Uzun süreli depresyon - Long-term depression

Kronik depresyon , bir zihinsel bozukluk veya bir ekonomik durgunluk olan Uzun Depresyon ile karıştırılmamalıdır .

Gelen Nörofizyolojiye , uzun süreli depresyon ( LTD ) nöronal etkinliği bir aktivite bağımlı azalmadır sinaps saat süren ya da daha uzun bir desenli uyarıcı aşağıdaki. LTD, beyin bölgesine ve gelişimsel ilerlemeye bağlı olarak değişen mekanizmalarla CNS'nin birçok alanında ortaya çıkar .

Uzun vadeli güçlendirmeye (LTP) karşıt süreç olarak LTD, LTP'nin neden olduğu sinaptik güçlendirmenin yapıcı kullanımını sağlamak için belirli sinapsları seçici olarak zayıflatmaya hizmet eden birkaç süreçten biridir. Bu gereklidir, çünkü güçlerinin artmaya devam etmesine izin verilirse, sinapslar eninde sonunda, yeni bilgilerin kodlanmasını engelleyecek olan bir tavan verimlilik düzeyine ulaşacaktır. Hem LTD hem de LTP, sinaptik plastisite biçimleridir .

karakterizasyon

Hipokampus ve beyincikteki LTD en iyi karakterize edilmişlerdir, ancak LTD mekanizmalarının anlaşıldığı başka beyin alanları da vardır. LTD'nin çeşitli nörotransmiterleri serbest bırakan farklı nöron tiplerinde de meydana geldiği bulunmuştur, ancak LTD'de yer alan en yaygın nörotransmiter L-glutamattır. L-glutamat, N-metil-D-aspartat reseptörleri ( NMDAR'lar ), a-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propiyonik asit reseptörleri ( AMPAR'lar ), kainat reseptörleri ( KAR'ler ) ve metabotropik glutamat reseptörleri ( mGluR'ler ) üzerinde etkilidir. ) LTD sırasında. Güçlü sinaptik stimülasyondan ( serebellar Purkinje hücrelerinde olduğu gibi ) veya kalıcı zayıf sinaptik stimülasyondan ( hipokampusta olduğu gibi ) kaynaklanabilir. Uzun vadeli güçlendirme (LTP), LTD'ye karşı olan süreçtir; sinaptik gücün uzun süreli artışıdır. Birlikte, LTD ve LTP nöronal sinaptik plastisiteyi etkileyen faktörlerdir. LTD'nin esas olarak postsinaptik reseptör yoğunluğundaki bir azalmadan kaynaklandığı düşünülmektedir , ancak presinaptik nörotransmitter salınımındaki bir azalma da rol oynayabilir. Cerebellar LTD'nin motor öğrenme için önemli olduğu varsayılmıştır . Bununla birlikte, diğer plastisite mekanizmalarının da bir rol oynaması muhtemeldir. Hipokampal LTD, eski hafıza izlerinin temizlenmesi için önemli olabilir. Hipokampal/kortikal LTD, NMDA reseptörlerine , metabotropik glutamat reseptörlerine (mGluR) veya endokannabinoidlere bağımlı olabilir . Beyincikteki altta yatan-LTD moleküler mekanizmasının sonucu, AMPA glutamat reseptörlerinin fosforilasyonu ve bunların paralel lif - Purkinje hücresi (PF-PC) sinapsının yüzeyinden elimine edilmesidir .

sinirsel denge

Nöronların değişken bir nöronal çıktı aralığını sürdürmesi son derece önemlidir. Sinapslar yalnızca olumlu geribildirim ile güçlendirilseydi , sonunda tam hareketsizlik veya çok fazla aktivite noktasına gelirlerdi. Nöronların statik hale gelmesini önlemek için, negatif geri besleme sağlayan iki düzenleyici plastisite formu vardır : metaplastisite ve ölçekleme. Metaplastisite, LTD ve LTP dahil olmak üzere müteakip sinaptik plastisiteyi provoke etme kapasitesindeki bir değişiklik olarak ifade edilir . Bienenstock, Cooper ve Munro modeli (BCM modeli) belirli bir eşik, örneğin var olduğunu önermektedir LTD ve LTP neden eşik potansiyel aşağıda postsinaptik yanıt seviyesi temin etmektedir. BCM teorisi ayrıca bu eşiğin seviyesinin ortalama postsinaptik aktivite miktarına bağlı olduğunu öne sürer. Ölçeklemenin, bir nöronun tüm uyarıcı girdilerinin gücü yukarı veya aşağı ölçeklendiğinde meydana geldiği bulunmuştur. LTD ve LTP, uygun nöronal ağ işlevini sürdürmek için metaplastisite ve sinaptik ölçekleme ile örtüşür.

LTD'nin genel formları

Uzun süreli depresyon, homosinaptik plastisite veya heterosinaptik plastisite olarak tanımlanabilir . Homosinaptik LTD, düşük frekanslı bir uyaran tarafından aktive edilen bireysel sinaps ile sınırlıdır. Başka bir deyişle, bu LTD formu aktiviteye bağlıdır, çünkü sinaptik zayıflamaya neden olan olaylar, aktive olan aynı sinapsta meydana gelir. Homosinaptik LTD aynı zamanda, postsinaptik nöronun aktivasyonunu presinaptik nöronun ateşlenmesi ile ilişkilendirmesi bakımından da birleştiricidir. Heterosinaptik LTD, aksine, kuvvetlendirilmemiş veya aktif olmayan sinapslarda meydana gelir. Bir sinapsın zayıflaması, farklı bir modülatör ara nöronun ateşlenmesinin bir sonucu olarak presinaptik veya postsinaptik nöronların aktivitesinden bağımsızdır. Bu nedenle, bu LTD formu, aksiyon potansiyelleri alanların yakınındaki sinapsları etkiler .

Sinapsları zayıflatan mekanizmalar

hipokampus

LTD , Schaffer teminatları ve CA1 piramidal hücreleri arasındaki hipokampal sinapsları etkiler . Schaffer teminat-CA1 sinapslarındaki LTD, kalsiyum akışının zamanlamasına ve sıklığına bağlıdır. LTD, bu sinapslarda, Schaffer teminatları düşük frekansta (yaklaşık 1 Hz) uzun zaman periyotları (10-15 dakika) boyunca tekrar tekrar uyarıldığında meydana gelir. Depresif uyarıcı postsinaptik potansiyeller (EPSP'ler) , bu özel stimülasyon modelinden kaynaklanır. Postsinaptik hücredeki kalsiyum sinyalinin büyüklüğü, LTD veya LTP'nin gerçekleşip gerçekleşmediğini büyük ölçüde belirler . NMDA reseptörüne bağlı LTD, postsinaptik kalsiyum seviyelerindeki orta dereceli artışlarla indüklenir. Ca 2+ girişi eşiğin altında olduğunda , LTD'ye yol açar. CA1 alanındaki eşik seviyesi, sinapsın geçmişine bağlı olarak kayan bir ölçektedir. Sinaps zaten LTP'ye maruz kalmışsa, eşik yükseltilir ve bu da bir kalsiyum akışının LTD üretme olasılığını artırır. Bu şekilde, bir "negatif geri besleme" sistemi sinaptik plastisiteyi korur. İyonotropik glutamat reseptörlerinin (iGluR'ler) bir sınıfına ait olan NMDA tipi glutamat reseptörlerinin aktivasyonu , CA1 postsinaptik hücresine kalsiyum girişi için gereklidir. Voltajdaki değişiklik, LTD'yi başlatmaktan sorumlu olan NMDAR'a bağlı Ca2 + akışını düzenleyerek postsinaptik Ca2 +' nın dereceli kontrolünü sağlar .

LTP, kısmen , daha sonra hedef proteinleri fosforile eden protein kinazların aktivasyonundan kaynaklanırken, LTD, hedef proteinleri fosforile eden kalsiyum bağımlı fosfatazların aktivasyonundan kaynaklanır. Bu fosfatazların değişen kalsiyum seviyeleri ile seçici aktivasyonu, LTD sırasında gözlenen kalsiyumun farklı etkilerinden sorumlu olabilir. Postsinaptik fosfatazların aktivasyonu, sinaptik AMPA reseptörlerinin (aynı zamanda bir tür iGluR'ler) klatrin kaplı endositoz mekanizmaları tarafından postsinaptik hücreye içselleştirilmesine neden olur , böylece Schaffer kollateral terminalleri tarafından salınan glutamata duyarlılığı azaltır.

Zayıflama mekanizmaları ve de novo LTD için bir model

Beyincik

LTD , biri tek bir tırmanma lifinden ve diğeri yüz binlerce paralel liften olmak üzere iki tür uyarıcı girdi alan serebellar Purkinje nöronlarındaki sinapslarda meydana gelir . LTD, paralel lif sinaps iletiminin etkinliğini azaltır, ancak son bulgulara göre, tırmanan lif sinaps iletimini de bozar. LTD'nin oluşması için hem paralel lifler hem de tırmanan lifler aynı anda etkinleştirilmelidir. Bununla birlikte, kalsiyum salınımı ile ilgili olarak, paralel liflerin tırmanan liflerden birkaç yüz milisaniye önce etkinleştirilmesi en iyisidir. Bir yolda paralel lif terminalleri , postsinaptik Purkinje hücresindeki AMPA ve metabotropik glutamat reseptörlerini aktive etmek için glutamatı serbest bırakır . Glutamat, AMPA reseptörüne bağlandığında, membran depolarize olur. Metabotropik reseptöre bağlanan glutamat, fosfolipaz C'yi ( PLC ) aktive eder ve diasilgliserol ( DAG ) ve inositol trifosfat ( IP3 ) ikinci habercilerini üretir . Tırmanan liflerin aktivasyonu ile başlatılan yolda kalsiyum, voltaj kapılı iyon kanallarından postsinaptik hücreye girerek hücre içi kalsiyum seviyelerini yükseltir. DAG ve IP3 birlikte, hücre içi depolardan kalsiyum salınımını tetikleyen IP3'e duyarlı reseptörleri ve ayrıca protein kinaz C ( PKC ) aktivasyonunu (kalsiyum ve DAG tarafından ortaklaşa gerçekleştirilir) hedefleyerek kalsiyum konsantrasyonu artışını arttırır . PKC, sinaptik sonrası zardaki iskele proteinlerinden ayrılmalarını ve ardından içselleştirmelerini destekleyen AMPA reseptörlerini fosforile eder. AMPA reseptörlerinin kaybıyla, paralel liflerden glutamat salınımına postsinaptik Purkinje hücresi tepkisi bastırılır. Serebellumda kalsiyum tetiklenmesi, uzun süreli depresyonda yer alan kritik bir mekanizmadır. Paralel fiber terminalleri ve tırmanan fiberler, yüksek kalsiyum salınımını başlatmak için pozitif bir geri besleme döngüsünde birlikte çalışır. LTD, serebellar devre ve serebellar rezerv tarafından uygulanan öngörücü kontrolle ilgilenir.

Ca2 + tutulumu

Daha fazla araştırma, uzun süreli depresyon indüksiyonunda kalsiyumun rolünü belirledi. Uzun süreli depresyonun diğer mekanizmaları araştırılırken, kalsiyumun LTD'deki rolü bilim adamları tarafından tanımlanmış ve iyi anlaşılmış bir mekanizmadır. Sinaptik sonrası Purkinje hücrelerinde yüksek kalsiyum konsantrasyonları, uzun süreli depresyonun uyarılması için bir zorunluluktur. LTD'yi ortaya çıkaran birkaç kalsiyum sinyali kaynağı vardır: Purkinje hücrelerine yakınlaşan tırmanan lifler ve paralel lifler. Sinaptik sonrası hücredeki kalsiyum sinyali, tırmanan lif kaynaklı kalsiyum salınımının dendritlere hem uzamsal hem de zamansal örtüşmesini ve ayrıca paralel fiber kaynaklı mGluR'leri ve IP3 aracılı kalsiyum salınımını içeriyordu. Tırmanan liflerde, AMPAR aracılı depolarizasyon, voltaj kapılı kalsiyum kanalları tarafından üretilen dendritlere yayılan rejeneratif bir aksiyon potansiyelini indükler. PF aracılı mGluR1 aktivasyonu ile eşleştirildiğinde, LTD indüksiyonu ile sonuçlanır. Paralel liflerde, GluR'ler, IP3'ün reseptörüne (IP3) bağlanmasını dolaylı olarak indükleyen ve hücre içi depolamadan kalsiyum salınımını aktive eden paralel liflerin sürekli aktivasyonu ile aktive edilir. Kalsiyum indüksiyonunda, uzun süreli depresyon için kalsiyumu yeniden oluşturmak için pozitif bir geri besleme döngüsü vardır. mGlur1'leri aktive ederken Purkinje hücrelerini depolarize etmek için tırmanma ve paralel lifler birlikte aktive edilmelidir. Zamanlama, CF ve PF için de kritik bir bileşendir, daha iyi bir kalsiyum salınımı, CF aktivitesinden birkaç yüz milisaniye önce PF aktivasyonunu içerir.

AMPAR fosforilasyonu

Serebellumda kritik bir rol oynayan bir dizi sinyal kaskadları, MAPK vardır. MAPK kaskadı, nöronlar ve diğer çeşitli hücre türleri içinde bilgi işlemede önemlidir. Kaskad, MAPKKK, MAPKK ve MAPK'yı içerir. Her biri diğeri tarafından ikili fosforile edilir, MAPKKK ikili fosforile MAPKK ve sırayla MAPK ikili fosforile edilir. PF-CF'den gelen sinyallerin eşzamanlı girişinden kaynaklanan ve Purkinje dendritik dikenlerinde DAG ve Ca2 + 'yı artıran pozitif bir geri besleme döngüsü vardır. Kalsiyum ve DAG, daha sonra MAPKKK'yı ve MAPK kademesinin geri kalanını etkinleştiren geleneksel PKC'yi (cPKC) etkinleştirir. Etkinleştirilmiş MAPK ve Ca 2+ , PLA2, AA ve cPKC'yi etkinleştirerek pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. İndüklenen cPKC, AMPA reseptörlerini fosforile eder ve sonunda endositoz yoluyla postsinaptik zardan çıkarılır. Bu işlem için zaman ölçeği yaklaşık 40 dakikadır. Genel olarak, LTD'nin büyüklüğü AMPAR fosforilasyonu ile ilişkilidir.

striatum

LTD mekanizmaları, striatumun iki alt bölgesinde farklılık gösterir . LTD, postsinaptik depolarizasyon, dopamin D1 ve D2 reseptörlerinin ve grup I mGlu reseptörlerinin koaktivasyonu , NMDA reseptör aktivasyonunun eksikliği ve endokannabinoid aktivasyonu ile birleşen yüksek frekanslı bir uyaran ile dorsal striatumdaki kortikostriatal orta dikenli nöron sinapslarında indüklenir .

Ait prelimbic kortekste ise striatum , üç formları veya LTD kurulmuştur. İlkinin mekanizması CA1- LTD'ye benzer : düşük frekanslı bir uyaran , postsinaptik depolarizasyon ve artan postsinaptik kalsiyum akışı ile NMDA reseptörlerinin aktivasyonu ile LTD'yi indükler . İkincisi, yüksek frekanslı bir uyaran tarafından başlatılır ve presinaptik mGlu reseptörü 2 veya 3 tarafından yönetilir , bu da glutamat salınımında P/Q tipi kalsiyum kanallarının katılımında uzun süreli bir azalma ile sonuçlanır . LTD'nin üçüncü formu, endokannabinoidleri , mGlu reseptörlerinin aktivasyonunu ve glutamaterjik liflerin tekrarlayan uyarımını (on dakika boyunca 13 Hz) gerektirir, bu da presinaptik glutamat salınımında uzun süreli bir azalmaya neden olur . GABAerjik striatal nöronlardaki LTD'nin , motor becerilerin depolanmasını etkileyen bazal ganglionlar üzerindeki inhibitör etkilerde uzun süreli bir azalmaya yol açtığı öne sürülmüştür .

Görsel korteks

Görsel kortekste de uzun süreli depresyon gözlenmiştir ve oküler baskınlıkta rol oynadığı ileri sürülmektedir . Görsel korteksin IV. tabakasının veya görsel korteksin beyaz maddesinin tekrarlayan düşük frekanslı uyarımı, III. tabakada LTD'ye neden olur. Bu LTD biçiminde, bir yolun düşük frekanslı uyarımı, yalnızca bu girdi için LTD ile sonuçlanır, bu da onu homosinaptik yapar . Bu tip LTD hipokampusta bulunana benzer , çünkü postsinaptik kalsiyum iyonlarında küçük bir yükselme ve fosfatazların aktivasyonu ile tetiklenir . LTD'nin II. katmanda da bu şekilde meydana geldiği bulunmuştur. LTD'de katman V'de meydana gelen farklı bir mekanizma iş başındadır. Katman V'de LTD, düşük frekanslı stimülasyon, endokannabinoid sinyalleme ve presinaptik NR2B içeren NMDA reseptörlerinin aktivasyonunu gerektirir .

Sinaps karbakol (CCh) ve norepinefrine (NE) maruz kaldığında , eşleştirilmiş nabız stimülasyonunun (PPS), görsel korteksin yüzeysel katmanlarında bir homosinaptik LTD formunu indüklediği bulunmuştur .

Bu LTD'nin büyüklüğü, düşük frekanslı stimülasyondan kaynaklanan ancak daha az stimülasyon darbesiyle (900 düşük frekans stimülasyonu için 40 PPS) ile karşılaştırılabilir. NE'nin etkisinin, NMDA reseptörüne bağımlı homosinaptik LTD'nin kazancını kontrol etmek olduğu ileri sürülmektedir. Norepinefrin gibi, asetilkolinin NMDA reseptörüne bağımlı homosinaptik LTD'nin kazancını kontrol etmesi önerilmiştir, ancak ek LTD mekanizmalarının da bir promotörü olması muhtemeldir.

Prefrontal korteks

Nörotransmiter serotonin , prefrontal kortekste (PFC) LTD indüksiyonunda yer alır . PFC'deki serotonin sistemi, biliş ve duyguyu düzenlemede önemli bir rol oynar. Serotonin, bir grup I metabotropik glutamat reseptörü (mGluR) agonisti ile işbirliği içinde, AMPA reseptör içselleştirmesinin arttırılması yoluyla LTD indüksiyonunu kolaylaştırır. Bu mekanizma muhtemelen serotoninin, PFC nöronlarındaki sinaptik plastisitenin aracılık ettiği bilişsel ve duygusal süreçlerin kontrolünde oynadığı rolün altında yatmaktadır.

peririnal korteks

Hesaplamalı modelleri LTD nispetle tanıma bellek depolama kapasitesinde bir kazanç oluşturur tahmin LTP içinde peririnal kortekste ve bu tahmin tarafından onaylandıktan nörotransmiter reseptör deneyleri engelleme. Peririnal kortekste birden fazla hafıza mekanizması olduğu ileri sürülmektedir. Kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır, ancak mekanizmaların parçaları deşifre edilmiştir. Çalışmalar, bir peririnal korteks LTD mekanizmasının, uyarandan 24 saat sonra NMDA reseptörlerini ve grup I ve II mGlu reseptörlerini içerdiğini göstermektedir . Diğer LTD mekanizması, uyarandan yaklaşık 20 ila 30 dakika sonra, çok daha erken bir zamanda asetilkolin reseptörlerini ve kainat reseptörlerini içerir .

Endokannabinoidlerin rolü

Endokannabinoidler , beynin çeşitli bölümlerinde uzun süreli plastisite süreçlerini etkiler, hem yolların düzenleyicileri olarak hem de belirli LTD formlarında gerekli retrograd haberciler olarak hizmet eder. Geriye dönük sinyalleşme ile ilgili olarak, kannabinoid reseptörleri , presinaptik inhibisyonda beyin boyunca geniş çapta işlev görür. Endokannabinoid retrograd sinyalleme, en etkisi LTD gösterilmiştir Kortikostriatal sinaps ve glutamaterjik arasında prelimbic kortekste sinaps nucleus accumbens'inde (NAC) , ve aynı zamanda katılır diken-zamanlama bağımlı LTD içinde görsel korteksteki . Endokannabinoidler, amigdalanın (BLA) bazolateral çekirdeğinin yanı sıra hipokampüsün stratum radiatumundaki inhibitör girdilerin (LTDi) LTD'sinde yer alır. Ek olarak, endokannabinoidler, çeşitli sinaptik plastisite formlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Beyincikte paralel lif Purkinje nöron sinapslarında LTD ve hipokampusta NMDA reseptörüne bağımlı LTD inhibisyonunda yer alırlar.

Spike zamanlamasına bağlı plastisite

Spike zamanlamasına bağlı plastisite ( STDP ), presinaptik ve postsinaptik aksiyon potansiyellerinin zamanlamasını ifade eder. STDP, presinaptik ve postsinaptik ani yükselmelerin zamanlamasındaki milisaniye ölçeğindeki bir değişikliğin, postsinaptik Ca2 + sinyallerinde farklılıklara neden olarak LTP veya LTD'yi indüklediği bir nöroplastisite biçimidir . LTD, postsinaptik ani yükselmeler presinaptik ani yükselmelerden 20-50 ms'ye kadar önce geldiğinde meydana gelir. "In vivo" tüm hücre yama kelepçe deneyleri, öncül-ön-önceki başak gecikmelerinin sinaptik depresyonu ortaya çıkardığını gösterir. LTP, geri yayılan aksiyon potansiyelinden 5-15 ms önce nörotransmiter salınımı gerçekleştiğinde indüklenir , öte yandan uyaran , geri yayılan aksiyon potansiyelinden 5-15 ms sonra meydana geldiğinde LTD indüklenir . Bir plastisite penceresi vardır: eğer presinaptik ve postsinaptik sivri uçlar birbirinden çok uzaktaysa (yani, 15 ms'den fazla), plastisite şansı çok azdır. LTD için olası pencere, LTP için olandan daha geniştir - ancak bu eşiğin sinaptik geçmişe bağlı olduğunu not etmek önemlidir.

Postsinaptik aksiyon potansiyeli ateşlemesi presinaptik afferent ateşlemeden önce meydana geldiğinde, hem presinaptik endokannabinoid (CB1) reseptörleri hem de NMDA reseptörleri aynı anda uyarılır. Postsinaptik yükselme , NMDA reseptörleri üzerindeki Mg2 + bloğunu hafifletir . Postsinaptik depolarizasyon, EPSP oluştuğunda azalarak Mg2 +'nın inhibitör bağlanma bölgesine dönmesini sağlar. Böylece postsinaptik hücreye Ca2 + girişi azalır. CB1 reseptörleri, retrograd endokannabinoid salınımı yoluyla postsinaptik aktivite seviyelerini tespit eder.

STDP, küresel olanları (gürültü) bastırırken, belirli sinaptik modifikasyonları (sinyaller) seçici olarak geliştirir ve birleştirir. Bu , insanlarda bilgi işleme sırasında ilgili sinyallerin algılanmasını kolaylaştıran insan kortikal ağlarında keskinleştirilmiş bir sinyal-gürültü oranı ile sonuçlanır.

Motor öğrenme ve hafıza

Uzun süreli depresyonun, motor öğrenme ve hafızanın arkasında önemli bir mekanizma olduğu uzun süredir varsayılmaktadır . Cerebellar LTD'nin motor öğrenmeye yol açtığı ve hipokampal LTD'nin hafızanın bozulmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, son çalışmalar, hipokampal LTD'nin LTP'nin tersi olarak hareket etmeyebileceğini, bunun yerine uzamsal hafıza oluşumuna katkıda bulunabileceğini bulmuştur. LTD şu anda iyi tanımlanmış olmasına rağmen, motor öğrenmeye ve belleğe katkısı hakkındaki bu hipotezler tartışmalıdır.

Çalışmalar, yetersiz serebellar LTD ile bozulmuş motor öğrenmeyi ilişkilendirmiştir. Bir çalışmada, metabotropik glutamat reseptörü 1 mutant fareler normal bir serebellar anatomiyi korudu, ancak zayıf LTD'ye sahipti ve sonuç olarak motor öğrenmeyi bozdu. Ancak serebellar LTD ve motor öğrenme arasındaki ilişki ciddi bir şekilde sorgulanmıştır. Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan bir araştırma, normal motor öğrenmenin gerçekleştiğini ve Purkinje hücrelerinin LTD'sinin (1R-1-benzo tiyofen-5-il-2[2-dietilamino)-etoksi] etanol hidroklorür (T-588) tarafından önlendiğini kanıtladı . Benzer şekilde, farelerde LTD, motor öğrenme veya performansta gözlemlenebilir hiçbir eksiklik olmaksızın çeşitli deneysel teknikler kullanılarak bozuldu. Bunlar birlikte ele alındığında, serebellar LTD ile motor öğrenme arasındaki ilişkinin yanıltıcı olabileceğini düşündürmektedir.

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, hipokampustaki LTD ile hafıza arasında bir bağlantı kurmuştur . Bir çalışmada, sıçan, yeni bir ortama maruz kalan ve homosynaptic plastisite içinde (LTD) CA1 gözlenmiştir. Sıçanlar ilk ortamlarına geri getirildikten sonra LTD aktivitesi kayboldu. Sıçanlar yeniliğe maruz bırakıldıysa, sinaptik iletimi baskılamak için gereken elektriksel uyarının, yenilik yapılmayan duruma göre daha düşük frekansta olduğu bulundu. Sıçan yeni bir çevrede hiç konulmuştur zaman, asetilkolin yayımlanmıştır hipokampus gelen ile medial septum içinde LTD sonuçlanan elyaf CA1 . Bu nedenle asetilkolinin CA1'de LTD'yi kolaylaştırdığı sonucuna varılmıştır .

LTD, sıçanlarda uzamsal öğrenme ile ilişkilendirilmiştir ve eksiksiz bir uzamsal harita oluşturmada çok önemlidir. LTD ve LTP'nin uzamsal belleğin farklı yönlerini kodlamak için birlikte çalışmasını önerdi .

Yeni kanıtlar, LTP'nin alanı kodlamak için çalıştığını, LTD ise uzayın özelliklerini kodlamak için çalıştığını gösteriyor. Spesifik olarak, deneyim kodlamasının bir hiyerarşi üzerinde gerçekleştiği kabul edilir. Yeni uzayın kodlanması LTP'nin önceliğidir, uzayda oryantasyonla ilgili bilgiler dentat girusta LTD tarafından kodlanabilir ve uzayın daha ince detayları LTD tarafından CA1'de kodlanabilir .

Uyuşturucu bağımlılığında bir LTD modeli olarak kokain

Kokainin bağımlılık yapıcı özelliğinin , çekirdekteki accumbens'te (NAc) meydana geldiğine inanılmaktadır . Kronik kokain kullanımından sonra , NAc kabuğundaki orta dikenli nöronlarda NMDA reseptörlerine göre AMPA reseptörlerinin miktarı azalır . AMPA reseptörlerindeki bu azalmanın, NMDR'ye bağımlı LTD ile aynı mekanizma yoluyla gerçekleştiği düşünülmektedir, çünkü bu plastisite biçimi kokain kullanımından sonra azalır. Kokain kullanımı döneminde, LTD mekanizmaları NAc'de yapay olarak meydana gelir. Sonuç olarak, geri çekme sırasında NAc nöronlarında AMPA reseptörlerinin miktarı artar . Bu muhtemelen homeostatik sinaptik ölçeklemeden kaynaklanmaktadır. AMPA reseptörlerindeki bu artış , NAc nöronlarında hipereksitabiliteye neden olur. Bu aşırı uyarılabilirliğin etkisinin , ventral tegmental alan (VTA) üzerindeki NAc'den salınan GABA miktarında bir azalma olduğu, VTA'daki dopaminerjik nöronların ateşlenme olasılığını azalttığı ve dolayısıyla yoksunluk semptomlarına yol açtığı düşünülmektedir .

Mevcut araştırma

LTD'nin Alzheimer hastalığı (AH) gibi nörolojik bozukluklardaki rolü üzerine araştırmalar devam etmektedir. NMDAR'a bağlı LTD'deki bir azalmanın, yalnızca postsinaptik AMPAR'lardaki değil, aynı zamanda NMDAR'lardaki değişikliklerden kaynaklanabileceği ve bu değişikliklerin belki de Alzheimer tipi demansın erken ve hafif formlarında mevcut olduğu öne sürülmüştür .

Ek olarak, araştırmacılar yakın zamanda, çözünür amiloid beta proteini (Aβ) ile AD ile ilgili sinaptik hasar ve hafıza kaybı arasında bağlantı kuran (LTD'yi içeren) yeni bir mekanizma keşfettiler . Aβ'nın LTD düzenlemesindeki rolü net olarak anlaşılmamış olsa da, çözünür Aβ'nın hipokampal LTD'yi kolaylaştırdığı ve hipokampal sinapslarda glutamat geri dönüşümündeki bir azalmaya aracılık ettiği bulunmuştur. Aşırı glutamat, AD'de yer alan ilerleyici nöronal kayıplara önerilen bir katkıdır. Çözünür Ap'nin, hipokampal sinapslarda değiştirilmiş glutamat alımını içeren bir mekanizma yoluyla LTD'yi geliştirdiğine dair kanıt, AD'de ve yaşa bağlı Ap birikimi türlerinde sinaptik başarısızlığın başlatılması için önemli etkilere sahiptir. Bu araştırma, AD'nin gelişimine dair yeni bir anlayış sağlar ve hastalık için potansiyel terapötik hedefler önerir. Çözünür amiloid beta proteininin glutamat taşıyıcılarına spesifik olarak nasıl müdahale ettiğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Serebellum bozukluklarının araştırılması alanında, oto-antijenler, serebellumdaki bir sinaptik plastisite mekanizması olan paralel lifler (PF'ler) ve Purkinje hücreleri (PC'ler) arasındaki sinaptik iletimlerin LTD'sinin uyarılması için moleküler kademelerde yer alır. Anti-VGCC, anti-mGluR1 ve anti-GluR delta Abs ile ilişkili serebellar ataksiler ortak bir patofizyolojik mekanizmayı paylaşır: PF-PC LTD'de bir kuralsızlaştırma. Bu, beyincik tarafından tutulan iç modelin restorasyonu veya bakımında bozulmaya neden olur ve serebellar ataksileri tetikler. Bu hastalıklar LTDpatilerdir.

Uzun süreli depresyonun mekanizması, beynin sınırlı bölümlerinde iyi tanımlanmıştır. Bununla birlikte, LTD'nin motor öğrenmeyi ve hafızayı nasıl etkilediği hala iyi anlaşılmamıştır. Bu ilişkinin belirlenmesi şu anda LTD araştırmasının ana odaklarından biridir.

nörodejenerasyon

Nörodejeneratif hastalıklar araştırması, beyindeki dejenerasyonu tetikleyen mekanizmalar konusunda sonuçsuz kalmaktadır. Yeni kanıtlar, apoptotik yol ile GSK3β'nın fosforilasyonunu /aktivasyonunu içeren LTD arasında benzerlikler olduğunu göstermektedir . NMDAR -LTD(A), geliştirme sırasında aşırı sinapsların ortadan kaldırılmasına katkıda bulunur. Bu süreç, sinapslar stabilize olduktan sonra aşağı regüle edilir ve GSK3β tarafından düzenlenir. Nörodejenerasyon sırasında, ' sinaptik budama ' ile sonuçlanan GSK3β'nın kuralsızlaştırılması olasılığı vardır . Sinapsların aşırı çıkarılması varsa, bu, nörodegerasyonun erken belirtilerini ve apoptoz ile nörodejenerasyon hastalıkları arasındaki bağlantıyı gösterir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar