entegre - Integrase
Çinko bağlama alanını entegre edin | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
tanımlayıcılar | |||||||||
Sembol | Integrase_Zn | ||||||||
Pfam | PF02022 | ||||||||
InterPro | IPR003308 | ||||||||
SCOP2 | 1wjb / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
|
Çekirdek etki alanını entegre edin | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
tanımlayıcılar | |||||||||
Sembol | rve | ||||||||
Pfam | PF00665 | ||||||||
Pfam klanı | CL0219 | ||||||||
InterPro | IPR001584 | ||||||||
SCOP2 | 2itg / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
|
DNA bağlama alanını entegre edin | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
tanımlayıcılar | |||||||||
Sembol | IN_DBD_C | ||||||||
Pfam | PF00552 | ||||||||
InterPro | IPR001037 | ||||||||
SCOP2 | 1hw / KAPSAM / SUPFAM | ||||||||
|
Retroviral integraz ( IN ), bir retrovirüs ( HIV gibi ) tarafından üretilen ve genetik bilgisini enfekte ettiği konak hücreninkiyle bütünleştiren —aralarında kovalent bağlantılar oluşturan— bir enzimdir . Retroviral IN'ler, siteye özgü rekombinasyonda tartışıldığı gibi, λ faj entegrasyonu gibi biyoteknolojide kullanılan faj integrazları ( rekombinazlar ) ile karıştırılmamalıdır .
Makromoleküler kompleks bir IN makromolekül , viral DNA uçlarının uçlarına bağlı olarak anılacaktır edilmiştir intasome ; IN, bu ve retroviral ön entegrasyon kompleksindeki önemli bir bileşendir .
Yapı
Tüm retroviral IN proteinleri, esnek bağlayıcılarla bağlanan üç kanonik alan içerir:
- bir N-terminali HH-CC çinko bağlama alanı (bir Zn(II) katyonunun koordinasyonuyla stabilize edilmiş üç sarmal bir demet)
- bir katalitik çekirdek alanı (RNaseH kat)
- bir C-terminal DNA-bağlanma alanı ( SH3 kat ).
Bireysel alanların kristal ve NMR yapıları ve HIV-1, HIV-2, SIV ve Rous Sarkom Virüsünden (RSV) elde edilen integrazların 2 alanlı yapıları, 1994'te belirlenen ilk yapılarla rapor edilmiştir. Biyokimyasal veriler ve yapısal veriler retroviral IN'nin bir tetramer (dimer-dimer) olarak işlev gördüğünü ve her üç alanın da multimerizasyon ve viral DNA bağlanması için önemli olduğunu öne sürüyor . Ek olarak, birkaç konakçı hücresel proteinin, entegrasyon sürecini kolaylaştırmak için IN ile etkileşime girdiği gösterilmiştir: örneğin, konak faktörü, insan kromatin ile ilişkili protein LEDGF , HIV IN'yi sıkıca bağlar ve HIV ön entegrasyon kompleksini yüksek oranda eksprese edilen genlere doğru yönlendirir. entegrasyon.
İnsanlara zararsız bir ajan olan insan köpüklü virüsü (HFV), HIV IN'ye benzer bir integrale sahiptir ve bu nedenle HIV IN fonksiyonunun bir modelidir; viral DNA uçlarında birleştirilen HFV integralinin 2010 kristal yapısı belirlendi.
İşlev ve mekanizma
Entegrasyon, viral RNA/DNA'ya bağımlı DNA polimeraz ters transkriptaz tarafından çift sarmallı doğrusal viral DNA'nın üretilmesini takiben gerçekleşir .
IN'nin ana işlevi, viral DNA'yı, HIV replikasyonu için gerekli bir adım olan konakçı kromozomal DNA'ya yerleştirmektir . Entegrasyon, viral genomun (provirüs) kalıcı bir taşıyıcısı haline gelen hücre için "geri dönüşü olmayan bir nokta"dır. Entegrasyon, retroviral enfeksiyonların kalıcılığından kısmen sorumludur. Entegrasyondan sonra, viral gen ekspresyonu ve partikül üretimi, provirüsü barındıran kromozomal lokusun aktivitesine bağlı olarak, hemen veya gelecekte bir noktada gerçekleşebilir.
Vis-a-vis mekanizması, bilinen retroviral IN'ler iki reaksiyonu katalize eder:
- Viral DNA'nın her iki 3' ucunda değişmez bir CA dinükleotidini açığa çıkarmak için viral DNA'nın bir veya her iki 3' ucundan iki veya üç nükleotidin çıkarıldığı 3'-işleme.
- viral DNA'nın işlenmiş 3' uçlarının kromozomal DNA'yı barındırmak için kovalent olarak bağlandığı iplik transfer reaksiyonu.
Her iki reaksiyon da aynı aktif bölgede katalize edilir ve kovalent bir protein-DNA ara maddesi içermeyen transesterifikasyon içerir ( Ser/Tyr rekombinaz katalizli reaksiyonların aksine .
HIV'de
HIV entegrasyonu ,Pol gen ürününün C-terminal kısmından üretilen32 kDa'lık bir proteindir ve yeni anti-HIV ilaçları için çekici bir hedeftir.
Kasım 2005'te, bir veri faz 2 çalışmada araştırılan HIV inhibitörü integraz , MK-0518 bileşiği, güçlü bir antivirütik aktiviteye sahip olduğu da gösterilmiştir. 12 Ekim 2007'de, Gıda ve İlaç Dairesi (ABD), integraz inhibitörü Raltegravir'i (MK-0518, Isentress markası ) onayladı . İkinci integraz inhibitörü elvitegravir , Ağustos 2012'de ABD'de onaylandı.
Referanslar
daha fazla okuma
Dış bağlantılar
- PDB-101 Ayın Molekülü: 135 HIV Integrase
- Integrases Tıp ABD Ulusal Kütüphanesi'nde tıbbi konu başlıklarına (MeSH)