Keratin 5 - Keratin 5
Keratin 5 olarak da bilinen, KRT5 , K5 veya CK5 , a, proteinin insanlarda kodlanan KRT5 geni . Bu dimerize olan keratin 14 ve oluşan ara ürün filamentleri oluşturan (IF) hücre iskeleti ve bazal epitel hücreleri . Bu protein, epidermolizis bullosa simpleks ve meme ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda rol oynar .
Yapı
Keratin 5, keratin ailesinin diğer üyeleri gibi bir ara filament proteinidir. Bu polipeptitler, üç kısa bağlayıcı bölge (L1, L1-2 ve L2) ile birbirine bağlanan dört alfa sarmal segmentinden (sarmal 1A, 1B, 2A ve 2B) oluşan 310 kalıntılı bir merkezi çubuk alanı ile karakterize edilir . Sarmal başlatma motifi (HIM) ve sarmal sonlandırma motifi (HTM) olarak adlandırılan merkezi çubuk bölgesinin uçları yüksek oranda korunmuştur. Heliks stabilizasyonu , heterodimer oluşumu ve filament oluşumu için özellikle önemlidirler . Merkezi çubuğun her iki yanında uzanan, IF yüzeyinden çıkıntı yapan ve farklı IF polipeptitlerine özgüllük sağlayan değişken, sarmal olmayan baş ve kuyruk bölgeleridir.
IF merkezi çubuklar, iki farklı IF proteininin hidrofobik etkileşimler yoluyla bir sarmal-sarmal oluşumunda iç içe geçmesine izin veren hidrofobik kalıntıların heptad tekrarlarını (yedi kalıntı modelini tekrar eder ) içerir . Bu heterodimerler, spesifik tip I (asidik) ve tip II (bazik) keratin çiftleri arasında oluşturulur. Tip II keratin olan K5, tip I keratin K14 ile eşleşir. Sarmal bobin dimerleri adım adım bir araya gelir ve antiparalel bir şekilde birleşerek, büyük 10 nm ara filamentler oluşturmak için diğer sarmal bobinlerle uçtan uca etkileşimler oluşturur.
İşlev
Keratin 5 (ve K14) öncelikle taban olarak ifade edilmiştir keratinositler içinde epidermis spesifik olarak, tabakalı epitelyum deri ve sindirim sistemi astar. Keratin ara filamentleri, hücre mimarisine katkıda bulunan ve hücrelere mekanik ve mekanik olmayan streslere dayanma yeteneği sağlayan epitel hücreleri içindeki hücre iskeleti yapı iskelesini oluşturur . K5/K14 keratin çiftleri , ara filament yüzeyinde zayıf bir çapraz bağlayıcı görevi gören K15'in sarmal olmayan kuyruğu nedeniyle geniş bir demetleme geçirebilir . Bu demet oluşturma arttırır esnekliğini ara filament ve bu nedenle mekanik dayanıklılığını.
K5/K14 ara filamentleri, desmoplakin ve plakophilin-1 aracılığıyla bazal hücrelerin desmozomlarına bağlanır ve hücreleri komşularına bağlar. En hemidezmozom , transmembran proteinleri α6β4 ile plectin ve BPAG1 ortak integrin , bir tür hücre adhezyon molekülü ve BP180 / kolajen XVII bazal hücrelerde K5 / K14 filamentleri birbirine bağlayan, bazal lamina .
Klinik anlamı
Epidermolizis bülloza simpleks
Epidermolizis bülloza simpleks (EBS), K5 veya K14'teki mutasyonlarla ilişkili kalıtsal bir cilt kabarcığı bozukluğudur. EBS'ye neden olan mutasyonlar öncelikle yanlış anlamlı mutasyonlardır , ancak az sayıda vaka ekleme veya silmelerden kaynaklanır . Etki mekanizmaları , hücre iskeletinin yapısı ve bütünlüğüne müdahale eden mutasyona uğramış keratin proteinleri ile baskın negatif girişimdir . Bu hücre iskeleti düzensizliği ayrıca hemidesmozomlara ve dezmozomlara ankraj kaybına yol açarak bazal hücrelerin bazal lamina ve birbirleriyle olan bağlantılarını kaybetmesine neden olur.
EBS'nin ciddiyetinin, mutasyonun protein içindeki konumuna ve ayrıca mutasyonu içeren keratin tipine (K5 veya K14) bağlı olduğu gözlemlenmiştir. Merkezi çubuk bölgesinin (HIM ve HTM) her iki ucunda yer alan iki 10-15 kalıntı “sıcak nokta” bölgesinden herhangi birinde meydana gelen mutasyonlar, daha şiddetli EBS formlarıyla çakışma eğilimi gösterirken, diğer noktalardaki mutasyonlar genellikle daha hafif semptomlarla sonuçlanır. . "Sıcak nokta" bölgeleri, alfa sarmal çubuğunun başlatma ve sonlandırma dizilerini içerdiğinden, bu noktalardaki mutasyonlar genellikle sarmal stabilizasyonu ve heterodimer oluşumu üzerinde daha büyük bir etkiye sahiptir. Ek olarak, K5'teki mutasyonlar, muhtemelen daha büyük sterik etkileşim nedeniyle, K14'teki mutasyonlardan daha şiddetli semptomlarla sonuçlanma eğilimindedir .
Yengeç Burcu
Keratin 5 , meme ve akciğer kanserleri de dahil olmak üzere birçok farklı kanser türü için bir biyobelirteç görevi görür . Genellikle keratin 6 ile bağlantılı olarak , her iki keratin formunu da hedefleyen CK5/6 antikorları kullanılarak test edilir .
Bazal benzeri meme kanserleri , hedefe yönelik tedavilerin olmaması nedeniyle diğer meme kanseri türlerinden daha kötü sonuçlara sahip olma eğilimindedir. Bunlar meme kanserleri ifade etmezler insan epidermal büyüme faktörü reseptörü-2 veya reseptörleri için östrojen veya progesteron onları kılınmasını, Trastuzumab / Herceptin ve hormonal terapiler diğer meme kanseri türlerine karşı çok etkilidir. K5 ekspresyonu sadece bazal hücrelerde görüldüğünden, bazal benzeri meme kanserli hastaların etkisiz tedavi almadıklarından emin olmak için taranmasında önemli bir biyobelirteç görevi görür .
Akciğer kanseri üzerine yapılan araştırmalar ayrıca, skuamöz hücreli karsinomların , yüksek K5 seviyelerine sahip tümörlere yol açtığını ve bunların, K5 ekspresyonu olmayan hücrelerden ziyade K5 eksprese eden kök hücrelerden ortaya çıkma olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermiştir . K5 ayrıca mezotelyomanın bir belirteci olarak hizmet eder ve mezotelyomayı pulmoner adenokarsinomdan ayırt etmek için kullanılabilir . Benzer şekilde K5 için pozitif olan papillomu K5 negatif olan papiller karsinomdan ayırt etmek için kullanılabilir . Ayrıca bazal hücreli karsinom , geçiş hücreli karsinom , tükürük bezi tümörleri ve timoma için bir belirteç olarak hizmet edebilir .
K5'in ekspresyonu , epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) geçiren hücrelerin ara fenotipi ile bağlantılıdır . Bu süreç, tümör hücrelerinin vücutta dolaşmasına ve uzak bölgeleri kolonize etmesine yardımcı olduğu için , tümörün ilerlemesinde ve metastazında büyük bir role sahiptir . Bu nedenle K5, bazal hücre metastazlarının tanımlanmasında faydalı olabilir.
Ayrıca bakınız
- ara filament
- Keratin
- Keratin 14
- hücre iskeleti
- Epidermolizis bülloza simpleks
- Bazal benzeri karsinom
Referanslar
daha fazla okuma
- Schuilenga-Hut PH, van der Vlies P, Jonkman MF, Waanders E, Buys CH, Scheffer H (Nisan 2003). "Epidermolizis bülloza simpleksli hastalarda tüm keratin 5 ve 14 genlerinin mutasyon analizi ve yeni mutasyonların tanımlanması" . İnsan Mutasyonu . 21 (4): 447. doi : 10.1002/humu.9124 . PMID 12655565 . S2CID 20859513 .
- Seibert JA, Boone JM (Mart 2005). "Nükleer tıp teknoloji uzmanları için X-ışını görüntüleme fiziği. Bölüm 2: X-ışını etkileşimleri ve görüntü oluşumu". Nükleer Tıp Teknolojisi Dergisi . 33 (1): 3–18. PMID 15731015 .
- Ohtsuki M, Tomic-Canic M, Freedberg IM, Blumenberg M (Kasım 1992). "Retinoik asit ve tiroid hormonu ile epidermal keratin ekspresyonunun düzenlenmesi". Dermatoloji Dergisi . 19 (11): 774-80. doi : 10.1111/j.1346-8138.1992.tb03779.x . PMID 1284070 . S2CID 21553618 .
- Lane EB, Rugg EL, Navsaria H, Leigh IM, Heagerty AH, Ishida-Yamamoto A, Eady RA (Mar 1992). "Kalıtsal deri kabarmasında keratin 5'in korunmuş sarmal sonlandırma peptidinde bir mutasyon". Doğa . 356 (6366): 244–6. Bibcode : 1992Natur.356..244L . doi : 10.1038/356244a0 . PMID 1372711 . S2CID 4343956 .
- Tavakkol A, Griffiths CE, Keane KM, Palmer RD, Voorhees JJ (Ağustos 1992). "Retinoik asitle muamele edilmiş insan derisinde hücresel retinoik asit bağlayıcı protein II ve nükleer retinoik asit reseptörü-gama 1 için mRNA'nın hücresel lokalizasyonu" . Araştırmacı Dermatoloji Dergisi . 99 (2): 146–50. doi : 10.1111/1523-1747.ep12616781 . PMID 1378478 .
- Rosenberg M, Fuchs E, Le Beau MM, Eddy RL, Shows TB (1991). "Üç epidermal ve bir basit epitelyal tip II keratin geni, insan kromozomu 12 ile eşleşir". Sitogenetik ve Hücre Genetiği . 57 (1): 33–8. doi : 10.1159/000133109 . PMID 1713141 .
- Ryynänen M, Knowlton RG, Uitto J (Kasım 1991). "Epidermolizis bullosa simpleks mutasyonunun kromozom 12'ye eşlenmesi" . Amerikan İnsan Genetiği Dergisi . 49 (5): 978–84. PMC 1683248 . PMID 1718160 .
- Bonifas JM, Rothman AL, Epstein EH (Kasım 1991). "Epidermolizis bülloza simpleks: keratin gen anormallikleri için iki ailede kanıt". Bilim . 254 (5035): 1202–5. Bibcode : 1991Sci...254.1202B . doi : 10.1126/science.1720261 . PMID 1720261 .
- Lersch R, Fuchs E (Ocak 1988). "İnsan epidermal hücrelerinde bir tip II keratin, K5'in sekansı ve ifadesi" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 8 (1): 486–93. doi : 10.1128/mcb.8.1.486 . PMC 363157 . PMID 2447486 .
- Galup C, Darmon MY (Tem 1988). "İnsan epidermal keratin K5 kodlayan bir cDNA klonunun izolasyonu ve karakterizasyonu. Bu keratinin karboksiterminal yarısının dizisi" . Araştırmacı Dermatoloji Dergisi . 91 (1): 39-42. doi : 10.1111/1523-1747.ep12463286 . PMID 2455002 .
- Eckert RL, Rorke EA (Haziran 1988). "İnsan epidermal 58-kD (#5) tip II keratin dizisi, birlikte eksprese edilen epidermal keratinler arasında 5' yukarı akış dizisi korumasının olmadığını ortaya koymaktadır". DNA'sı . 7 (5): 337-45. doi : 10.1089/dna.1.1988.7.337 . PMID 2456903 .
- Lersch R, Stellmach V, Hisse Senedi C, Giudice G, Fuchs E (Eylül 1989). "Bir insan keratin K5 geninin izolasyonu, dizisi ve ifadesi: keratinlerin transkripsiyonel düzenlenmesi ve ikili kontrole ilişkin görüşler" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 9 (9): 3685-97. doi : 10.1128/mcb.9.9.3685 . PMC 362429 . PMID 2476664 .
- Rugg EL, Morley SM, Smith FJ, Boxer M, Tidman MJ, Navsaria H, Leigh IM, Lane EB (Kasım 1993). "Eksik bağlantılar: Weber-Cockayne keratin mutasyonları, etkili hücre iskeleti işlevinde L12 bağlayıcı alanını etkiler". Doğa Genetiği . 5 (3): 294–300. doi : 10.1038/ng1193-294 . PMID 7506097 . S2CID 155219 .
- Kouklis PD, Hutton E, Fuchs E (Kasım 1994). "Bir bağlantı kurma: keratin ara filamentleri ve dezmozomal proteinler arasında doğrudan bağlanma" . Hücre Biyolojisi Dergisi . 127 (4): 1049–60. doi : 10.1083/jcb.127.4.1049 . PMC 2200061 . PMID 7525601 .
- Stephens K, Zlotogorski A, Smith L, Ehrlich P, Wijsman E, Livingston RJ, Sybert VP (Mar 1995). "Epidermolizis bullosa simpleks: bir keratin 5 mutasyonu, epidermal hücre iskeleti fonksiyonunda tamamen baskın bir aleldir" . Amerikan İnsan Genetiği Dergisi . 56 (3): 577–85. PMC 1801159 . PMID 7534039 .
- Ehrlich P, Sybert VP, Spencer A, Stephens K (Mayıs 1995). "Epidermolizis bülloza simpleks-Weber-Cockayne'de yaygın bir keratin 5 gen mutasyonu" . Araştırmacı Dermatoloji Dergisi . 104 (5): 877–9. doi : 10.1111/1523-1747.ep12607050 . PMID 7537780 .
- Wanner R, Förster HH, Tilmans I, Mischke D (Haz 1993). "İnsan keratinleri K4 ve K5'in alelik varyasyonları, kromozom 12 üzerindeki tip II keratin gen kümesi içinde polimorfik belirteçler sağlar". Araştırmacı Dermatoloji Dergisi . 100 (6): 735–41. doi : 10.1111/1523-1747.ep12475671 . PMID 7684424 .
- Dong W, Ryynänen M, Uitto J (1993). "Genelleştirilmiş Köbner tipi epidermolizis bülloza simpleks ile bir ailede keratin 5 geninde bir lösin-proline mutasyonunun tanımlanması". İnsan Mutasyonu . 2 (2): 94–102. doi : 10.1002/humu.1380020206 . PMID 7686424 . S2CID 24921690 .
- Chan YM, Yu QC, Fine JD, Fuchs E (Ağustos 1993). "Weber-Cockayne epidermolizis bullosa simpleksinin genetik temeli" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 90 (15): 7414-8. Bibcode : 1993PNAS...90.7414C . doi : 10.1073/pnas.90.15.7414 . PMC 47148 . PMID 7688477 .
Dış bağlantılar
- Epidermolysis Bullosa Simplex üzerinde GeneReviews/NCBI/UW/NIH girişi
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Keratin-5 Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)