Kallmann sendromu - Kallmann syndrome

Kallmann sendromu
Diğer isimler Kallmann'ın kalıtsal anosmisi
uzmanlık Endokrinoloji
Belirtiler Yok veya gecikmiş ergenlik , kısırlık , koku alamama
komplikasyonlar osteoporoz
Her zamanki başlangıç Doğumda mevcut
Süre ömür boyu
Tedavi Hormon replasman tedavisi
Gonadotropin tedavisi
Sıklık 1:30.000 (erkek), 1:125.000 (kadın)

Kallmann sendromu ( KS ), bir kişinin ergenliğe başlamasını veya ergenliği tamamlamasını engelleyen genetik bir bozukluktur . Kallmann sendromu, hipogonadotropik hipogonadizm olarak adlandırılan bir grup durumun bir şeklidir . Onu diğer hipogonadotropik hipogonadizm biçimlerinden ayırt etmek için, Kallmann sendromu, toplam koku alma eksikliği (anosmi) veya koku alma duyusunda azalma gibi ek semptomlara sahiptir . Tedavi edilmezse, insanlar yetersiz tanımlanmış ikincil cinsel özelliklere sahip olacak , hipogonadizm belirtileri gösterecek , neredeyse her zaman kısır olacak ve osteoporoz gelişme riski artacaktır . Yüzü, elleri ve iskelet sistemini etkileyen bir dizi başka fiziksel semptom da ortaya çıkabilir.

Altta yatan neden, hipotalamus tarafından gonadotropin salgılatıcı hormonun doğru üretimi veya aktivitesindeki bir başarısızlıktır . Bu , erkeklerde testosteron veya kadınlarda östrojen ve progesteron seks hormonlarının düşük seviyeleri ile sonuçlanır . Tanı normalde ergenliğin başlamadığı gençlik yıllarında ortaya çıkar.

Normalde her iki cinsiyet için de ömür boyu tedavi gereklidir. Hormon replasman tedavisi (HRT), eksik testosteron veya östrojen ve progesteronun yerini almayı amaçlayan ana tedavi şeklidir. Özel doğurganlık tedavileri de mevcuttur.

Durum erkeklerde kadınlardan daha sık teşhis edilir. Finlandiya nüfusu üzerine 2011 yılında yapılan bir araştırma, erkeklerde 30.000'de 1 ve kadınlarda 125.000'de 1 olmak üzere toplam 48.000 kişiden 1'i tahmini bir insidans üretti. Kallmann sendromu ilk tarafından 1944 yılında yayınlanan bir makalede adıyla nitelendirildi Franz Josef Kallmann , bir Alman - Amerikan genetikçi . Anosmi ve hipogonadizm arasındaki bağlantı İspanyol doktor Aureliano Maestre de San Juan tarafından 1856'da zaten belirtilmişti .

Belirti ve bulgular

Teşhis ve tedavi öncesi Kallmann sendromu olan 19 yaşında
Sıra dışı sesi Kallman sendromundan kaynaklanan şarkıcı Jimmy Scott (sağda)

Bir Kallmann sendromu (KS)/hipogonadotropik hipogonadizm (HH) vakasını basit bir yapısal puberte gecikmesinden ayırmak normalde zordur . Bununla birlikte, ergenlik 14 (kız) veya 15 (erkek) yaşından önce başlamamışsa ve aşağıda belirtilen üreme dışı özelliklerden bir veya daha fazlası mevcutsa, üreme endokrinologuna sevk edilmesi tavsiye edilebilir.

KS ve diğer HH formlarının özellikleri iki farklı kategoriye ayrılabilir; "üreme" ve "üreme dışı".

üreme özellikleri

Üreme dışı özellikler

  • Koku alma duyusunda tam eksiklik ( anosmi ) veya koku alma duyusunda belirgin azalma (hipozmi). Bu, Kallmann sendromunun tanımlayıcı özelliğidir; diğer HH vakalarında görülmez. HH vakalarının yaklaşık %50'si anosmi ile ortaya çıkar ve Kallmann sendromu olarak adlandırılabilir.
  • Yarık damak , yarık dudak veya diğer orta hat kranyo-yüz kusurları.
  • Sinirsel işitme bozukluğu
  • Böbreklerden birinin yokluğu (tek taraflı böbrek agenezisi)
  • El/ayak bölünmesi ( ektrodaktili ), kısalmış orta parmak (metakarpal) veya skolyoz dahil olmak üzere iskelet kusurları
  • Manuel synkinesis (ellerin ayna hareketleri)
  • Eksik dişler (hipodonti)
  • Serebral ataksi nedeniyle zayıf denge veya koordinasyon .
  • Koloboma veya pitoz gibi göz kusurları .
  • Artan renk körlüğü insidansı

Her bir özel KS/HH vakasının kesin genetik yapısı, varsa üreme dışı özelliklerden hangisinin ortaya çıkacağını belirleyecektir. Semptomların şiddeti de vakadan vakaya değişecektir. Aile üyeleri bile aynı semptom aralığını veya şiddetini göstermeyecektir.

KS/HH çoğunlukla doğumdan itibaren mevcuttur ancak yetişkin başlangıçlı versiyonları hem erkeklerde hem de kadınlarda bulunur. Hipotalamus-hipofiz-gonadal eksenin (HPG ekseni) normalde doğumda ve iyi yetişkin hayata fonksiyonları normal ergenlik ve normal üreme fonksiyonu vererek. HPG ekseni daha sonra ya tamamen başarısız olur ya da yetişkin yaşamında belirgin bir neden olmaksızın (örn. hipofiz tümörü) çok düşük GnRH salınımı düzeyine düşer. Bu, testosteron veya östrojen seviyelerinde bir düşüşe ve kısırlığa yol açacaktır.

Fonksiyonel hipotalamik amenore, fiziksel veya psikolojik stres veya yetersiz beslenmeye yanıt olarak HPG ekseninin baskılandığı ancak stres etkeninin ortadan kaldırılmasıyla geri dönüşümlü olduğu kadınlarda görülür.

Bazı KS/HH vakaları, HPG ekseninin normal işlevine döndüğü ve GnRH, LH ve FSH seviyelerinin normal seviyelere döndüğü yetişkinlik döneminde tersine dönüyor gibi görünmektedir. Bu, insanların tahminen %10 ila 22'sinde, KS vakalarından ziyade öncelikle normozmik KHH vakalarında görülür ve sadece bir çeşit testosteron replasman tedavisi görmüş kişilerde bulunur. Sadece testosteron tedavisi sırasında testis hacmi arttığında ve tedavi durdurulduğunda testosteron seviyeleri normale döndüğünde normal olarak keşfedilir. Bu tip KS/HH, erkeklerin inmemiş testis öyküsü olduğu durumlarda nadiren görülür.

KS ve diğer HH formlarından etkilenen bireyler neredeyse her zaman normal cinsel farklılaşma ile doğarlar; yani fiziksel olarak erkek veya kadındırlar. Bunun nedeni, plasenta tarafından yaklaşık 12 ila 20. gebelik haftalarında (hamilelik) üretilen ve normalde KS veya CHH'den etkilenmeyen insan koryonik gonadotropininden (hCG) kaynaklanmaktadır .

KS/HH'li kişilerde normalde doğum ile altı aylık arasında meydana gelen GnRH, LH ve FSH dalgalanması yoktur. Bu artış, testislerin skrotuma inmesine yardımcı olduğu için özellikle erkek bebeklerde önemlidir. KS/HH olmayan çocuklarda GnRH/LH/FSH artışı, erkeklerde saptanabilir düzeyde testosteron ve kızlarda östrojen ve progesteron seviyeleri verir. Bu artışın olmaması bazen yeni doğmuş bir erkek çocukta KS/HH'den şüpheleniliyorsa bir tanı aracı olarak kullanılabilir, ancak normalde kızlarda tanı için yeterince farklı değildir.

osteoporoz

KS/CHH'ye sahip olmanın olası bir yan etkisi, ikincil osteoporoz veya osteopeni geliştirme riskinin artmasıdır . Östrojen (kadınlar) veya testosteron (erkekler) kemik yoğunluğunu korumak için gereklidir . Testosteron veya östrojen eksikliği, kemik erime hızını artırırken aynı zamanda kemik oluşum hızını da yavaşlatabilir . Genel olarak bu, kırılma eğilimi daha yüksek olan zayıflamış, kırılgan kemiklere yol açabilir.

KS/CHH tanısının gecikmesi durumunda olduğu gibi düşük östrojen veya testosteron ile kısa bir süre bile osteoporoz gelişme riskinin artmasına neden olabilir, ancak sigara içmek gibi diğer risk faktörleri söz konusudur, bu nedenle gelişme riski kişiden kişiye değişecektir. kişi. Kemik mineral yoğunluğunu izlemek için kemik yoğunluğu taramaları önerilir.

Kemik yoğunluğu taraması, çift ​​enerjili X-ışını absorpsiyometri taraması (DEXA veya DXA taraması) olarak bilinir . Yapılması 15 dakikadan az süren basit bir testtir. Omurga ve kalçaların özel bir röntgen fotoğrafını çekmeyi ve kemik mineral yoğunluğunu ölçmeyi ve sonucu genel popülasyondaki genç sağlıklı bir yetişkin için ortalama değerle karşılaştırmayı içerir.

Yeterli kalsiyum seviyeleri ve muhtemelen daha da önemlisi, D vitamini seviyeleri sağlıklı kemik yoğunluğu için gereklidir. KS/CHH'li bazı kişilerin seviyeleri kontrol edilir ve durumun kötüleşmesini önlemek için ekstra D vitamini tabletleri veya enjeksiyonları reçete edilebilir. D vitamininin genel genel sağlık üzerindeki rolü, bazı araştırmacıların D vitamini eksikliğinin birçok popülasyonda yaygın olduğunu ve diğer hastalıklarla bağlantılı olabileceğini iddia etmesiyle şu anda yakından incelenmektedir.

Şiddetli osteoporozu olan bazı kişilere, hormon replasman tedavisine ek olarak kemik kütlesini korumak için bifosfonatlar verilebilir .

Genetik

İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizmin genetik ve moleküler temeli

Bugüne kadar en az 25 farklı gen, GnRH üretiminde veya aktivitesinde bir bozulma yoluyla Kallmann sendromuna veya diğer hipogonadotropik hipogonadizm biçimlerine neden olmakla suçlanmıştır (37). İlgili bu genler, tüm kalıtım biçimlerini kapsar ve hiçbir gen kusurunun tüm vakalarda ortak olduğu gösterilmemiştir, bu da genetik test ve kalıtım tahminini zorlaştırır.

KS/CHH vakalarına neden olduğu bilinen genlerin sayısı hala artmaktadır. Ayrıca bazı KS/CHH vakalarının aynı anda meydana gelen iki ayrı gen kusurundan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Bireysel gen kusurları, hangi genlerin test edileceğini belirlemeye yardımcı olabilecek spesifik semptomlarla ilişkilendirilebilir. KS/CHH vakalarının %35-45'inin bilinmeyen bir genetik nedeni vardır.

ANOS1 (daha önce KAL-1 olarak da bilinir) gen bozukluğu ortaya ilk ve en yaygın olarak test oldu. Kallmann sendromunun x'e bağlı formuna neden olur ve ek anosmi , bimanuel senkinezi ve renal agenezi semptomları ile ilişkilidir . Bu kusurun tüm Kallmann sendromu/CHH vakalarının %5 ila %10'undan sorumlu olduğu düşünülmektedir.

patofizyoloji

Hipotalamustan testislere veya yumurtalıklara kadar ergenliğin normal hormonal kontrolünü ve bunların negatif geri bildirim mekanizmalarını gösterir. Negatif geri besleme kontrolü, o sırada vücudun ihtiyaçlarına göre doğru miktarda hormonun salınmasına izin verir.
KS/HH vakalarında görüldüğü gibi, hipotalamustan GnRH hormonu salınımının kesintiye uğraması ve ardından testis ve yumurtalıkların pubertede düzgün çalışamamasının etkisini gösterir. Çoğu KS/HH vakasında testisler ve yumurtalıklar doğru şekilde işlev görebilir, ancak doğru hormonal sinyallere sahip olmadıkları için bunu yapamazlar.
GNRH1 yapısı
(adlı PDB : 1YY1 )

Kallmann sendromu veya hipogonadotropik hipogonadizm diğer formları altında yatan neden, hipotalamik hormon doğru işlemi bir başarısızlık GnRH . İzole GnRH eksikliği (IGD) terimi, bu durumların birincil nedenini vurguladığı ve bunları, bazı benzer semptomları paylaşan ancak farklı bir etiyolojiye sahip olan Klinefelter sendromu veya Turner sendromu gibi diğer durumlardan ayırdığı için, bu durum grubunu tanımlamak için giderek daha fazla kullanılmaktadır. . Hipogonadizm terimi dolaşımdaki seks hormonlarının düşük seviyesini tanımlar ; erkeklerde testosteron ve kadınlarda östrojen ve progesteron . Hipogonadizm bir dizi farklı mekanizma yoluyla ortaya çıkabilir. Hipogonadotropik teriminin kullanımı, HH'de bulunan hipogonadizmin, normal olarak luteinize edici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) olarak bilinen ön hipofiz bezi tarafından salınan gonadotropin hormonlarının üretimindeki bir bozulmadan kaynaklandığı gerçeğiyle ilgilidir . GnRH aktivitesindeki başarısızlık, aksi takdirde hipotalamus içinde GnRH salan nöronların yokluğundan kaynaklanabilir . HH, sadece LH ve FSH üretiminin etkilendiği izole bir durum olarak ortaya çıkabilir veya kombine hipofiz eksikliği koşullarında ortaya çıkabilir.

Normal embriyonik gelişimin ilk 10 haftasında, GnRH salgılayan nöronlar , nazal bölgedeki orijinal kaynaklarından göç eder ve hipotalamusun içine girer. Bu nöronlar, gelişmekte olan başın, koku alma epitelyumuna yol açacak olan olfaktör plakod bölgesinden köken alırlar ; daha sonra koku alma sinirlerinin lifleri ile birlikte kribriform plakadan geçerler ve rostral ön beyine girerler . Oradan hipotalamusa dönüşecek olana göç ederler. Koku alma sinir liflerinin gelişimi ile ilgili herhangi bir sorun, GnRH salgılayan nöronların beyne doğru ilerlemesini engelleyecektir.

Teşhis

KS ve diğer KHH formlarının teşhisi, normal bir puberte gecikmesi veya bir KS/CHH vakası arasında ayrım yapılmasındaki zorluklar nedeniyle karmaşıktır. Teşhis genellikle gecikmiş ergenliğin incelenmesi sırasında bulunan bir dışlamadır .

Erkeklerde, yaşa uygun testosteron düzeylerinin kullanılması, bir KS/CHH vakasını gecikmiş bir ergenlik vakasından ayırt etmeye yardımcı olabilir. Görünürde puberte yoksa, özellikle testis gelişimi yoksa, üreme endokrinologu tarafından gözden geçirilmesi uygun olabilir. Ergenlik 16 yaşına kadar belirgin değilse, kişi endokrinolojik inceleme için sevk edilmelidir. KS/CHH'li bebeklerde testosteron veya östrojen ile birlikte gonadotropinlerin normal doğum sonrası hormonal dalgalanması olmadığı için 6 aylıktan önce KS/CHH'nin doğum sonrası tanısı bazen mümkündür. Kandaki bu saptanabilir hormon eksikliği, özellikle erkek bebeklerde tanısal bir gösterge olarak kullanılabilir.

Kadınlarda, bir KS/CHH vakası düşünülmeden önce normalde diğer amenore nedenlerinin araştırılması gerektiğinden tanı bazen daha da gecikir .

Tanner pulu-dişi

KS/CHH normal teşhisi, benzer semptomlara neden olabilecek diğer durumları dışlamak için bir dizi klinik, biyokimyasal ve radyolojik testi içerir.

Klinik testler

  • Yüksekliği standart büyüme çizelgeleriyle karşılaştırmak.
  • Cinsel gelişimin Tanner evresinin belirlenmesi . (KS/CHH'li erkekler normal olarak cinsel organları ile evre I veya II'dedir, dişiler meme gelişimi ile evre I'dedir ve hem erkekler hem de kadınlar evre III'te kasık kılı gelişimi ile birliktedir).
  • Erkeklerde mikropenis ve inmemiş testis ( kriptorşidizm ) kontrolü .
  • Testis hacminin ölçülmesi.
  • Kadınlarda meme gelişimi ve menarş yaşının kontrol edilmesi .
  • Odorant paneli veya Pennsylvania Üniversitesi Koku Tanımlama Testi (UPSIT) kullanılarak koku duyusunun kontrol edilmesi
  • İşitme bozukluğu olup olmadığını kontrol etmek.
  • Eksik diş veya yarık dudak ve/veya yarık damak varlığının kontrol edilmesi .
  • Cilt ve saç pigmentasyonunun kontrol edilmesi.
  • Ellerin ayna hareketlerini veya nörogelişimsel gecikme belirtilerini kontrol etmek .

Laboratuvar testleri

Tıbbi Görüntüleme

Tedavi

Testosteron jel poşetleri, Testosteron undekanoat enjeksiyonu (Nebido), İnsan koryonik gonadotropin (hCG) enjeksiyonu, Menotropin enjeksiyonu (hMG).

Hem erkekler hem de kadınlar için tedavinin ilk amacı, normal olarak ergenlikte görülen ikincil cinsel özelliklerin geliştirilmesidir . Bu bir kez sağlandıktan sonra, hem erkek hem de kadınlarda cinsel işlevi, kemik sağlığını, libidoyu ve genel refahı korumak için sürekli hormon replasman tedavisi gereklidir . Erkeklerde, normal kas kütlesinin korunması için testosteron replasman tedavisi gereklidir.

KS/CHH'den şüphelenilen erkek bebeklerde , kullanım veya cerrahi veya gonadotropin veya DHT tedavisi ile varsa inmemiş testisleri ve mikropenisi düzeltmek için bazen erken tedavi gerekir . KS/CHH'li dişiler normalde ergenlikten önce herhangi bir tedaviye ihtiyaç duymazlar. Şu anda, koku alma duyusu eksikliği, ellerin ayna hareketi veya bir böbreğin yokluğu için herhangi bir tedavi mevcut değildir.

KS/CHH'li hem erkekler hem de kadınlar için tedavi normalde hem hormon replasman tedavisi hem de/veya doğurganlık tedavisi için kullanılabilen üç seçenekten birinden oluşur.

  • Seks hormonu replasmanı (testosteron veya östrojen ve progesteron).
  • Gonadotropin tedavisi (FSH ve LH'nin aktivitesini kopyalayan ilaçlar).
  • GnRH pulsatil tedavisi.

Hormon değişim terapisi

Tedavi yöntemi ve dozu, tedavi edilen kişiye bağlı olarak değişecektir. İlk tedavi, yetişkin dozlarına ulaşılmadan önce ikincil cinsel özellikleri geliştirmek için genç hastalarda normal olarak daha düşük dozlarla yapılır.

KS/CHH'li erkekler için testosteron verme türleri arasında günlük yamalar, günlük jel kullanımı, günlük kapsüller, deri altı veya kas içi enjeksiyonlar veya altı aylık implantlar bulunur. Testosteron farklı formülasyonlar hem sağlamak için kullanılır anabolik ve androjenik testosteron etkiler elde edilir. Nazal testosteron verme yöntemleri geliştirilmiştir, ancak bunların KS/CHH tedavisinde kullanımları resmi olarak değerlendirilmemiştir.

FSH kullanılarak veya kullanılmadan insan koryonik gonadotropin (hCG) enjeksiyonları şeklindeki gonadotropin tedavisi, erkek hastalarda olası doğurganlık indüksiyonunun yanı sıra ikincil cinsel karakteristik gelişimi indüklemek için de kullanılabilir.

Kadınlar için hormon replasmanı östrojen ve progesteron kullanımını içerir. Önce meme gelişimini en üst düzeye çıkarmak için tablet veya jel formunda östrojen kullanılır, ardından östrojen ve progesteron kombinasyonu kullanılır. Normalde endometriumun ( rahim zarının ) sağlıklı kalmasına yardımcı olmak için döngüsel progesteron gereklidir .

Erkeklerde, tedavinin izlenmesi normalde serum testosteron, inhibin B , hematokrit ve prostata özgü antijenin (PSA) ölçülmesini gerektirir . Enjeksiyonlar kullanılıyorsa, enjeksiyon döngüsü boyunca yeterli düzeyde testosteron elde edilmesini sağlamak için dip seviyeleri alınır.

Kadınlarda izleme normalde östrojen, FSH, LH, inhibin B ve anti-Müllerian hormon (AMH) ölçümlerinden oluşur .

Standart hormon replasman tedavisi normalde erkeklerde veya kadınlarda doğurganlığı indüklemez, erkeklerde testis büyümesi olmaz. Ergenler olarak erken tedavi, KS/CHH'li kişilerin psikolojik iyi olmalarına yardımcı olabilir.

Doğurganlık tedavileri

Gonadotropin tedavisi bazı kişilerde doğurganlığı sağlamak için hem erkek hem de kadın hastalarda kullanılabilir.

Pulsatil GnRH tedavisi, özellikle kadınlarda doğurganlığı indüklemek için de kullanılabilir, ancak kullanımı birkaç uzman tedavi merkeziyle sınırlıdır.

KS/CHH'li erkeklerde kısırlık, öncelikle testislerde sperm üretiminin olmamasından kaynaklanır . Sperm üretimi, mikroinfüzyon pompası yoluyla verilen GnRH kullanımı veya gonadotropin enjeksiyonları ( hCG , FSH, hMG ) kullanılarak sağlanabilir . Doğal gebe kalma için yeterli sperm üretimine ulaşmak için geçen süre kişiden kişiye değişecektir. Tedavi öncesi testisler çok küçükse ve inmemiş testis öyküsü varsa, sperm üretimine ulaşmak daha uzun sürebilir. Bu durumlarda, testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) ve/veya intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) kullanılarak sperm alınması gibi yardımcı üreme teknolojisi gerekebilir.

KS / CHH olan kadınlarda kısırlık eksikliği temel nedeni olgunlaşma içinde bulunan yumurtaların yumurtalık . Ovulasyon indüksiyonu, ya pulsatil GnRH tedavisi ile ya da alternatif olarak, doğal gebelik için yumurtanın olgunlaşmasını ve salınmasını tetiklemek için belirli aralıklarla verilen gonadotropin enjeksiyonları (hCG, FSH, hMG) ile sağlanabilir.

prognoz

Vakaların %10 ila %22'sinde semptomların tersine döndüğü bildirilmiştir.

Hem KS hem de normozmik KHH'de tersine dönüş vakaları görülmüştür, ancak KS vakalarında (koku duyusunun da etkilendiği) daha az yaygın görünmektedir. Tersine çevirme her zaman kalıcı değildir ve kesin genetik nedenler henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

epidemiyoloji

Kallmann sendromunun epidemiyolojisi iyi anlaşılmamıştır. Bireysel çalışmalar, Sardunya ordusunda 86.000 erkekte 1 prevalansı bulan tıbbi kayıtları gözden geçiren bir 1986 raporunu ve Finlandiya'dan erkeklerde 1:30.000 ve kadınlarda 1:125.000 prevalansı bulan 2011 raporunu içermektedir.

Kallmann sendromu erkeklerde kadınlara göre yaklaşık 4 kat daha sık görülür, ancak ailesel vakalarda erkeklerde sadece 2,5 kat daha sık görülür.

Tarih

Franz J. Kallmann , yaklaşık 1950

Kallmann sendromu ilk tarafından 1944 yılında yayınlanan bir makalede adıyla nitelendirildi Franz Josef Kallmann , bir Alman - Amerikan genetikçi . Anosmi ve hipogonadizm arasındaki bağlantı, İspanyol doktor Aureliano Maestre de San Juan tarafından 1856'da zaten belirtilmişti . 1950'lerde De Morsier ve Gauthier , hipogonadizmli erkeklerin beyinlerinde koku soğancığının kısmen veya tamamen yokluğunu bildirdiler .

terminoloji

HH vakalarını tanımlarken kullanılan terminoloji değişiklik gösterir ve şunları içerebilir:{

Araştırma

Kisspeptin , hipotalamustan GnRH salınımını düzenleyen bir proteindir ve bu da ön hipofiz bezinden LH ve daha az ölçüde FSH salınımını düzenler. Kisspeptin ve ilişkili reseptör KISS1R ergenlik düzenlenmesinde rol oynadığı bilinmektedir. Çalışmalar, Kisspeptinin belirli Kallmann sendromu ve KHH vakalarının tanı ve tedavisinde kullanılma potansiyeli olduğunu göstermiştir.

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar