lökotrien - Leukotriene

LTA 4 Üçü konjuge olan dört çift bağa dikkat edin. Bu, A4, B4, C4, D4 ve E4'ün ortak bir özelliğidir.
LTC 4 , D4 ve E4 gibi bir sisteinil lökotriendir.

Lökotrienler ailesidir eikosanoid inflamatuar aracıların üretilen lökositlerin ile oksidasyon ve araşidonik asit (AA) ve esansiyel yağ asidi eikosapentaenoik asit ile (EPA) enzim arakidonat 5-lipoksigenaz .

Lökotrienler , bağışıklık tepkilerini düzenlemek için ya onları üreten hücreye ( otokrin sinyalleme ) ya da komşu hücrelere ( parakrin sinyalleşme ) bilgi iletmek için lipid sinyalini kullanır . Lökotrienlerin üretimine genellikle inflamatuar aracılar olarak da hareket eden histamin ve prostaglandinlerin üretimi eşlik eder .

Rolleri (spesifik olarak, bir lökotrien D 4 ) bronşiyoller astar düz kaslarda tetikleme kasılmaları kadardır; aşırı üretimleri astım ve alerjik rinitteki iltihaplanmanın başlıca nedenidir . Lökotrien antagonistleri , lökotrienlerin üretimini veya aktivitesini inhibe ederek bu bozuklukları tedavi etmek için kullanılır.

Tarih ve isim

1979'da İsveçli biyokimyacı Bengt Samuelsson tarafından tanıtılan lökotrien adı , lökosit ve trien (bileşiğin üç konjuge çift bağını belirtir) kelimelerinden gelir . Daha sonra lökotrien C, "yavaş reaksiyonlu düz kas uyarıcı madde" ( SRS ) olarak adlandırılan şey, ilk olarak 1938 ve 1940 yılları arasında Feldberg ve Kellaway tarafından tanımlanmıştır. Araştırmacılar, yılan zehirine ve histamine maruz kaldıktan sonra uzun bir süre sonra akciğer dokusundan SRS'yi izole ettiler .

Lökotrienler, araştırma topluluğu için ticari olarak mevcuttur.

Türler

sisteinil lökotrienler

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ve LTF 4 yapılarında amino asit sisteinin varlığından dolayı genellikle sisteinil lökotrienler olarak adlandırılır . Sisteinil lökotrienler , anafilaksinin (SRS-A) yavaş reaksiyona giren maddesini oluşturur . LTF 4 , LTD gibi 4 , LTC bir metaboliti olan 4 LTD farklı olarak, fakat 4 yoksun, glutamik artığını glutation , LTF 4 yoksun glisin glutatyon tortusu.

LTB 4

LTB 4 sentezlenir vivo gelen LTA 4 enzimi LTA 4 hidrolaz . Birincil işlevi, nötrofilleri doku hasarı alanlarına çekmektir, ancak aynı zamanda çeşitli bağışıklık hücreleri tarafından inflamatuar sitokinlerin üretimini teşvik etmeye de yardımcı olur. LTB 4'ün hareketlerini bloke eden ilaçlar , nötrofil aracılı hastalıkların ilerlemesini yavaşlatmada bir miktar etkinlik göstermiştir.

LTG 4

Ayrıca ile lamotrijin varlığını vardır konutlanmıştır 4 , LTE bir metabolitidir 4 sisteinil olan kısmı , bir alfa-keto-asit ile oksidize edilmiş (yani,-sistein, bir ile ikame edilmiş piruvat ). Bu varsayılan lökotrien hakkında çok az şey bilinmektedir.

LTB 5

Omega-3 sınıfı eikosapentanoik asitten (EPA) kaynaklanan lökotrienler, inflamatuar etkileri azaltmıştır. LTB 5 indükler sıçan agregasyon nötrofil LTB karşılaştırıldığında, ancak, insan polimorfonükleer nötrofillerin (PMN), insan PMN'si ve bradikinin indüklenen plazma sızması potansiye gelen lızozomal enzim salgılanması üzerine kemokinezinin 4 , bu en az 30 kat daha az güce sahiptir.

biyokimya

sentez

Eikosanoid sentezi. (Lökotrienler sağda.)

Lökotrienler hücrede araşidonik asitten araşidonat 5-lipoksijenaz tarafından sentezlenir . Katalitik mekanizma, araşidonik asit omurgasında belirli bir pozisyonda bir oksijen parçasının yerleştirilmesini içerir.

Lipoksijenaz yolu, lökositler ve mast hücreleri , eozinofiller , nötrofiller , monositler ve bazofiller dahil olmak üzere diğer immünokompetan hücrelerde aktiftir . Bu tür hücreler aktive edildiğinde, araşidonik asit, hücre zarı fosfolipidlerinden fosfolipaz A2 tarafından serbest bırakılır ve 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) tarafından 5-lipoksijenaza bağışlanır .

5- Lipoksijenaz (5-LO) kendiliğinden 5-hidroperoksieikosatetraenoik aside (5-HPETE), araşidonik asiti dönüştürmek FLAP kullanır azaltır için 5-hidroksieikosatetraenoik asit (5-HETE). Enzim 5-LO haline dönüştürmek için 5-HETE tekrar hareket lökotrien bir 4 (LTA 4 ), kararsız bir epoksit. 5-HETE ayrıca 5-okso-ETE ve metabolize edilebilir 5-okso-15-hidroksi-ETE benzer ancak LTB'nin özdeş olmayan pro-inflamatuar etkilere sahip, her biri, 4 LTB tarafından da aracılık 4 reseptörlerinin ziyade OXE reseptörü tarafından (bkz. 5-Hidroksiikosatetraenoik asit ve 5-okso-eikosatetraenoik asit ).

Sahip hücrelerde LTA hidrolaz nötrofiller ve monositler gibi, LTA 4 dihidroksi asit lökotrien LTB dönüştürülür 4 blt etki eden nötrofiller için güçlü bir kemo-çekici olan, 1 ve BLT 2 reseptörleri, bu hücrelerin plazma membranı üzerinde.

İfade eden hücrelerde LTC 4 sentaz mast hücreleri ve eosinofiller gibi, LTA 4 tripeptit ile konjuge edilen glutation sisteinil-lökotrienler, LTC ilk oluşturmak üzere 4 . Hücre dışında, LTC 4 arka arkaya LTD oluşturmak için her yerde bulunan enzimler ile dönüştürülebilir 4 ve LTE 4 korumak, biyolojik aktivitesi .

Sisteinil -lökotrienler, bronşiyal ve vasküler düz kasları kasmak , küçük kan damarlarının geçirgenliğini artırmak, solunum yolu ve bağırsakta mukus salgısını arttırmak ve bölgelere lökositleri toplamak için hedef hücreler üzerindeki hücre yüzeyi reseptörleri CysLT1 ve CysLT2'de etki eder . iltihaplanma.

Hem LTB 4 ve sisteinil-lökotrienler (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) kısmen dokularda lokal bir bozulmuş ve sonuçta karaciğerde aktif metabolitler haline gelir.

İşlev

Lökotrienler esas olarak G proteinine bağlı reseptörlerin bir alt ailesi üzerinde etki eder . Ayrıca peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler üzerinde de etki edebilirler . Lökotrienler, astımlı ve alerjik reaksiyonlarda yer alır ve inflamatuar reaksiyonları sürdürmek için hareket eder. Montelukast ve zafirlukast gibi çeşitli lökotrien reseptör antagonistleri astımı tedavi etmek için kullanılır . Son araştırmalar, kardiyovasküler ve nöropsikiyatrik hastalıklarda 5-lipoksijenazın rolüne işaret etmektedir.

Lökotrienler, inflamatuar yanıtta çok önemli ajanlardır . Böyle LTB gibi bazı 4 bir var kemotaktik göç nötrofiller üzerindeki etkisi ve bu tür yardım gibi dokuya gerekli hücreleri getirmek. Lökotrienler ayrıca bronkokonstriksiyonda güçlü bir etkiye sahiptir ve vasküler geçirgenliği arttırır .

Astımda lökotrienler

Lökotrienler katkı patofizyolojisi arasında astım , özellikle aspirine şiddetlenir solunum hastalığı (hastalarında, AERD ) ve neden veya potansiyalize aşağıdaki belirtiler :

  • hava akımı tıkanıklığı
  • mukus salgısının artması
  • mukozal birikim
  • bronkokonstriksiyon
  • hava yolu duvarında inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu

sisteinil lökotrienlerin rolü

Sisteinil lökotrien reseptör CYSLTR1 ve CYSLTR2 mast hücreleri, eozinofil ve endotelial hücreler üzerinde mevcuttur. Sisteinil lökotrien etkileşimi sırasında, mast hücreleri tarafından endotel hücre yapışması ve kemokin üretimi gibi proinflamatuar aktiviteleri uyarabilirler. Enflamasyona aracılık etmenin yanı sıra, astımı ve diğer enflamatuvar hastalıkları indüklerler, böylece alveollere giden hava akışını azaltırlar . 8-izoprostan ile birlikte sisteinil lökotrien düzeylerinin astımlı hastaların EBC'sinde hastalık şiddeti ile ilişkili olarak arttığı bildirilmiştir . Sisteinil lökotrienler ayrıca genel olarak advers ilaç reaksiyonlarında ve özel olarak da kontrast madde kaynaklı advers reaksiyonlarda rol oynayabilir.

Fazlası, sisteinil lökotrienler anafilaktik şoku indükleyebilir .

Demansta lökotrienler

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, lökotrienlerin Alzheimer hastalığının ve buna bağlı bunamaların sonraki evrelerinde önemli bir rol oynadığı bulunmuştur . Tau patolojisi geliştiren tau transgenik farelerde, " zileuton , 5-lipoksijenaz enzimini bloke ederek lökotrien oluşumunu engelleyen bir ilaç" hafıza kaybını tersine çevirdiği bulundu .

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandinler, lökotrienler ve lipoksinler: biyokimya, etki mekanizması ve klinik uygulamalar Plenum Press, New York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. ve Navarra, Tova (2001) Alerji Ansiklopedisi (2. baskı) Dosyadaki Gerçekler, New York, s. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Prostaglandin ve lökotrien araştırmalarındaki gelişmeler: temel bilim ve yeni klinik uygulamalar: 11. Uluslararası Prostaglandin ve Lökotrien Araştırmalarındaki Gelişmeler Konferansı: Temel Bilim ve Yeni Klinik Uygulamalar, Floransa, İtalya, 4-8 Haziran , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

Dış bağlantılar