interlökin 17 - Interleukin 17

interlökin 17F
Dimerik insan IL-17f'nin kristalografik yapısı .
tanımlayıcılar
Sembol	IL17F
Alt. semboller	ML-1
NCBI geni	112744
HGNC	16404
OMIM	606496
PDB	1JPY
Referans Sırası	NP_443104
UniProt	Q96PD4
Diğer veri
yer	Chr. 6 s12
Aramak Yapılar İsviçre modeli Etki Alanları InterPro

İnterlökin 17 ailesi ( IL17 ailesi ), pro-inflamatuar sistin düğüm sitokinlerinin bir ailesidir . IL-23 ile uyarılmalarına yanıt olarak T yardımcı 17 hücresi olarak bilinen bir grup T yardımcı hücre tarafından üretilirler . Orijinal olarak Th17, 1993 yılında Rouvier ve ark. IL17A transkriptini bir kemirgen T-hücre hibridomundan izole eden . IL17A tarafından kodlanan protein , IL-17 ailesinin kurucu üyesidir (aşağıya bakınız). IL17A proteini , T-lenfotropik rhadinovirüs Herpesvirüs saimiri genomunda kodlanan bir viral IL-17 benzeri protein ( O40633 ) ile yüksek bir homoloji sergiler . Kemirgenlerde, IL-17A genellikle CTLA8 olarak adlandırılır.

Biyolojik olarak aktif IL-17, tip I hücre yüzeyi reseptörü IL-17R ile etkileşime girer . Sırasıyla, IL17RA , IL17RB ve IL17RC olarak adlandırılan en az üç IL-17R varyantı vardır . Reseptöre bağlandıktan sonra, IL-17 sırayla kemokinlerin indüklenmesine yol açan birkaç sinyalleşme kaskadını aktive eder . Kemoatraktanlar olarak hareket eden bu kemokinler, monositler ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerini iltihaplanma bölgesine alır. Tipik olarak, yukarıda bahsedilen sinyal olayları, vücudun patojenler tarafından istilasını takip eder. Enflamasyonu teşvik eden IL-17, tümör nekroz faktörü ve interlökin-1 ile uyum içinde hareket eder . Ayrıca, sedef hastalığı gibi çeşitli otoimmün bozuklukların patogenezinde IL-17 sinyallemesinin bir aktivasyonu sıklıkla gözlenir .

Aile üyeleri

İnsanlardaki IL-17 ailesi, IL17A (bazen kafa karıştırıcı bir şekilde "IL-17" olarak adlandırılır), IL17B , IL17C , IL17D , IL17E ve IL17F'yi içerir . IL-17E, IL-25 olarak da bilinir . IL-17 ailesinin tüm üyeleri benzer bir protein yapısına sahiptir. Protein dizileri, yüksek oranda korunmuş dört sistein kalıntısı içerir. Bu korunmuş sistein kalıntıları , tüm protein molekülünün doğru 3 boyutlu şekli için kritik öneme sahiptir . Referans olarak, IL-17 ailesinin üyeleri, diğer sitokinler ile önemli bir dizi homolojisi sergilemez. IL-17 ailesi üyeleri arasında, IL-17F izoformları 1 ve 2 (ML-1), IL-17A ile en yüksek dizi homolojisine sahiptir (sırasıyla %55 ve %40). Bunları IL-17A, IL-17D (%25), IL-17C (%23) ve IL-17E (%17) ile %29 benzerlik gösteren IL-17B takip etmektedir. Olarak , memelilerde , bu sitokinlerin dizileri yüksek oranda konserve edilir. Örneğin, karşılık gelen insan ve fare proteinleri arasındaki dizi benzerliği genellikle %62-88 arasındadır.

İşlev

IL-17 sitokin ailesi için, muhtemelen birçok immün sinyal molekülünü indüklemelerinden dolayı çok sayıda immün düzenleyici fonksiyon rapor edilmiştir. IL-17'nin en dikkate değer rolü, proinflamatuar yanıtların indüklenmesinde ve aracılık edilmesinde yer almasıdır. IL-17 genellikle alerjik tepkilerle ilişkilidir. IL-17, diğer birçok sitokinin ( IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α gibi ), kemokinlerin ( IL-8 , GRO-a ve MCP-1), ve prostaglandinler (örneğin, PGE ₂ bir çok hücre tipinde (den) fibroblastlar , endotel hücreleri , epitel hücreleri , keratinositler ve makrofajlar ). IL-17 , keratinositler tarafından antimikrobiyal peptit ekspresyonunu indüklemek için IL-22 ile (esas olarak insanlarda T yardımcı 22 hücreleri tarafından, ancak farelerde T yardımcı 17 hücresi tarafından üretilir ) etki eder .

Sitokinlerin salınımı, IL-17 yanıtlarının bir özelliği olan hava yolunun yeniden şekillenmesi gibi birçok fonksiyona neden olur. Kemokinlerin artan ekspresyonu, eozinofilleri değil, nötrofilleri içeren diğer hücreleri çeker. IL-17 işlevi, T yardımcı 17 ( _Th 17) hücreleri olarak adlandırılan CD4 + T-Hücrelerinin bir alt kümesi için de gereklidir . Bu rollerin bir sonucu olarak, IL-17 ailesi, romatoid artrit , astım , lupus , allogreft reddi, anti-tümör bağışıklığı ve son zamanlarda sedef hastalığı , multipl skleroz ve intraserebral kanama dahil olmak üzere bağışıklık/otoimmün ile ilgili birçok hastalıkla bağlantılı olmuştur .

gen ifadesi

Gen insan IL-17A için 1874 olan baz çifti uzunluğunda ve CD4 + T hücrelerinden klonlanmıştır. IL-17 ailesinin her bir üyesi, farklı bir hücresel ifade modeline sahiptir . IL-17A ve IL-17F'nin ekspresyonu, küçük bir grup aktive edilmiş T hücresiyle sınırlı gibi görünmektedir ve iltihaplanma sırasında yukarı regüle edilmektedir . IL-17B, çeşitli periferik dokularda ve bağışıklık dokularında eksprese edilir. IL-17C ayrıca , dinlenme koşullarında bol miktarda düşük olmasına rağmen, enflamatuar koşullarda yüksek oranda düzenlenir . IL-17D sinir sisteminde ve iskelet kasında yüksek oranda eksprese edilir ve IL-17E çeşitli periferik dokularda düşük seviyelerde bulunur.

IL-17 düzenlemesinin anlaşılmasında çok ilerleme kaydedilmiştir. İlk başta, Aggarwal ve ark. IL-17 üretiminin IL-23'e bağlı olduğunu gösterdi . Daha sonra bir Koreli grup , bu IL-23 aracılı IL-17 üretimi için STAT3 ve NF-κB sinyal yollarının gerekli olduğunu keşfetti . Bu bulguyla uyumlu olarak Chen ve ark. SOCS3 adlı başka bir molekülün IL-17 üretiminde önemli bir rol oynadığını gösterdi . SOCS3'ün yokluğunda, IL-23 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonu artar ve fosforile edilmiş STAT3 , hem IL-17A hem de IL- 17F'nin promotör bölgelerine bağlanır ve gen aktivitelerini arttırır. Buna karşılık, bazı bilim adamları IL-17 indüksiyonunun IL-23'ten bağımsız olduğuna inanıyor. Birkaç grup, hem IL-17 üretimini uyarmak için yollar belirledik in vitro ve in vivo olarak adlandırılan farklı sitokinler ile TGF-β ve IL-6 , IL-23 için gerek kalmadan. Bu durumda IL-17 ekspresyonu için IL-23 gerekli olmasa da, IL-23, IL-17 üreten T hücrelerinin hayatta kalmasını ve/veya proliferasyonunu teşvik etmede bir rol oynayabilir . Son zamanlarda, Ivanov ve ark. bulundu timus spesifik nükleer reseptör , ROR-γ , IL-17 üreten T hücrelerinin farklılaşmayı yönlendirmektedir.

Yapı

IL-17(A), moleküler kütlesi 35 kDa olan disülfid bağlantılı , homodimerik , salgılanan bir glikoprotein olan 155 amino asitli bir proteindir . Homodimerin her bir alt birimi yaklaşık 15-20 KDa'dır. IL-17'nin yapısı, 23 amino asitten (aa) oluşan bir sinyal peptitinden ve ardından IL-17 ailesine özgü 123-aa zincir bölgesinden oluşur. Protein üzerindeki N-bağlı bir glikosilasyon sahası, ilk olarak proteinin saflaştırılmasından sonra, biri 15 KDa'da ve diğeri 20 KDa'da olmak üzere iki bant ortaya çıkardıktan sonra tanımlandı. IL-17 ailesinin farklı üyelerinin karşılaştırılması, iki disülfid bağı oluşturan dört korunmuş sistein ortaya çıkardı . IL-17, bilinen diğer interlökinlere hiçbir benzerlik taşımaması bakımından benzersizdir . Ayrıca IL-17, bilinen diğer proteinlere veya yapısal alanlara hiçbir benzerlik göstermez.

IL-17A'ya %50 homolog olan IL-17F'nin kristal yapısı, IL-17F'nin yapısal olarak nörotrofinleri içeren sistin düğüm protein ailesine benzer olduğunu ortaya çıkardı . Sistein düğüm kat eşleştirilmiş iki grup ile karakterize edilir β-şerit üç disülfid etkileşimleri stabilize. Bununla birlikte, diğer sistin düğüm proteinlerinin aksine, IL-17F, üçüncü disülfid bağından yoksundur. Bunun yerine, bu pozisyonda sisteinin yerini bir serin alır. Bu benzersiz özellik, diğer IL-17 ailesi üyelerinde de korunur. IL-17F ayrıca sinir büyüme faktörüne (NGF) ve diğer nörotrofinlere benzer bir şekilde dimerleşir .

Sedef hastalığındaki rolü

Son çalışmalar, IL-23/IL-17 yolunun otoimmün bozukluk sedef hastalığında önemli bir rol oynadığını göstermektedir . Bu durumda, bağışıklık hücreleri, deride eklemler ve kafa derisi çevresinde salınan inflamatuar moleküllere tepki verir. Bu yanıt, epidermal hücrelerin normalden daha hızlı geri dönüşümüne neden olur ve bu da kırmızı, pullu lezyonların ve kronik cilt iltihabının oluşumuna yol açar. Sedef hastalarının lezyonlarından alınan biyopsilerin analizi, sitotoksik T hücrelerinin ve IL-17 içeren nötrofillerin zenginleştiğini göstermektedir. Bu, proinflamatuar immün hücrelerin aşırı infiltrasyonunu gösterir ve IL-17 sitokinleri, sedef hastalığının gelişimi ile ilişkilidir.

Farelerde yürütülen çalışmalar, IL-23 veya IL-17'nin çıkarılmasının sedef hastalığının ilerlemesini azalttığını göstermektedir. IL-17'yi hedefleyen monoklonal antikorlar enjekte edilen fareler , bu sitokinin aşağı akış sinyalini bloke etti veya nötralize etti ve epidermal hiperplaziyi azalttı . Benzer şekilde, IL-23 veya IL-17 reseptörlerini eksprese etmeyecek şekilde genetik olarak modifiye edilmiş fareler, lezyona neden olan tümör promotörü 12-O-tetradekanoilforbol-13-asetat ile stimülasyon üzerine psoriatik lezyon gelişimini önemli ölçüde azalttı .

IL-17 , epidermal tabakanın keratinosit hücrelerine zarar veren ve onları deviren inflamatuar yanıta katkıda bulunarak sedef hastalığını destekler . Enflamasyon, olgunlaşmamış dendritik hücreleri (DC) aktive eden keratinosit hücrelerinin hücre döngüsünün son aşamalarına girmesiyle başlar . DC'lerden salınan sitokinler, ölmekte olan keratinositleri TNF-alfa , IL-1 ve IL-6 salgılamak için uyarır ve bu da T hücrelerinin , doğal öldürücü hücrelerin ve monositlerin epidermise kemotaksisine yol açar . Bu hücreler , IL-17'yi üretmek için Th17 hücrelerini indükleyen IL-23'ü serbest bırakır .

Keratinosit hücre yüzeyinde bol miktarda bulunan IL-17RA reseptörleri ile IL-17 etkileşimi, epidermal hücreleri IL-6, antimikrobiyal peptitler , IL-8 ve CCL20 ekspresyonunu arttırmaya teşvik eder . Artan IL-6 konsantrasyonu, T düzenleyici hücrelerin Th17 hücrelerinin davranışını kontrol etme yeteneğini azaltarak epidermal ortamı değiştirir . Azaltılmış düzenleme, Th17 hücrelerinin engellenmemiş çoğalmasına ve psoriatik lezyonlarda IL-17 üretimine izin vererek IL-17 sinyalini arttırır. Antimikrobiyal peptitler ve IL-8, nötrofilleri, bu hücrelerin hasarlı ve iltihaplı keratinosit hücrelerini çıkardığı yaralanma bölgesine çeker. Yeni olgunlaşmamış DC'ler ayrıca aktivasyonlarının yeniden başladığı ve iltihaplanma döngüsünü güçlendirdiği kemotaksis yoluyla CCL20 tarafından toplanır. IL-17 ve nötrofillerin akışından salınan ek sitokinler, T ve dendritik hücreler, lokalize lökositler ve keratinositler üzerinde, kronik inflamasyonu tetikleyerek psoriazisin ilerlemesini destekleyen etkilere aracılık eder.

Astımdaki rolü

IL-17F geni 2001 yılında keşfedilmiştir ve 6p12 kromozomunda yer almaktadır. Özellikle, bu aile arasında, IL-17F hem in vitro hem de in vivo olarak iyi karakterize edilmiştir ve astımda proinflamatuar bir role sahip olduğu gösterilmiştir . IL-17F, astımlıların hava yollarında açıkça eksprese edilir ve ekspresyon seviyesi, hastalık şiddeti ile ilişkilidir. Ayrıca, IL-17F geninin bir kodlama bölgesi varyantı (H161R), astım ile ters ilişkilidir ve vahşi tip IL-17F için bir antagonist kodlar. IL-17F, bronş epitel hücrelerinde, damar endotel hücrelerinde, fibroblastlarda ve eozinofillerde birkaç sitokin, kemokin ve adezyon molekülünü indükleyebilir. IL-17F, reseptörleri olarak IL-17RA ve IL-17RC'yi kullanır ve MAP kinazla ilgili yolu aktive eder . IL-17F, Th17 hücreleri, mast hücreleri ve bazofiller gibi çeşitli hücre tiplerinden türetilir ve akciğer dahil geniş bir doku ekspresyon paterni gösterir. Farelerin solunum yollarında IL-17F geninin aşırı ekspresyonu, hava yolu nötrofilisi, birçok sitokinin indüklenmesi, hava yolu hiperreaktivitesinde bir artış ve aşırı mukus salgılanması ile ilişkilidir. Bu nedenle, IL-17F, alerjik hava yolu inflamasyonunda çok önemli bir role sahip olabilir ve astımda önemli terapötik etkileri olabilir.

terapötik hedef

Bağışıklık düzenleyici işlevlere dahil olması nedeniyle, IL-17 inhibitörleri, romatoid artrit , sedef hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi otoimmün hastalıklar için olası tedaviler olarak araştırılmaktadır . Ocak 2015'te FDA , orta ila şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için bir IL-17 inhibe edici monoklonal antikor olan secukinumab'ın (ticari adı Cosentyx ) kullanımını onayladı . Ayrıca, Cosentyx, Japonya'da psoriatik artrit tedavisinde kullanım için onaylanmıştır . Anti-IL-23 antikoru ustekinumab , IL-17'yi dolaylı olarak azaltarak sedef hastalığını etkili bir şekilde tedavi etmek için de kullanılabilir.

Hayvan modellerinden ortaya çıkan kanıtlara dayanarak, IL-17'nin, inme sonrası iyileşmeyi iyileştirmek ve cilt kanseri oluşumunu azaltmak için anti-inflamatuar tedaviler için bir hedef olarak önerilmiştir. IL-17 ayrıca multipl skleroz ile ilişkilendirilmiştir .

D vitamininin aktif formunun , IL-17 ve IL-17F sitokinlerinin Th17 hücreleri tarafından üretimini 'ciddi şekilde bozduğu' bulunmuştur .

alıcılar

IL-17 reseptör ailesi, bireysel ligand spesifisiteleri ile mevcut olan beş geniş dağılmış reseptörden (IL-17RA, B, C, D ve E) oluşur. Bu reseptör ailesi içinde, IL-17RA en iyi tarif edilenidir. IL-17RA, hem IL-17A hem de IL-17F'ye bağlanır ve birçok dokuda eksprese edilir: vasküler endotelyal hücreler, periferik T hücreleri, B hücre soyları, fibroblast, akciğer, miyelomonositik hücreler ve kemik iliği stromal hücreleri. Hem IL-17A hem de IL-17F için sinyal iletimi, hem IL-17RA hem de IL-17RC'den oluşan bir heterodimerik kompleksin varlığını gerektirir ve her iki reseptörden birinin yokluğu, etkisiz sinyal iletimi ile sonuçlanır. Bu model, etkili işlev için bir IL-17RA-IL-17RB kompleksi (IL-17Rh1, IL-17BR veya IL-25R olarak da bilinir) gerektiren IL-17E gibi IL-17 ailesinin diğer üyeleri için karşılıklıdır.

Bu reseptör ailesinin bir başka üyesi olan IL-17RB, hem IL-17B'yi hem de IL-17E'yi bağlar. Ayrıca böbrek, pankreas, karaciğer, beyin ve bağırsakta ifade edilir. IL-17RC, prostat, kıkırdak, böbrek, karaciğer, kalp ve kas tarafından eksprese edilir ve geni , hücre zarına bağlı formuna ek olarak çözünür bir reseptör üretmek için alternatif eklemeye maruz kalabilir . Benzer bir şekilde, IL-17RD geni, çözünür bir reseptör vermek üzere alternatif birleşmeye maruz kalabilir. Bu özellik, bu reseptörlerin henüz tanımlanmamış ligandlarının uyarıcı etkilerini engellemesine izin verebilir. Bu reseptörlerin en az açıklananı olan IL-17RE'nin pankreas, beyin ve prostatta eksprese edildiği bilinmektedir.

Bu reseptörler tarafından sinyal iletimi, dağılımları kadar çeşitlidir. Bu reseptörler, diğer sitokin reseptörleri ile karşılaştırıldığında hücre dışı veya hücre içi amino asit dizisinde önemli bir benzerlik göstermezler. TRAF6 , JNK , Erk1 / 2 , p38, AP-1 ve NF-κB gibi transkripsiyon faktörleri , uyarıya bağlı, dokuya özgü bir şekilde IL-17 aracılı sinyalleşmeye dahil edilmiştir. Başka sinyal mekanizmaları da önerilmiştir, ancak bu çeşitli reseptörler tarafından kullanılan gerçek sinyal yollarını tam olarak aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Referanslar