KEAP1 - KEAP1
Kelch benzeri ECH-ilişkili protein 1 a, bir protein , insanlarda tarafından kodlandığını Keap1 geni .
Yapı
Keap1'in dört ayrı protein alanı vardır. N-terminal Geniş kompleksi, Tramtrack ve Bric-à-Brac (BTB) alanı, stres algılamada önemli sisteinlerden biri olan Cys151 kalıntısını içerir. Ara bölge (IVR) alanı, stres algılama için önemli olan ikinci bir sistein grubu olan Cys273 ve Cys288 olmak üzere iki kritik sistein tortusu içerir. Bir çift glisin tekrarı (DGR) ve C-terminal bölgesi (CTR) alanları , Keap1'in Nrf2 ile etkileşime girdiği bir β-pervane yapısı oluşturmak için işbirliği yapar .
Etkileşimler
Keap1'in, oksidatif stresin iyileştirilmesi için önemli olan antioksidan tepkinin ana düzenleyicisi olan Nrf2 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
Sakin koşullar altında, Nrf2 da kolaylaştırır, Keap1, bağlanma sureti ile sitoplazmada sabitlenir dağılmasını ve daha sonra proteolizi arasında Nrf2'nin . Nrf2'nin sitoplazmada bu tür sekestrasyon ve daha fazla bozulması, Keap1'in Nrf2 üzerindeki baskıcı etkileri için mekanizmalardır . Keap1 sadece bir tümör baskılayıcı gen değil, aynı zamanda bir metastaz baskılayıcı gendir.
Son zamanlarda, birkaç ilginç çalışma da NRF2 düzenlemelerinde gizli bir devre tanımladı. Fare Keap1 (INrf2) geninde, Lee ve meslektaşları, negatif bir iplik üzerinde bulunan bir ARE'nin, Nrf2 aktivasyonunu Keap1 transkripsiyonuna kurnazca bağlayabildiğini buldu. Chorley ve meslektaşları, insan lenfositlerindeki NRF2 doluluklarını incelerken, KEAP1 promotör bölgesi içinde yaklaşık 700 bp'lik bir lokusun, tüm genom ölçeğinde bile sürekli olarak en üst düzeyde zenginleştirilmiş olduğunu belirlediler. Bu temel bulgular, NRF2 ve KEAP1 arasında karşılıklı olarak etkilenen bir modeli tasvir etmiştir. İnsan kanseri bağlamlarında, özellikle insan skuamöz hücre kanserlerinde karakterize edilen NRF2 güdümlü KEAP1 ekspresyonu, NRF2 sinyal düzenlemesini anlamada yeni bir bakış açısı tasvir etti.
Bir ilaç hedefi olarak
Nrf2 aktivasyonu koordineli bir antioksidan ve anti-inflamatuar yanıta yol açtığından ve Keap1 Nrf2 aktivasyonunu bastırdığından , Keap1 çok çekici bir ilaç hedefi haline geldi.
Antioksidan inflamasyon modülatörleri (AIM'ler) olarak bilinen bir dizi sentetik oleane triterpenoid bileşiği, Reata Pharmaceuticals, Inc. tarafından geliştirilmektedir . ve Keap1- indükleyicileridirler Nrf2 yolunun, Keap1 bağımlı blokaj Nrf2 dağılmasını ve stabilizasyon ve nükleer translokasyonu giden Nrf2'nin Nrf2 hedef genlerinin ve daha sonra indüksiyon. Bu serideki öncü bileşik olan bardoksolon metil (aynı zamanda CDDO-Me veya RTA 402 olarak da bilinir), tip 2 diyabetli hastalarda kronik böbrek hastalığının (CKD) tedavisi için geç evre klinik deneylerdeydi ve Bu hastalarda renal fonksiyon belirteçlerini iyileştirin. Ancak, güvenlik endişeleri nedeniyle Faz 3 denemesi durduruldu.
İnsan sağlığı
KEAP1'de işlev kaybıyla sonuçlanan mutasyonlar, bireyleri multinodüler guatrlara yatkın hale getirmelerine rağmen, ailesel kanserlerle bağlantılı değildir . Guatr oluşumuna yol açan önerilen mekanizma , tiroid hormonları ürettiğinde yaşanan redoks stresinin , KEAP1'in heterozigosite kaybını seçmesi ve guatrlara yol açmasıdır .
Galeri
(a) NRF2 ve KEAP1 protein alanları; (b) KEAP1, BTB alanı aracılığıyla homodimerize olur ve Kelch alanları aracılığıyla KEAP1, ETGE ve DLG motiflerinde NRF2 ile etkileşime girer
NRF2/KEAP1 yolunun hücresel metabolizma ile ilişkisi
Referanslar
daha fazla okuma
- Zhang DD (2007). "Nrf2-Keap1 sinyal yolunun mekanik çalışmaları". İlaç Metabolizması İncelemeleri . 38 (4): 769-89. CiteSeerX 10.1.1.600.2452 . doi : 10.1080/03602530600971974 . PMID 17145701 . S2CID 7627379 .
- Nagase T, Seki N, Tanaka A, Ishikawa K, Nomura N (Ağustos 1995). "Tanımlanmamış insan genlerinin kodlama dizilerinin tahmini. IV. İnsan hücre dizisi KG-1'den cDNA klonlarının analizi ile elde edilen 40 yeni genin (KIAA0121-KIAA0160) kodlama dizileri" . DNA Araştırması . 2 (4): 167–74, 199–210. doi : 10.1093/dnares/2.4.167 . PMID 8590280 .
- Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (Ocak 1999). "Keap1, amino-terminal Neh2 alanına bağlanma yoluyla Nrf2 tarafından antioksidan duyarlı elementlerin nükleer aktivasyonunu bastırır" . Genler ve Gelişim . 13 (1): 76-86. doi : 10.1101/gad.13.1.76 . PMC 316370 . PMID 9887101 .
- Dhakshinamoorthy S, Jaiswal AK (Haziran 2001). "NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz1 geninin antioksidan tepki elemanı aracılı ekspresyonu ve antioksidan indüksiyonunda INrf2'nin fonksiyonel karakterizasyonu ve rolü" . onkogen . 20 (29): 3906–17. doi : 10.1038/sj.onc.1204506 . PMID 11439354 .
- Sekhar KR, Spitz DR, Harris S, Nguyen TT, Meredith MJ, Holt JT, et al. (Nisan 2002). "KIAA0132 ve Nrf2 arasındaki redoks duyarlı etkileşim, gama-glutamilsistein sentetaz indometasin kaynaklı ifadesine aracılık eder". Serbest Radikal Biyoloji ve Tıp . 32 (7): 650-62. doi : 10.1016/S0891-5849(02)00755-4 . PMID 11909699 .
- Velichkova M, Guttman J, Warren C, Eng L, Kline K, Vogl AW, Hasson T (Mart 2002). "Özel yapışma bağlantılarında miyosin-VIIa ile Drosophila kelch ilişkilendiren bir insan homologu". Hücre Motilitesi ve Hücre İskeleti . 51 (3): 147-64. doi : 10.1002/cm.10025 . PMID 11921171 .
- Fermuar LM, Mulcahy RT (Eylül 2002). "Nrf2'yi sitoplazmada ayırmak için Keap1 BTB/POZ dimerizasyon fonksiyonu gereklidir" . Biyolojik Kimya Dergisi . 277 (39): 36544-52. doi : 10.1074/jbc.M206530200 . PMID 12145307 .
- Sekhar KR, Yan XX, Freeman ML (Ekim 2002). "Ubikuitin proteazom yolu ile Nrf2 bozunması, INrf2'ye insan homologu olan KIAA0132 tarafından inhibe edilir" . onkogen . 21 (44): 6829-34. doi : 10.1038/sj.onc.1205905 . PMID 12360409 .
- Bloom DA, Jaiswal AK (Kasım 2003). "Antioksidanlara yanıt olarak protein kinaz C tarafından Ser40'ta Nrf2'nin fosforilasyonu, Nrf2'nin INrf2'den salınmasına yol açar, ancak çekirdekte Nrf2 stabilizasyonu/birikimi ve antioksidan yanıt elemanının aracılık ettiği NAD(P)H'nin transkripsiyonel aktivasyonu için gerekli değildir: kinon oksidoredüktaz-1 gen ifadesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (45): 44675-82. doi : 10.1074/jbc.M307633200 . PMID 12947090 .
- Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (Ekim 2003). "Nrf2, doğrudan bir PERK substratı ve PERK'e bağlı hücre sağkalımının efektörüdür" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 23 (20): 7198–209. doi : 10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003 . PMC 230321 . PMID 14517290 .
- Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, et al. (Temmuz 2004). "Bir insan sinyal yolunun fonksiyonel proteomik haritalaması" . Genom Araştırması . 14 (7): 1324–32. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
- Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T, et al. (Ağustos 2004). Oksidatif stres sensörü Keap1, Nrf2'nin proteazomal bozulmasını düzenlemek için Cul3 tabanlı E3 ligaz için bir adaptör olarak işlev görür . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 24 (16): 7130–9. doi : 10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004 . PMC 479737 . PMID 15282312 .
- Strachan GD, Morgan KL, Otis LL, Caltagarone J, Gittis A, Bowser R, Jordan-Sciutto KL (Eylül 2004). "Fetal Alz-50 klon 1, Kelch benzeri Ech ile ilişkili proteinin insan ortologu ile etkileşime girer" . Biyokimya . 43 (38): 12113–22. doi : 10.1021/bi0494166 . PMC 3670950 . PMID 15379550 .
- Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (Aralık 2004). "İnsan Keap1'in Kelch alanının kristal yapısı" . Biyolojik Kimya Dergisi . 279 (52): 54750–8. doi : 10.1074/jbc.M410073200 . PMID 15475350 .
- Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M (Aralık 2004). "Keap1, bir Cul3'e bağlı ubiquitin ligaz kompleksi için redoksla düzenlenmiş bir substrat adaptör proteinidir" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 24 (24): 10941–53. doi : 10.1128/MCB.24.24.10941-10953.2004 . PMC 533977 . PMID 15572695 .
- Li X, Zhang D, Hannink M, Beamer LJ (Aralık 2004). "Kristalizasyon ve insan Keap1'den Kelch alanının ilk kristalografik analizi". Acta Crystallographica. Bölüm D, Biyolojik Kristallografi . 60 (Pt 12 Pt 2): 2346–8. CiteSeerX 10.1.1.631.1273 . doi : 10.1107/S0907444904024825 . PMID 15583386 .
- Furukawa M, Xiong Y (Ocak 2005). "BTB proteini Keap1, Cullin 3-Roc1 ligaz tarafından ubiquitination için antioksidan transkripsiyon faktörü Nrf2'yi hedefler" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 25 (1): 162–71. doi : 10.1128/MCB.25.1.162-171.2005 . PMC 538799 . PMID 15601839 .
- Hosoya T, Maruyama A, Kang MI, Kawatani Y, Shibata T, Uchida K, et al. (Temmuz 2005). "Endotel hücrelerinde laminer ve salınımlı kayma gerilmelerine Nrf2-Keap1 sisteminin farklı tepkileri" . Biyolojik Kimya Dergisi . 280 (29): 27244–50. doi : 10.1074/jbc.M502551200 . PMID 15917255 .