaki LAM hücrelerinde (kan ve idrardaki hücreler) tespit edilebilir.

Sporadik LAM formuna sahip kadınlardan elde edilen anjiyomiyolipomlar ve pulmoner LAM hücreleri, TSC2'de aynı mutasyonları taşır. Bu, akciğer transplantasyonundan sonra tekrarlayan LAM'ın orijinal LAM ile aynı TSC2 mutasyonlarını taşıdığı gerçeğiyle birlikte, LAM hücrelerinin bir bölgeden diğerine göç edebileceği veya metastaz yapabileceği "iyi huylu metastaz" hipotezine yol açmıştır.

Patofizyoloji

LAM lezyonu içindeki hücrelerin değişken bir yüzdesi, Tuberous Sclerosis Complex (TSC1 veya TSC2) tümör baskılayıcı genlerin mutasyonel inaktivasyonunu içerir. TSC1 mutasyonları, TSC2 mutasyonlarından daha az ciddi bir klinik fenotipe neden olur. Rapamisin kompleksi 1'in (mTORC1) memeli hedefinin negatif düzenleyicisi olarak TSC1 / 2 gen fonksiyonunun keşfi, rapamisin analog sirolimusun klinik deneylerde başarılı bir şekilde kullanılmasına ve LAM tedavisi için sirolimusun FDA onayına yol açtı .

TSC1 ve TSC2 , TSC2'nin GTPaz aktive edici protein (GAP) alanı aracılığıyla küçük GTPaz Rheb'in aktivitesini doğrudan kontrol ederek rapamisin (mTOR) sinyal kompleksinin memeli hedefini düzenleyen bir tümör baskılayıcı kompleksi oluşturur . Rheb, Raptor'a bağlanır ve doğrudan p70 S6 kinazı (S6K1) ve 4E-BP1'i fosforile eden mTOR kompleks 1'in (mTORC1) aktivitesini kontrol eder . mTOR, fiziksel ve işlevsel olarak iki ayrı multiplrotein kompleksi oluşturur: rapamisine duyarlı mTORC1 ve rapamisine duyarlı olmayan mTORC2. MTORC1, mTOR aktivitesini pozitif olarak düzenleyen Raptor dahil beş proteinden oluşur . MTORC2 mTOR ve dahil olmak üzere altı proteinlerden oluşur riktor mTORC2 aktivasyon seviyesini tanımlar ve tertibatı modüle aktin hücre iskeletinin Rho GTPazların yoluyla ve Rac1 mTOR aktivasyonu için gereklidir. TSC2-boş ve insan LAM hücrelerinde Rho GTPase aktivitesi, hücre yapışması, hareketliliği, proliferasyonu ve hayatta kalması için gereklidir. LAM'de TSC1 / TSC2 kaybı, kontrolsüz LAM hücre büyümesini indükler ve LAM hücre canlılığını arttırır. STAT1 ve STAT3'ün yukarı regülasyonu ve otofaji, LAM hücre canlılığı ve hayatta kalmasının bilinen aracılarıdır.

LAM hücreleri, metastatik tümör hücreleri gibi birçok şekilde davranır . LAM hücrelerinin, akciğer dışı bir kaynaktan ortaya çıktığı ve akciğere göç ettiği görülmektedir. Artan LAM hücre göçü ve invazivliği, TSC2'nin yeniden ekspresyonu ile kurtarılır. Neoplastik transformasyonun hücresel ve moleküler mekanizmaları ve LAM hücreleri tarafından akciğer parankimal yıkımı bilinmemektedir. Akciğer yeniden şekillenmesine, matriksi parçalayan metaloproteinazlar (MMP'ler) ve bunların endojen inhibitörleri TIMP'ler arasındaki bir dengesizlik aracılık edebilir . LAM'deki invazif hücre fenotipi, TIMP-3 aşağı regülasyonu ve MMP'lerin TSC2'ye bağlı yukarı regülasyonu ile ilişkilidir.

Klinik ve histopatolojik kanıtlar, LAM'deki lenfatik tutulumu göstermektedir. Yaygın hipotez, LAM lezyonlarının lenfanjiyojenik faktör VEGF- D salgılaması, lenfatik damarlar oluşturan ve akciğer kistlerini indükleyen lenfatik endotelyal hücreleri (LEC'ler) çalıştırmasıdır. VEGF-D serum seviyeleri, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz , amfizem, Sjögren sendromu veya Birt – Hogg – Dubé sendromu dahil diğer kistik akciğer hastalıklarına kıyasla LAM'de yükselmiştir . VEGF-D seviyeleri, CT derecesinin bir ölçüsü olarak değerlendirilen LAM şiddeti ile ilişkilidir (şilöz efüzyonların bolluğu ve lenfatik tutulum). VEGF-D salgılanan bir homodimerik glikoproteindir ve VEGF büyüme faktörleri ailesinin bir üyesidir, kanser lenfanjiyogenez ve metastazdaki rolü ile bilinir . VEGF-D'nin proteolitik işlenmesi, VEGFR3'e aynı kökenli bağlanmayı etkiler. Histopatolojik olarak, LAM lezyonları VEGFR 3, lenfatik damar endotel hiyalüronan reseptörü 1 (LYVE-1) ve podoplanin için boyayan hücreler ile çevrilidir . VEGF-D, insanlarda reseptör protein tirozin kinazlar VEGFR-2 ve VEGFR-349'a ve farelerde VEGFR3'e bağlanır. Şaşırtıcı bir şekilde, farelerde VEGF-D'nin devre dışı bırakılmasının lenfatik sistem gelişimi üzerinde çok az etkisi vardır. Bununla birlikte, tümör oluşumu sırasında VEGF-D, tümör lenfatik damarlarının oluşumunu teşvik eder ve kanser hücrelerinin metastatik yayılmasını kolaylaştırır. Bununla birlikte, anormal lenfatiklerin ve VEGF-D'nin LAM patogenezindeki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir .

Teşhis

Lenfanjiyoleiomiyomatozun
mikrografı . H&E boyası .
Akciğerlerde çok sayıda ince duvarlı kist gösteren lenfanjiyoleyomiyomatozlu bir hastada akciğer BT taraması.

LAM, çoğu göğüs BT'sini tetikleyen çeşitli şekillerde tıbbi yardıma gelebilir. Akciğerlerdeki ince duvarlı kistik değişiklik, başka amaçlarla elde edilen kalp, göğüs veya karın (akciğer tabanlarını içeren kesilerde) BT taramalarında tesadüfen bulunabilir. TSC hastalarının YÇBT'leri, kadınların yaklaşık% 20'sinde 20 yaşına kadar kistik değişiklik olduğunu ve kadınların yaklaşık% 80'inin 40 yaşından sonra kistik değişikliklere sahip olduğunu ortaya koymaktadır. LAM bazen görünür birincil spontan pnömotoraks ile başvuran hastalarda göğüs BT ile ortaya çıkar, ancak daha fazlası nüksler meydana gelene kadar genellikle BT taraması istenmez (Amerika Birleşik Devletleri'nde). Astım veya KOAH'ın karakteristiği olan alevlenmeler ve gerilemeler olmaksızın eforda ilerleyen dispne bazen bir göğüs BT'sine neden olur. CT'nin LAM konusunda bilgili bir uzman tarafından incelenmesi tanısal doğruluğunu artırabilir. Şilotoraks ayrıca LAM'a dikkat çekebilir.

Bazı durumlarda, akciğerin yüksek çözünürlüklü BT taramasında tipik kistik değişiklikler ve tüberoskleroz, anjiyomiyolipom , lenfanjiyoleyomiyom, şilotoraks veya serum VEGF-D bulguları olan hastalarda klinik gerekçelerle ( biyopsi olmadan ) güvenle LAM tanısı yapılabilir > 800 pg / ml.

Bu klinik özelliklerin hiçbiri yoksa, tanı koymak için biyopsi gerekebilir. Video yardımlı torakoskopik akciğer biyopsisi en kesin tekniktir, ancak transbronşiyal biyopsi% 50'nin üzerinde bir verime sahiptir ve aynı zamanda etkili olabilir. Bununla birlikte, yaygın kistik hastalığı olan hastalarda ikinci prosedürün güvenliği ve bilgilendirici bir biyopsiyi öngören kistik değişiklik bolluğu tam olarak anlaşılmamıştır. Şilöz sıvıların, aspire edilen abdominal düğümlerin veya lenfatik kitlelerin sitolojisi de tanısal olabilir.

Şema 1, LAM tanısı için önerilen bir algoritmanın ana hatlarını çizmektedir.

Şema 1. LAM tanısı için önerilen bir algoritmanın ana hatlarını çizer. BT: bilgisayarlı tomografi; TSC: yumrulu skleroz kompleksi; AML: angiomyolipoma; VEGF-D: vasküler endotelyal büyüme faktörü D; TBBx: transbronşiyal biyopsi; VATS: video yardımlı torakoskopik cerrahi.

Göğüs röntgeni

Akciğer grafisi hastalığında bile geç, nispeten normal görünebilir veya yalnızca hiperenflasyonu önerebilir. Hastalık ilerledikçe, göğüs radyografisi sıklıkla yaygın, bilateral ve simetrik retikülonodüler opasiteler, kistler, büller veya bir "bal peteği" (yani, yalancı fibrotik) görünüm gösterir. Plevral efüzyon ve pnömotoraks belirgin olabilir. Artan interstisyel işaretlerin varlığında akciğer hacimlerinin korunması, alveolar septal ve interstisyel genişlemenin akciğerin elastik geri tepme özelliklerini artırma ve akciğer hacimlerini azaltma eğiliminde olduğu diğer interstisyel akciğer hastalıklarının çoğundan ayırt edilmesine yardımcı olan radyografik bir LAM işaretidir.

Bilgisayarlı tomografi

Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YRBT) akciğer tarama göğüs radyografisi ve pulmoner fonksiyon ölçümleri normal olsa bile, kistik parankimal hastalığı tespit etmek için daha iyi bir göğüs radyografisi daha ve tanı sırasında hemen hemen her zaman anormal. Tipik BT, çapı 1 ila 45 mm arasında değişen boyutlarda yaygın yuvarlak, bilateral, ince duvarlı kistler gösterir. Kistlerin sayısı, LAM'de normal akciğer dokusunun birkaç ile neredeyse tamamen değiştirilmesine kadar değişir. Kist bolluğu, TSC-LAM hastalarında S-LAM'den daha hafif olma eğilimindedir, belki de kısmen TSC-LAM hastalarının tipik olarak daha erken tarama alması nedeniyle açıklanmıştır. BT'de S-LAM'li hastaların% 12'sinde ve TSC-LAM'li hastaların% 6'sında plevral efüzyon görülür. Diğer BT özellikleri arasında doğrusal yoğunluklar (% 29), hiler veya mediastinal lenfadenopati (% 9), pnömotoraks, lenfanjiomiyom ve torasik kanal genişlemesi bulunur. Buzlu cam opasiteleri (% 12), lenfatik konjesyon nedeniyle interstisyel ödemin varlığını düşündürür. TSC hastalarda, HRCT'de nodüler yoğunlukları çok odaklı mikronodüler temsil edebilir pnömosit hiperplazi hiperplastik tip II pnömositlerin kümelerinden oluşan (MMPH hem LAM'dan). MMPH, LAM varlığında veya yokluğunda TSC'li erkeklerde veya kadınlarda mevcut olabilir, ancak S-LAM'li hastalarda bulunmayabilir. MMPH tipik olarak fizyolojik veya prognostik sonuçlarla ilişkili değildir, ancak MMPH'ye bağlı bir solunum yetmezliği vakası bildirilmiştir.

Havalandırma-perfüzyon taramaları

Bir çalışmada ventilasyon-perfüzyon taramaları 35 LAM hastasının 34'ünde anormaldi. En yaygın anormallik , genellikle büyük ölçüde eşleşen , spesifik olmayan yaygın heterojenlikti . Bu yazarlar ayrıca hastaların% 74'ünde perfüzyon görüntülerinde "küçük, genellikle periferik radyoizotop koleksiyonları" ndan oluşan "olağandışı", "beneklenme paterni" tanımladılar.

Pozitron emisyon tomografi

LAM ve AML lezyonları, pozitron emisyon tomografisi (PET) taramasında tipik olarak 18F-florodeoksiglukoz alımında artış göstermez . Bu nedenle, FDG-PET sonuçlarının pozitif olduğu bilinen veya şüphelenilen LAM vakalarında diğer neoplazmalar (veya inflamasyon kaynakları) dikkate alınmalıdır.

Abdominal görüntüleme

Renal AML ve genişlemiş lenfatik yapılar gibi abdominal görüntülemede anormallikler de LAM'de yaygındır. Böbrek kütlesi içindeki yağ yoğunluğu , AML'lerin patognomoniktir . AML'ler, S-LAM'li hastalara göre TSC-LAM'li hastalarda daha yaygındır ve daha sık bilateral ve büyüktür. AML boyutu, TSC'li hastalarda pulmoner kist prevalansı ile ilişkilidir. Bir çalışmada BT, S-LAM'li 256 ve TSC-LAM'li 67 hastayı görüntüledi. Renal AML'ler, S-LAM'li hastaların% 32'sinde ve TSC-LAM'li hastaların% 93'ünde mevcuttu. Karaciğer AML'leri, S-LAM'li hastaların% 2'sinde ve TSC-LAM'li hastaların% 33'ünde mevcuttu. Asit nadirdi, LAM'li hastaların% 10'undan azında görüldü. Genellikle hem kistik hem de katı bileşenler içeren abdominal lenfanjiyomatoz, S-LAM'li hastaların% 29'unda ve TSC-LAM'li hastaların% 9'unda görülmüştür.

Merkezi sinir sistemi görüntüleme

Kortikal veya subepandimal yumrular ve astrositomlar gibi merkezi sinir sistemi anormallikleri, TSC-LAM olanlar da dahil olmak üzere TSC'li hastalarda yaygındır, ancak S-LAM'li kadınlarda bulunmaz. Moss ve arkadaşları, S-LAM ve TSC-LAM'li kadınlarda menenjiyom insidansının artabileceğini bildirdiler , ancak bu bulgunun önemi sorgulanmıştır.

Pulmoner fonksiyon çalışmaları

LAM'li hastalarda solunum fonksiyon testi normal olabilir veya obstrüktif, kısıtlayıcı veya karışık paternleri ortaya çıkarabilir. Obstrüktif fizyoloji en yaygın anormalliktir. Kalite kontrollü akciğer fonksiyonu verileri, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki merkezlerde LAM'li hastaların 5 yıllık bir çalışması olan NHLBI Registry tarafından prospektif olarak toplandı. Spirometri , hastaların yaklaşık% 57'sinde obstrüktif değişiklikler ve% 34'ünde normal sonuçlar ortaya çıkardı. Toplam akciğer kapasitesinin normalin alt sınırından daha az olması olarak tanımlanan kısıtlama% 11'de görüldü. Hiperenflasyon yaklaşık% 6 oranında mevcuttu. Ortalama kalıntı hacim, pletismografi ile ölçüldüğünde tahmin edilenin% 125'iydi, ancak gaz seyreltme yöntemleriyle belirlenen tahminlerin yalnızca% 103'üydü, bu da haberleşmeyen hava sahalarında önemli hava hapsini gösteriyordu. Obstrüktif fizyolojisi olan hastaların yaklaşık% 25'i bronkodilatöre yanıt verebilir ancak daha şiddetli obstrüksiyonda daha az olabilir. LAM'deki obstrüktif fizyolojik kusur, öncelikle hava akımı obstrüksiyonuna atfedilebilir. Çeşitli vaka serilerinde ilk solunum fonksiyon testindeki en erken değişiklik, hastaların% 82 ila% 97'sinde tanımlanan karbon monoksit (DLCO) yayılma kapasitesi ile değerlendirilen anormal gaz transferiydi. DLCO'nun 1 saniyede zorlu ekspiratuar hacme (FEV1) orantılı olarak azalması alışılmadık bir durum değildir. DLCO'da azalma ve rezidüel hacimdeki artış genellikle LAM'ın en erken fizyolojik belirtileri olarak kabul edilir.

LAM'li çok daha büyük bir hasta kohortunda kardiyopulmoner egzersiz testi , 217 hastada azalmış maksimum oksijen tüketimi ( VO 2 max ) ve anaerobik eşik ortaya çıkardı . FEV1 ve DLCO'da istirahat anormallikleri olmayan hastalarda bile egzersize bağlı hipoksemi bulundu. Çoğu hastada egzersizin, hava akımı obstrüksiyonu ve artan ölü boşluk ventilasyonu nedeniyle sınırlı ventilasyon olduğu düşünüldü.

Hastalığın ilerlemesine genellikle progresif obstrüktif ventilasyon defekti eşlik eder. FEV1'deki düşüş, hastalığın ilerlemesini izlemek için en sık kullanılan parametredir. LAM'de istirahat halindeki pulmoner hipertansiyon alışılmadık gibi görünse de, pulmoner arter basıncı, kısmen hipoksemiye bağlı olarak düşük egzersiz seviyeleri ile sıklıkla yükselir. Bir çalışma, LAM'li dispneik hastalarda intraparankimal şantlarda bir artış olduğunu bildirmiştir, bu da dinlenme ve egzersiz hipoksemisine katkıda bulunabilmektedir.

Patoloji

Büyük ölçüde, LAM akciğerleri genişlemiş ve yaygın olarak kistiktir ve birkaç santimetre çapa kadar genişlemiş hava boşlukları vardır. Akciğerin mikroskobik incelemesi, ince duvarlı kistik değişiklik alanlarıyla ilişkili akciğer parankimi, hava yolları, lenfatikler ve kan damarlarının düz kas benzeri hücre infiltrasyonunun odaklarını ortaya çıkarır. LAM lezyonları sıklıkla çok sayıda lenfatik kanal içerir ve endotel hücreleri ile kaplı yarık benzeri boşluklardan oluşan anastomoz ağ örgüsü oluşturur . LAM hücreleri genellikle doku planlarını ihlal etmeden interstisyel boşlukları genişletir, ancak solunum yollarını, pulmoner arteri, diyaframı, aortu ve retroperitoneal yağı istila ettiği, bronşiyal kıkırdak ve arteriyolar duvarları tahrip ettiği ve pulmoner arteriyollerin lümenini tıkadığı gözlemlenmiştir .

LAM lezyonunda iki ana hücre morfolojisi vardır: küçük iğ şeklindeki hücreler ve kübik epiteloid hücreler. LAM hücreleri, düz kas aktin , vimentin , desmin ve sıklıkla östrojen ve progesteron reseptörleri için pozitif boyanır . LAM lezyonlarındaki küboidal hücreler ayrıca melanogenez yolağında bir enzim olan premelanozomal protein gp100'e karşı geliştirilen HMB-45 adlı bir monoklonal antikor ile reaksiyona girer. Bu immünohistokimyasal belirteç, tanısal olarak çok faydalıdır çünkü akciğerdeki diğer düz kas baskın lezyonlar antikorla reaksiyona girmez. LAM lezyonunun iğ şeklindeki hücreleri, proliferatif bir fenotip ile tutarlı olarak, kübik hücrelerden daha fazla çoğalan hücre nükleer antijeni pozitiftir. Puro şeklindeki normal düz kas hücreleri ile karşılaştırıldığında, iğ şeklindeki LAM hücreleri daha az miktarda sitoplazma içerir ve daha az eozinofiliktir. Östrojen ve progesteron reseptörleri de LAM lezyonlarında bulunur, ancak bitişik normal akciğer dokusunda yoktur. LAM lezyonları, LYVE-1, PROX1, podoplanin ve VEGFR-3 lenfatik belirteçlerini ifade eder. AML'lerin düz kas benzeri hücreleri morfolojik ve immünohistokimyasal olarak LAM hücrelerine benzerdir; aktin, desmin, vimentin ve HMB-45'in yanı sıra östrojen ve progesteron reseptörlerine yönelik antikorlarla reaktivite dahil. Amfizemdeki genişlemiş hava boşluklarının aksine, LAM'de bulunan kistik boşluklar kısmen hiperplastik tip II hücrelerle kaplı olabilir.

Tedavi

LAM tedavisi için FDA onaylı bir ilaç olan mTOR inhibitörü sirolimus , akciğer fonksiyonundaki düşüşün stabilizasyonu için mevcuttur. Akciğer nakli , ilerlemiş hastalığı olan hastalar için son çare olmaya devam etmektedir.

Pnömotoraks

LAM hastalarında pnömotorakslar, özellikle gözlem, aspirasyon veya basit tüp torakostomi gibi konservatif tedaviden sonra tekrarlama eğilimindedir. LAM hastalarının% 65'inden fazlası, hastalıkları süresince pnömotoraks geliştirir ve en az bir pnömotoraksı olanlarda ortalama 3,5 pnömotoraks gelişir. LAM Vakfı Plevral Konsensüs Grubu,% 70'den fazla nüks şansı göz önüne alındığında, ilk pnömotoraks ile bir plevral simfiz prosedürünün kullanılmasını savundu. LAM hastalarında kimyasal skleroz, mekanik abrazyon, talk pudrajı ve plektomi etkili olmuştur, ancak ileride akciğer transplantasyonu gerekebilecek kişilerde mekanik abrazyon tercih edilmektedir. Transplantasyon geçiren LAM hastalarının yaklaşık yarısına önceden plöredez prosedürü uygulanmıştır ve bunların% 75'inden fazlası daha önce iki taraflı plöredez geçirmiştir . Plöredez, transplantasyon için bir kontrendikasyon olmasa da, perioperatif kanamada artışa neden olabilir.

Şilotoraks

Kil, genellikle plevral iltihaplanmaya veya fibroza neden olmaz. Küçük stabil şilöz efüzyonlar, LAM tanısı konulduktan sonra nadiren müdahale gerektirir. Nefes darlığı, muhtemelen tekrarlanan drenajı zorunlu kılabilir. Sirolimus, şilöz efüzyonlar için etkilidir ve çoğu uzman, tedavinin ilk satırı olarak kullanılması gerektiğine inanmaktadır. Sızıntının kaynağının ağır T2 ağırlıklı MRI veya kontrast lenfanjiyografi ile görüntülenmesi, dirençli efüzyonlar için tavsiye edilir. Bazı sızıntı kasık dişli, kateter yolu ile embolizasyon için uygun olan lenf düğümleri içine göğüs kanalı . Torasik kanal ligasyonu kabul edilir, ama göğüs effüzyonlar bazen kaynaklanan beri edilebilir assit toraks Körük eylemiyle göğsüne hortumlandığını edilir, seçeneği düşünmeden önce karın kaynağı ekarte etmek önemlidir. Tekrarlanan musluklardan veya kalıcı drenajdan kaynaklanabilecek beslenme ve lenfosit eksikliklerini önlemek için plevral simfiz gerekebilir. Kimyasal plöredez, mekanik abrazyon ve talk pudrajı gibi genellikle şilotoraks için etkili bir terapidir.

Anjiyomiyolipom

Böbrek anjiyomiyolipomları (AML'ler), kanamanın kontrolü için embolizasyon veya koterizasyon gerektirebilir; bu, tümör çapı 4 cm'yi geçtiğinde daha yaygın olduğu düşünülen bir komplikasyondur. Anevrizmal değişikliğin boyutu kanama riskini belirleyebilir. AML boyutunu değerlendirmek için en azından büyümedeki eğilimler netleşene kadar 6-12 aylık aralıklarla seri abdominal görüntüleme yapılmalıdır. Çok büyük tümörler için nefron koruyucu kısmi rezeksiyonlar düşünülebilir. Nefrektomi bazen intravasküler yayılımı olan veya başka nedenlerle tümörler için gereklidir, ancak daha az invaziv yollarla tedavi edilebilen AML'ler için nadiren tercih edilen yaklaşımdır. Everolimus , AML tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır .

Lenfanjiyoleyomiyom

Lenfanjiyoleyomiyomatozlar, LAM hastalarının yaklaşık% 30'unda karın ve pelvisin retroperitoneal bölgelerinde bulunan sıvı dolu hipodens yapılardır. Genellikle müdahale gerektirmezler. Biyopsi veya rezeksiyon uzun süreli sızıntıya neden olabilir. mTOR inhibitörleri, lenfanjiyoleiomiyomatozun boyutunu küçültmede etkilidir ve toplam çözünmeye yol açabilir.

Yönetim-diğer

Östrojen içeren ilaçlar LAM'ı şiddetlendirebilir ve kontrendikedir. Östrojenin etkilerini antagonize eden ajanların tedavi için etkili olduğu kanıtlanmamıştır, ancak uygun bir deneme yapılmamıştır. LAM hastalarında bir bronkodilatör denemesi düşünülmelidir çünkü% 17 ila% 25'e kadar bronkodilatöre yanıt veren hava akımı tıkanıklığı vardır. Dinlenme, egzersiz ve uyku ile oksihemoglobin satürasyonlarının% 90'dan fazla olmasını sağlamak için oksijen uygulanmalıdır . Hareketsizleştirilmiş ve / veya antiöstrojen tedavileri alan tüm hastalarda kemik dansitometrisi düşünülmeli ve osteoporotik hastalar için uygun tedavi uygulanmalıdır. Doğal veya indüklenmiş menopozdan sonra kardiyovasküler sağlığa gerekli özen gösterilmelidir . Pnömokok ve influenza aşıları güncel tutulmalıdır. Akciğer rehabilitasyonu, obstrüktif akciğer hastalığı olan genç, motive olmuş hastalarda özellikle ödüllendirici gibi görünmektedir, ancak bu müdahalenin egzersiz toleransı, koşullandırma ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisini değerlendirmeye yönelik çalışmalar yapılmamıştır.

İlaç tedavisi

Sirolimus, LAM hastalarında akciğer fonksiyonunu stabilize eden ve bazı yaşam ölçülerini iyileştiren bir mTOR inhibitörüdür. Çok Merkezli Uluslararası LAM Sirolimus Etkinliği ve Güvenliği (MILES) Denemesinin sonuçlarına göre LAM'da kullanım için FDA tarafından onaylanmıştır. MILES verileri, anormal akciğer fonksiyonu olan hastalarda sirolimus kullanımını desteklemektedir (yani FEV1 <% 70 tahmin edilir). Tedavinin yararlarının, normal akciğer fonksiyonu olan asemptomatik LAM hastaları için risklerden daha ağır basıp basmadığı net değildir, ancak bazı doktorlar, FEV1 için anormal aralığa yaklaşan azalan hastalar için tedaviyi düşünmektedir. Sirolimus ayrıca şilöz efüzyonların ve lenfanjiyoleiomiyomatozun tedavisinde etkili görünmektedir. Sirolimusun faydaları ancak tedavi devam ederken devam eder. Uzun süreli tedavinin güvenliği araştırılmamıştır.

MTOR inhibitörlerinin potansiyel yan etkileri arasında ayak bileklerinde şişme, akne, oral ülserler, dispepsi , ishal, kolesterol ve trigliseritlerde yükselme , hipertansiyon ve baş ağrısı yer alır. Sirolimus pnömonisi ve gizli malignite daha ciddi endişelerdir, ancak seyrek olarak ortaya çıkar. Sirolimus, yara iyileşmesini engeller. Optimal yara iyileşmesini gerektiren elektif prosedürlerden 1-2 hafta önce ve sonra ilaçla tedaviyi durdurmak önemlidir. Cilt kanseri riskinin artması nedeniyle uzun süre güneşe maruz kalmamak için önlemler alınmalıdır .

Başka bir mTOR inhibitörü olan everolimus ile tedavi, küçük, açık etiketli bir çalışmada FEV1'de ve altı dakikalık yürüme mesafesinde iyileşme ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Serum VEGF-D ve kolajen IV seviyeleri tedavi ile azaltıldı. Olumsuz olaylar genellikle mTOR inhibitörleri ile ilişkili olduğu bilinenlerle tutarlıydı, ancak bazıları ciddiydi ve periferik ödem , pnömoni, kalp yetmezliği ve Pneumocystis jirovecii enfeksiyonunu içeriyordu . Günde 10 mg'a kadar artan everolimus dozları kullanıldı; LAM için tipik olarak klinik olarak kullanılandan daha yüksektir.

Serum VEGF-D konsantrasyonu yararlı, öngörücü ve prognostik biyobelirteçtir. Daha yüksek başlangıç ​​VEGF-D seviyeleri, daha hızlı hastalık ilerlemesi ve daha güçlü bir tedavi yanıtı öngörür.

Tedaviye yönelik hormonal yaklaşımlar hiçbir zaman uygun denemelerde test edilmemiştir. Kanıtlanmış yararın yokluğunda, progesteron , GnRh agonistleri (örn. Leuprorelin , goserelin ) ve tamoksifen ile tedavi rutin olarak önerilmemektedir. Çift kör bir çalışmada doksisiklinin akciğer fonksiyonundaki düşüş hızı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Sirolimus genellikle şilotoraks için birinci basamak tedavi olarak etkilidir. Tedaviye rağmen şilöz sızıntı veya birikmeler devam ederse, ağır T2 ağırlıklı MRG ile görüntüleme, MRI lenfanjiyografi veya torasik kanal lenfanjiyografisi düşünülebilir. Refrakter vakalarda plevral füzyon prosedürleri düşünülebilir.

Prognoz

Sağkalım tahminleri, sunum veya tespit şekline bağlı olarak değişir ve muhtemelen BT taramasının daha yaygın kullanımı yoluyla daha erken tanınmaya bağlı olarak genellikle yükselme eğilimindedir. Yakın tarihli bir popülasyon temelli kohort araştırmasında, medyan sağkalım 29 yıl olarak bulundu. Daha önceki büyük vaka serilerinden elde edilen veriler, hastaların% 38 ila% 78'inin hastalığın başlangıcından itibaren 8.5 yılda hayatta olduğunu gösterdi.

Hastalar tipik olarak ilerleyen hava akımı tıkanıklığı geliştirir. Birleşik Krallık'taki bir hasta kohortunda, semptomların başlamasından 10 yıl sonra, 77 hastanın% 55'i düz zeminde nefessiz yürüyordu ve% 10'u eve bağlıydı. NHLBI'de tek bir solunum fonksiyon laboratuarında incelenen 275 hastada FEV1 ve DLCO'daki ortalama yıllık düşüş oranı sırasıyla 75 ± 9 mL ve 0.69 ± 0.07 mL / dak / mm Hg idi. Avrupa'daki diğer serilerde, FEV1'deki düşüş oranı, yaklaşık 100-120 mL / yıl olarak tahmin edilen önemli ölçüde daha yüksekti. MILES denemesinde, plasebo grubundaki hastalar 134 cc / yıl kaybetti. Bu çalışmalarda, akciğer fonksiyonundaki düşüş oranının başlangıçtaki DLCO, menopoz durumu ve yüksek başlangıç ​​VEGF-D ile ilişkili olduğuna dair bazı kanıtlar vardı.

Medyan sağkalım tahminleri, hastane bazlı veya popülasyon bazlı kohortların çalışılmasına bağlı olarak 10 ila 30 yıl arasında değişir.

Epidemiyoloji

LAM neredeyse tamamen kadınlarla sınırlıdır. Tüberosklerozlu bazı erkeklerde LAM ile uyumlu akciğer kistleri bildirilirken, bu erkeklerin çok azında semptomlar gelişir. LAM prevalansı, kayıtlardan ve hasta gruplarından alınan veriler kullanılarak tahmin edilmektedir ve 3,4 ile 7,8 / milyon kadındır. ABD, İngiltere ve İsviçre'de her yıl yeni vaka sayısı 0,23 ile 0,31 / milyon kadın / yıl arasındadır. Ülkeler ve ABD'deki komşu eyaletler arasındaki farklılıklar, önemli sayıda LAM'li kadının ya teşhis edilmediğini ya da semptomlarının başka hastalıklara atfedildiğini göstermektedir. Tüberosklerozu olan yetişkin kadınların, tüberosklerozu olmayan kadınlara göre LAM geliştirme olasılığı daha yüksektir. Tüberosklerozlu hasta grupları BT taraması kullanılarak LAM açısından taranmıştır. Tüberosklerozlu yetişkinlerin retrospektif bir çalışmasında, BT, 95 kadının% 42'sinde ve 91 erkeğin% 13'ünde akciğer kistleri gösterdi. Genel olarak, akciğer kistleri kadınlarda erkeklerden daha büyük ve sayıca daha fazladır. LAM'yi saptamak için BT taraması yapılan TSC'li kadınlarla ilgili bir başka retrospektif çalışmada, 20'li yaşlarındaki kadınların% 25'inde akciğer kistleri varken, 40'lı yaşlarındaki kadınların% 80'inde LAM gelişiminin en azından yaşa bağlı olduğunu düşündürmektedir. yumrulu skleroz ile ilişkili LAM. 6000 doğumdan 1'inde tüberoskleroz prevalansı LAM'den çok daha fazla olmasına rağmen, çoğu akciğer kliniği, tüberoskleroz-LAM'den daha fazla sporadik vakalar görmektedir: muhtemelen tüberosklerozda ve çoğu, semptomların yokluğu.

Kadın cinsiyeti ve yumrulu skleroz, bilinen tek risk faktörleridir. Ek östrojen kullanımı LAM gelişimi ile ilişkili olmasa da, bir çalışma östrojen içeren doğum kontrol haplarının kullanımının daha erken başlangıç ​​ile ilişkili olduğunu ileri sürdü.

Tüberoskleroz kompleksi (TSC-LAM) olan kadınların% 30'undan fazlasında, nöbetler , bilişsel bozukluklar ve çoklu dokularda iyi huylu tümörler ile ilişkili kalıtsal bir sendromdur . Tıbbi değerlendirme için başvuran çoğu LAM hastası , hastalığın sporadik formuna (S-LAM) sahiptir, ancak bu, tüberoskleroz kompleksinin diğer tezahürleriyle ilişkili değildir.

LAM ile uyumlu hafif kistik değişiklikler TSC'li erkeklerin% 10-15'inde tanımlanmıştır, ancak erkeklerde semptomatik LAM nadirdir. Sporadik LAM, bugüne kadar yayınlanmış bir istisna dışında, yalnızca kadınlarda görülmektedir. Hem TSC-LAM hem de S-LAM, tüberoskleroz genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir.

Gebelik

Bazı durumlarda gebeliğin LAM'ı şiddetlendirdiği bildirilmiştir. Bununla birlikte, risk titizlikle incelenmemiştir. En az bir hamilelik geçirdiğini belirten 318 hastayla yapılan bir ankette 163, akciğer kollapsına odaklanan ikinci bir ankete yanıt verdi. Toplam 38 hasta, gebelikte en az% 10'luk bir pnömotoraks insidansı ile uyumlu olarak, gebelikle birlikte bir pnömotoraks bildirdi (38/318). Hastaların üçte birinde, hamilelik sırasında pnömotoraks LAM teşhisine yol açtı. Pnömotorakslar sağda solda olduğundan neredeyse iki kat daha sıktı ve dört kadın bilateral spontan pnömotoraks ile başvurdu. Pnömotoraksların çoğu ikinci ve üçüncü trimesterde gerçekleşti. Bu çalışma ve diğerleri, gebeliğin LAM hastalarında plevral komplikasyonlarla ilişkili olduğunu öne sürmektedir. Bilinen bir LAM tanısı olan çok az kadın gebe kalmayı seçer ve gebelik sırasında LAM teşhisi konulan hastalarda nadiren başlangıç ​​solunum fonksiyon testleri bulunur ve bu sorunun çözümünü zorlaştırır.

Toplum

LAM Vakfı, hasta savunuculuğu ve araştırma fonu sağlamak için bir taban örgütü olarak 1995 yılında kurulmuştur. Bugün, LAM Vakfı, LAM'li kadınlara ve ailelerine destek ve eğitim sağlıyor, hastalık hakkında daha fazla bilgi edinmeye devam etmeleri için doktorları ve bilim adamlarını görevlendiriyor ve LAM'ın devam eden çalışmaları için fon topluyor. Lenfanjiyoleiomiyomatoz için güvenli ve etkili tedaviler ve nihayetinde bir tedavi arar. Merkezi Ohio, Cincinnati'dedir.

popüler kültürde

House'un beşinci sezonunun beşinci bölümü olan " Lucky Thirteen " de Spencer'a (Angela Gots) LAM teşhisi kondu, ancak daha sonra bunun bir Sjögren sendromu vakası olduğu bulundu .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

Sınıflandırma
Dış kaynaklar